药代动力学课件

第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 第一节第一节 药物体内过程药物体内过程第二节第二节 体内药量变化的时间过程体内药量变化的时间过程第三节第三节 药物代谢动力学基本参数药物代谢动力学基本参数第二章 药物代谢动力学 第一节 药物体内过程第二节 体内药1第一节药物体内过程第一节药物体内过程 一、药物的跨膜转运及影响因素一、药物的跨膜转运及影响因素 被动转运被动转运:是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。时，转运即停止。简单扩散简单扩散:是被动转运的主要形式，特点是被动转运的主要形式，特点 是在转运过程中不是在转运过程中不消耗能量；不需载体，无饱和性；没有竞争性抑制。药物分消耗能量；不需载体，无饱和性；没有竞争性抑制。药物分子量大小、脂溶性高低、解离度的大小可以影响被动转运。子量大小、脂溶性高低、解离度的大小可以影响被动转运。分子量小、脂溶性高、未解离型的药物易于通过细胞膜。分子量小、脂溶性高、未解离型的药物易于通过细胞膜。第一节药物体内过程 一、药物的跨膜转运及影响因素 2主动转运主动转运:即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。高浓度一侧转运。特点特点 是在转运过程中消耗能量；需要载体转运，载体对药物是在转运过程中消耗能量；需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。因此，如果两个药物均由相同的载体转运，有特异的选择性。因此，如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。主动转运:即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓3易化扩散和滤过易化扩散和滤过 易化扩散易化扩散 是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，其是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，其特点特点是是不需要能量，但有较高的特异性，并有竞争性抑制现象。如葡不需要能量，但有较高的特异性，并有竞争性抑制现象。如葡萄糖和氨基酸就是通过这种方式转运的。其吸收速度较快。萄糖和氨基酸就是通过这种方式转运的。其吸收速度较快。滤过滤过 又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程。物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程。如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，O2、CO2等气体分子可通过等气体分子可通过膜孔滤过扩散。膜孔滤过扩散。易化扩散和滤过也属于被动转运。易化扩散和滤过也属于被动转运。易化扩散和滤过4二、药物的吸收及影响因素二、药物的吸收及影响因素药物自给药部位进入血液循环的过程称为药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收吸收（absorption）。1、体液、体液pH与药物吸收与药物吸收 酸性药物在胃中吸收多，碱性药物在小肠吸收多酸性药物在胃中吸收多，碱性药物在小肠吸收多二、药物的吸收及影响因素52、给药方式与药物吸收、给药方式与药物吸收（1）胃肠道给药）胃肠道给药 有些药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当有些药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称药量减少，这种现象称首关消除首关消除（first pass elimination）。2、给药方式与药物吸收 6 舌下及直肠给药，虽然吸收面积小，但血流丰富，吸收也比舌下及直肠给药，虽然吸收面积小，但血流丰富，吸收也比较迅速，并且可以避免首关消除。如：硝酸甘油舌下片，约较迅速，并且可以避免首关消除。如：硝酸甘油舌下片，约23分钟起效，分钟起效，5分钟达到最大效应。分钟达到最大效应。舌下及直肠给药，虽然吸收面积小，但血流丰富，吸收7（2）注射给药）注射给药 静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌肉注射和皮下注射一般也较口服给药吸收快。动脉注射程。肌肉注射和皮下注射一般也较口服给药吸收快。动脉注射可以直接将药物输送至该动脉血管的分布部位。可以直接将药物输送至该动脉血管的分布部位。（2）注射给药8（3）吸入给药）吸入给药由肺部吸收进入血液循环。肺泡表面积大、血流量大，由肺部吸收进入血液循环。肺泡表面积大、血流量大，吸收及其迅速。吸收及其迅速。25分钟起效分钟起效（3）吸入给药9（4）经皮给药）经皮给药 脂溶性药物可以缓慢通过，吸收缓慢，不规则。常脂溶性药物可以缓慢通过，吸收缓慢，不规则。常用来做缓释贴皮剂。用来做缓释贴皮剂。（4）经皮给药10吸收快慢顺序：吸收快慢顺序：吸入舌下吸入舌下直肠肌肉注射皮下口服经皮直肠肌肉注射皮下口服经皮吸收程度：吸收程度：舌下舌下肌肉注射吸入皮下注射直肠口服肌肉注射吸入皮下注射直肠口服吸收快慢顺序：11三、药物的分布及影响因素三、药物的分布及影响因素 药物从血循环通过多种生理屏障转运到各组织器官的过程药物从血循环通过多种生理屏障转运到各组织器官的过程称为称为分布分布（distribution）。药物与血浆蛋白的结合能力药物与血浆蛋白的结合能力 体液的体液的pH 器官血流量器官血流量 组织的亲和力组织的亲和力 生理屏障对药物分布和转运的影响生理屏障对药物分布和转运的影响 三、药物的分布及影响因素12四、药物的代谢及影响因素四、药物的代谢及影响因素药物的药物的代谢代谢（metabolism）也称为）也称为生物转化生物转化(biotransformation)。