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第四十二章第四十二章四环素类与氯霉素类抗生素四环素类与氯霉素类抗生素药学院药理学教研室药学院药理学教研室30291011 1学习目标学习目标1.1.掌握掌握:四环素类药物的抗菌作用特点和不四环素类药物的抗菌作用特点和不良反应；氯霉素类药物的不良反应。良反应；氯霉素类药物的不良反应。2.2.熟悉熟悉:四环素类和氯霉素类药物的作用机四环素类和氯霉素类药物的作用机制。制。3.3.了解了解:米诺环素和多西环素的作用特点。米诺环素和多西环素的作用特点。2广谱抗生素广谱抗生素抗菌谱：大多数抗菌谱：大多数G G+、G G-菌菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体螺旋体)某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）345分分 类类天然：天然：四环素四环素耐药，少用耐药，少用土霉素土霉素基本不用基本不用金霉素金霉素外用外用半合成：半合成：多西环素（常用）多西环素（常用）米诺环素米诺环素美他环素美他环素6酸碱两性物质，可与酸、碱形成盐酸碱两性物质，可与酸、碱形成盐在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定在碱性溶液中易降解，在酸性溶液中较稳定临床常用其临床常用其盐酸盐盐酸盐.理化特性理化特性7抗菌作用抗菌作用G+菌菌：肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部肺炎球菌、草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、分葡萄球菌、霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 G-菌菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌 流感杆菌、布氏杆菌流感杆菌、布氏杆菌厌氧菌厌氧菌：拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌拟杆菌、梭形杆菌，幽门螺杆菌其他其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫。阿米巴原虫。无效无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性抗菌活性：米诺环素米诺环素 多西环素多西环素 美他、地美美他、地美 四四 土土8抗菌机制抗菌机制快速抑菌，高浓度杀菌快速抑菌，高浓度杀菌抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成:与细菌核糖体与细菌核糖体30S30S亚单位亚单位A A位结合，阻止始动复位结合，阻止始动复合物形成及氨基酰合物形成及氨基酰-tRNAtRNA进入进入A A位位 抑制肽链抑制肽链延长和蛋白质合成延长和蛋白质合成改变细菌细胞膜的通透性：改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重使胞内核酸和其他重要物质外漏要物质外漏 抑制抑制DNADNA复制复制91011耐药性耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉耐药性耐药机制：耐药机制：生成核糖体保护蛋白改变胞膜通透性，阻碍药物进入菌体内增加药物外排产生灭活酶12体内过程体内过程口服吸收不规则，不完全口服吸收不规则，不完全 影响吸收的因素：影响吸收的因素：多价阳离子：多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al2+,Fe2+抗抗酸酸药药、抗抗贫贫血血药药及及奶奶制制品品空空腹腹服服用用，服服用用铁铁剂剂，二二药药服药间隔服药间隔3h3h 胃胃液液酸酸度度高高，药药物物溶溶解解完完全全，吸吸收收好好，服服药药量量 0.5g0.5g血血药药浓度不随剂量增加而提高浓度不随剂量增加而提高 与与H H2 2受体阻断药，受体阻断药，NaHCONaHCO3 3合用，减少四环素吸收合用，减少四环素吸收四环素四环素13分布分布 沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质沉积于骨、骨髓、牙齿及釉质 易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障排泄排泄 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高原形经肾小球滤过，尿液药浓较高-尿路感染尿路感染 