药物生物转化后其生物活性有三种变化：。药物生物转化后其生物活性有三种变化：多数药物经代谢转化后失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，多数药物经代谢转化后失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，称称灭活灭活；有些药物经代谢转化后，其代谢产物的药理活性与母药相当；有些药物经代谢转化后，其代谢产物的药理活性与母药相当；还有些药物本身无活性或活性较低，经代谢转化后变成有活性或还有些药物本身无活性或活性较低，经代谢转化后变成有活性或活性强的产物，称活性强的产物，称活化活化。有些由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢物，如异烟肼的乙酰有些由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢物，如异烟肼的乙酰化代谢产物对肝脏有较大的毒性。化代谢产物对肝脏有较大的毒性。四、药物的代谢及影响因素13 药物的生物转化酶主要是肝微粒体中的药物的生物转化酶主要是肝微粒体中的细胞色素细胞色素P450酶酶系系，也称，也称肝药酶肝药酶。P450酶系是一个庞大的多功能酶系，它由酶系是一个庞大的多功能酶系，它由多种酶组成。多种酶组成。肝药酶的特点是肝药酶的特点是专一性很低、活性和含量是不稳定的专一性很低、活性和含量是不稳定的，且，且个体差异大，又易受某些药物的影响。有些药物能使肝药酶的个体差异大，又易受某些药物的影响。有些药物能使肝药酶的活性增强或合成增加称为肝药酶诱导剂，可加速药物自身和其活性增强或合成增加称为肝药酶诱导剂，可加速药物自身和其它药物的代谢，而降低自身及其它药物的血浓度和药效。有些它药物的代谢，而降低自身及其它药物的血浓度和药效。有些药物能使药酶活性降低或合成减少称为肝药酶抑制剂，能减慢药物能使药酶活性降低或合成减少称为肝药酶抑制剂，能减慢其它药物的代谢，而使其血浓度增加，药效增强或毒性增大。其它药物的代谢，而使其血浓度增加，药效增强或毒性增大。药物的生物转化酶主要是肝微粒体中的细胞色素P414【课堂活动课堂活动】口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素，测得苯妥英钠血药浓度明显升高，讨论出现这种现象的原因英钠血药浓度明显升高，讨论出现这种现象的原因？【课堂活动】15【参考答案参考答案】氯霉素为肝药酶的抑制剂，使肝药酶活性降低，氯霉素为肝药酶的抑制剂，使肝药酶活性降低，苯妥英钠在肝脏中代谢减慢，血药浓度升高。苯妥英钠在肝脏中代谢减慢，血药浓度升高。【参考答案】16五、药物的排泄及影响因素五、药物的排泄及影响因素 药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称经不同途径排出体外的过程称排泄排泄（excretion）。肾排泄肾排泄 药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。尿液尿液pH值的改变可影响药物排泄。值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。药物则相反。五、药物的排泄及影响因素17胆汁排泄胆汁排泄 许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，但一许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，但一些药物在肠道内又被重吸收，可形成些药物在肠道内又被重吸收，可形成肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation）。）。其他其他 有些药物可按简单扩散的方式由有些药物可按简单扩散的方式由乳汁排泄乳汁排泄，乳汁略呈，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。挥发性药物、全身麻醉药可通过阿托品等可自乳汁排出。挥发性药物、全身麻醉药可通过肺肺呼呼气排出体外，有些药物还可以从气排出体外，有些药物还可以从唾液唾液、汗液汗液、泪液泪液等排出。等排出。胆汁排泄 许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，但一些18药代动力学课件19第二节体内药量变化的时间过程第二节体内药量变化的时间过程 一次给药的药一次给药的药-时曲线时曲线及其意义及其意义 血药浓度血药浓度-时间曲线（药时曲线时间曲线（药时曲线)药时曲线分期及其临床意义药时曲线分期及其临床意义 多次给药的血药浓度及其规律多次给药的血药浓度及其规律 第二节体内药量变化的时间过程 一次给药的药-时曲线及其意义20药代动力学课件21【相关连接相关连接】药时曲线分期及其临床意义药时曲线分期及其临床意义药时曲线分期及其临床意义药时曲线分期及其临床意义 药时曲线一般可分为三期：药时曲线一般可分为三期：潜伏期潜伏期、持续期持续期和和残留期残留期。潜。潜伏期指用药后到开始出现作用的时间，它主要反映药物的吸收、伏期指用药后到开始出现作用的时间，它主要反映药物的吸收、分布过程。在处理急症时尤须考虑药物的起效时间。持续期指分布过程。在处理急症时尤须考虑药物的起效时间。持续期指药物维持有效浓度的时间，这与药物的吸收及消除速度有关。药物维持有效浓度的时间，这与药物的吸收及消除速度有关。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间，在应用须密切观察从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间，在应用须密切观察和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。【相关连接】药时曲线分期及其临床意义22 残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考(用量、给药时间及两次给药间隔等用量、给药时间及两次给药间隔等)。残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未23 多次给药的血药浓度及其规律多次给药的血药浓度及其规律 临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过蓄积。约经过5个半衰期个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到内波动，即到稳态血药浓度稳态血药浓度（steady state plasma concentration，Css）。多次给药的血药浓度及其规律24 合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS-max）略小于最小中毒血浆浓度（略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而稳态血药浓度的谷值）而稳态血药浓度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血浆浓度（）略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波），即血药浓度波动于动于MTC与与MEC之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越多，每次用药越少，锯齿形波动也越小。安全范围较小的药物，多，每次用药越少，锯齿形波动也越小。安全范围较小的药物，采用多次分服的方案较好。采用多次分服的方案较好。合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS25【相关连接相关连接】立即达到稳态血药浓度的方法立即达到稳态血药浓度的方法立即达到稳态血药浓度的方法立即达到稳态血药浓度的方法 在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时在安全用药范围内采用时在安全用药范围内采用负荷剂量负荷剂量(loading dose)(loading dose)。可将第一。可将第一个个t t1/21/2内静脉滴注量的内静脉滴注量的1.441.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持立即达到并维持CssCss。在分次恒速口服给药每隔一个。在分次恒速口服给药每隔一个t t1/21/2给药一给药一次时，采用首剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到次时，采用首剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到CssCss。临。临床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用首剂加倍首剂加倍的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细菌。菌。【相关连接】立即达到稳态血药浓度的方法26一、半衰期一、半衰期 通常指通常指血浆半衰期血浆半衰期（half life time，t1/2），即血浆药物浓），即血浆药物浓度下降一半所需的时间。它反映了药物在体内的消除或蓄积度下降一半所需的时间。它反映了药物在体内的消除或蓄积情况，用于制定或调整给药方案。大多数药物的消除速率属情况，用于制定或调整给药方案。大多数药物的消除速率属于于恒比消除恒比消除，其，其t1/2是恒定值。是恒定值。第三节药物代谢动力学基本参数第三节药物代谢动力学基本参数 一、半衰期第三节药物代谢动力学基本参数 27半衰期的临床意义：半衰期的临床意义：t1/2反映反映药物消除的速度和机体消除药物的能力药物消除的速度和机体消除药物的能力。可用于确。可用于确定给药间隔时间，半衰期短则给药间隔时间短，相反则给药间定给药间隔时间，半衰期短则给药间隔时间短，相反则给药间隔时间长。这样既保证了药物疗效，又避免引起蓄积中毒。隔时间长。这样既保证了药物疗效，又避免引起蓄积中毒。属于恒比消除的药物，可预测单次用药后药物基本消除的时属于恒比消除的药物，可预测单次用药后药物基本消除的时间，通常经过间，通常经过45个半衰期后血药浓度消除个半衰期后血药浓度消除95%以上，可认以上，可认为药物已基本消除。为药物已基本消除。半衰期的临床意义：28二、药物消除动力二、药物消除动力 一级消除动力学一级消除动力学 指单位时间内消除恒定比例的药物，指单位时间内消除恒定比例的药物，又称又称恒比消除恒比消除。表明药物的消除速率与血药浓度成正比。表明药物的消除速率与血药浓度成正比。如将血药浓度的对数与时间作图，则为一直线（如将血药浓度的对数与时间作图，则为一直线（如图如图A），绝大多数药物都是按恒比消除。），绝大多数药物都是按恒比消除。二、药物消除动力 29零级消除动力学零级消除动力学 指单位时间内消除恒定数量的药物，又指单位时间内消除恒定数量的药物，又称称恒量消除恒量消除。由于药时曲线下降部分在半对数坐标上呈曲线。由于药时曲线下降部分在半对数坐标上呈曲线（如图如图B），故又称非线性消除。当用药量超过机体最大消），故又称非线性消除。当用药量超过机体最大消除能力时或机体消除功能低下时，药物按零级动力学消除。除能力时或机体消除功能低下时，药物按零级动力学消除。