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高-胆道感染胆道感染体内过程体内过程14临床应用临床应用首首选选：回回归归热热，恙恙虫虫病病，斑斑疹疹伤伤寒寒，衣衣原原体体感感染染、支原体肺炎，霍乱、鼠疫支原体肺炎，霍乱、鼠疫次次选选：痢痢疾疾杆杆菌菌、百百日日咳咳杆杆菌菌、肺肺炎炎杆杆菌菌性性尿尿道道、呼吸道和胆道感染呼吸道和胆道感染用用于于耐耐青青霉霉素素金金葡葡菌菌或或对对青青霉霉素素过过敏敏的的葡葡萄萄球球菌菌感染感染肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效肠内阿米巴病，对肠外阿米巴病无效15胃肠道反应：胃肠道反应：服药时多饮水服药时多饮水 二重感染：二重感染：定义定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗长期应用广谱抗生素生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成生长繁殖，造成二重感染二重感染，又称，又称菌群交替症菌群交替症。表现表现：1 1）念珠菌性口腔炎）念珠菌性口腔炎-抗真菌药；抗真菌药；2 2）难辨梭）难辨梭状菌伪膜性肠炎状菌伪膜性肠炎-万古霉素或甲硝唑；万古霉素或甲硝唑；3 3）非敏感细）非敏感细菌性肺炎和尿道感染菌性肺炎和尿道感染不良反应不良反应16不良不良反应反应对骨组织的影响：对骨组织的影响：“四环素牙四环素牙”以及骨发育不良。四环素能与新形成的以及骨发育不良。四环素能与新形成的骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物，引起牙齿发黄，牙釉骨、牙中沉积的钙结合，形成稳定的黄色络合物，引起牙齿发黄，牙釉质发育不全质发育不全变态反应：变态反应：皮疹、药热、荨麻疹等皮疹、药热、荨麻疹等肝脏及肾脏损伤肝脏及肾脏损伤：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏：为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇死，加重肾功能不全，易发生于孕妇其他：其他：头痛，视力减退，血象改变头痛，视力减退，血象改变过期变质的药物毒性更强过期变质的药物毒性更强注意：注意：禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和禁用于孕妇、哺乳妇女、婴儿和8 8岁以下儿童；肝、肾功能不全患者岁以下儿童；肝、肾功能不全患者1718多西环素（多西环素（doxycycline，强力霉素），强力霉素）抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强（强、速、长效），首选药口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长用于呼吸道、尿道、胆道感染，如老年性支气管炎、肺炎、麻疹肺炎，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染最为安全的一种四环素类对肠道菌群影响小，二重感染少见对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用19 米诺环素米诺环素(minocycline)1.抗菌谱与四环素相似，抗菌作用四环素类中最强。2.口服吸收完全，不受食物的影响。体内分布广。3.主要用于：（1）酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体引起的性传播疾病。（2）其他敏感菌引起的感染4.不良反应与四环素相似。可引起前庭反应。20(chloramphenicols)21广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎广谱，一般为抑菌药，对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药奈瑟菌、肺炎链球菌为杀菌药对对G G-菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、菌作用较强（伤寒杆菌、流感杆菌，布鲁菌、百日咳杆菌）百日咳杆菌）对对G G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素菌作用较弱，不及青霉素和四环素对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对厌氧菌，支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效对各种病毒、真菌及原虫无效抗菌谱抗菌谱22与与细细菌菌核核糖糖体体50S50S亚亚基基结结合合，抑抑制制肽肽酰酰基基转转移移酶酶活活性性，阻阻止止肽链延伸，使肽链延伸，使蛋白质合成蛋白质合成受阻受阻作作用用位位点点与与红红霉霉素素、克克林林霉霉素素的的作作用用位位点点相相近近，可可能能产产生生竞争竞争拮抗作用拮抗作用对对哺哺乳乳动动物物真真核核细细胞胞的的蛋蛋白白质质合合成成也也有有较较弱弱抑抑制制作作用用，并并抑制线粒体蛋白质合成；造血细胞可能更敏感抑制线粒体蛋白质合成；造血细胞可能更敏感抗菌机制抗菌机制23药药 动动 学学n吸收吸收：口服吸收迅速、完全，维持：口服吸收迅速、完全，维持6 68h8h，4 4次次/d/dn分布分布：均匀，易通过血脑屏障，：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液脑脊液浓度可达浓度可达 血浓度的血浓度的45%45%99%99%，可用于细菌性脑膜炎。，可用于细菌性脑膜炎。n代谢代谢：90%90%在在肝脏肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能与葡萄糖醛酸结合。当肝功能 降低时，可蓄积中毒。降低时，可蓄积中毒。n排泄排泄：约：约10%10%原型肾排，尿路感染有效。原型肾排，尿路感染有效。24伤寒、副伤寒：现伤寒、副伤寒：现一般不作首选一般不作首选立克次体感染立克次体感染多多种种细细菌菌引引起起，或或其其他他药药物物疗疗效效不不佳佳的的脑脑膜膜炎炎、脑脑脓脓肿肿，尤尤以以耐耐氨氨苄苄西西林林B B型型流流感感杆杆菌菌、肺肺炎炎球球菌菌及脑膜炎球菌所致及脑膜炎球菌所致脑膜炎脑膜炎治疗敏感菌引起的治疗敏感菌引起的眼内炎眼内炎及全眼球炎及全眼球炎临床应用临床应用25骨髓抑制骨髓抑制 可逆性减少血细胞：可逆性减少血细胞：与剂量疗程有关，停药可恢复与剂量疗程有关，停药可恢复 不可逆性再生障碍性贫血不可逆性再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高发生率低，死亡率高防治：防治：病史：病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史药物过敏史及药源性造血系统毒性史 适应证：适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用严格掌握适应证，疗程和剂量，避免滥用 监测：监测：勤查血象，白细胞勤查血象，白细胞2.52.510109 9/L/L，停止用药，停止用药 不良反应不良反应26灰婴综合征灰婴综合征定义：定义：新生儿或早产儿用量过大，用药后新生儿或早产儿用量过大，用药后4 4天发生循环天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性血压下衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性血压下降、皮肤苍白和发绀等降、皮肤苍白和发绀等机制：机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶，解毒肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶，解毒功能有限，使氯霉素在体内蓄积功能有限，使氯霉素在体内蓄积防治：防治：停药治疗，于停药后停药治疗，于停药后24-36h24-36h逐渐恢复。逐渐恢复。禁用于禁用于新生儿、早产儿，新生儿、早产儿，G-6PDHG-6PDH缺陷者，妊娠后期及哺乳缺陷者，妊娠后期及哺乳期妇女期妇女不良反应不良反应27不良反应不良反应精神症状精神症状 引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、引起精神病患者严重失眠、幻视、幻觉、狂躁、猜疑、抑郁等精神症状猜疑、抑郁等精神症状-禁用于精神病患者禁用于精神病患者胃肠道反应、肝、肾功能损害胃肠道反应、肝、肾功能损害其他：其他：过敏反应，剥脱性皮炎、神经炎、共济失过敏反应，剥脱性皮炎、神经炎、共济失调、菌群失调所致的维生素缺乏、二重感染调、菌群失调所致的维生素缺乏、二重感染28甲砜霉素甲砜霉素（thiamphenicol）抗菌谱、抗菌机制、不良反应同氯霉素抗菌谱、抗菌机制、不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：临床应用：呼吸、尿路、胆道、肠道感染呼吸、尿路、胆道、肠道感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染29思考题思考题1.四环素体内过程的特点是什么？四环素体内过程的特点是什么？2.四环素和氯霉素的主要不良反应四环素和氯霉素的主要不良反应3.何谓何谓二重感染二重感染？30 对骨、牙生长的影响对骨、牙生长的影响（恒牙永久性棕色色素沉着恒牙永久性棕色色素沉着）其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害）其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害）哺乳期妇女哺乳期妇女和和8岁以下岁以下儿童禁用儿童禁用重度四环素牙重度四环素牙31第二节第二节 氯霉素类氯霉素类氯霉素氯霉素棕榈氯霉素棕榈氯霉素口服口服胰脂酶水解胰脂酶水解释放出氯霉素释放出氯霉素氯霉素氯霉素棕榈氯霉素棕榈氯霉素口服口服胰脂酶水解胰脂酶水解释放出氯霉素释放出氯霉素32个人观点供参考，欢迎讨论！
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