零级消除动力学 指单位时间内消除恒定数量的药物，又称恒30有些药物如有些药物如阿司匹林阿司匹林、苯妥英钠苯妥英钠、华法林华法林、乙醇乙醇等在低浓等在低浓度时呈一级动力学消除，在高浓度时受酶活性或转运机制限度时呈一级动力学消除，在高浓度时受酶活性或转运机制限制，按零级动力学消除（制，按零级动力学消除（如图如图C）。具有这一消除特点的药物，）。具有这一消除特点的药物，在大剂量时消除明显减慢，再增加剂量就会导致血浆药物浓在大剂量时消除明显减慢，再增加剂量就会导致血浆药物浓度急剧升高，造成中毒，因此应注意掌握用药剂量，并尽可度急剧升高，造成中毒，因此应注意掌握用药剂量，并尽可能进行血浆药物浓度监测。能进行血浆药物浓度监测。有些药物如阿司匹林、苯妥英钠、华法林、乙醇等在低浓度时呈一级31药代动力学课件32药药-时曲线下面积时曲线下面积（area under the curve，AUC）是一个可用）是一个可用实验方法测定的药动学指标（实验方法测定的药动学指标（如图如图）。它反映进入体循环药）。它反映进入体循环药物的相对量。时量曲线某一时间区段下的物的相对量。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内反映该时间内的体内药量。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，可用的体内药量。它是评价药物吸收程度的一个重要指标，可用于评价制剂的质量。于评价制剂的质量。AUC的单位是的单位是gml-1h，它是计算生，它是计算生物利用度的基础数值。物利用度的基础数值。药-时曲线下面积（area under the curve，33药代动力学课件34四、四、生物利用度生物利用度（bioavailabilitybioavailability，F F）概念概念 是指药物吸收进入体循环的速度和程度。是指药物吸收进入体循环的速度和程度。F介于介于0与与1之之间，间，F=0代表完全不吸收，代表完全不吸收，F=1表示完全吸收。表示完全吸收。生物利用度又可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度又可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。四、生物利用度（bioavailability，F）35绝对生物利用度 F相对生物利用度绝对生物利用度 F相对生物利用度36生物利用度的意义生物利用度的意义它是它是生物药剂学生物药剂学的一项重要参数，也是评价药剂质量、生的一项重要参数，也是评价药剂质量、生物等效性的重要指标。物等效性的重要指标。绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸收情况绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸收情况与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不同途径给药的与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不同途径给药的吸收程度。吸收程度。生物利用度的意义37相对生物利用度主要用于比较两种制剂的吸收情况。可用相对生物利用度主要用于比较两种制剂的吸收情况。可用于药物剂型对吸收率的影响，同一药物相同剂量的片剂由于于药物剂型对吸收率的影响，同一药物相同剂量的片剂由于各药厂的制造工艺不同，甚至同一厂家不同批号的药物，其各药厂的制造工艺不同，甚至同一厂家不同批号的药物，其生物利用度差异较大，因而可能影响其疗效。在临床上对生生物利用度差异较大，因而可能影响其疗效。在临床上对生物利用度变化大的药物（如物利用度变化大的药物（如地高辛地高辛）应注意使用过程中不要）应注意使用过程中不要经常变换厂家或批号。经常变换厂家或批号。生物利用度反映药物吸收速率对药效的影响。生物利用度反映药物吸收速率对药效的影响。相对生物利用度主要用于比较两种制剂的吸收情况。可用于药物剂型38【课堂活动课堂活动】如图如图，同一药物相同剂量的，同一药物相同剂量的3 3种制剂，在口服后分别测种制剂，在口服后分别测得的得的3 3条药条药-时曲线（时曲线（A A、B B、C C），其血药曲线下面积（），其血药曲线下面积（AUCAUC）值均相等，讨论值均相等，讨论3 3种制剂的疗效那个最好？为什麽？种制剂的疗效那个最好？为什麽？【课堂活动】39药代动力学课件40五、表观分布容积及其意义五、表观分布容积及其意义表观分布容积表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）是是指静脉注射一定量指静脉注射一定量(A)药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度药物待分布平衡后，按测得的血浆浓度（C）计算该药应占有的血浆容积。它是理论上推测或计算）计算该药应占有的血浆容积。它是理论上推测或计算所得的表示药物应占有体液的容积，而并非药物在体内真正所得的表示药物应占有体液的容积，而并非药物在体内真正占有的体液容积。占有的体液容积。公式公式 Vd=AC A：给药量；：给药量；C：当药物在体内分布平衡：当药物在体内分布平衡时血浆药物浓度时血浆药物浓度(mgL)五、表观分布容积及其意义41 表观分布容积的临床意义表观分布容积的临床意义 它是表示药物在体内分布范围的药动学的重要参数。除少数它是表示药物在体内分布范围的药动学的重要参数。除少数不能透出血管的大分子药物外，不能透出血管的大分子药物外，多数药物的多数药物的Vd值均大于血浆值均大于血浆容积容积。根据根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量以及药物排泄速度。需药物剂量以及药物排泄速度。Vd小的药物排泄快，小的药物排泄快，Vd越大越大药物排泄越慢。药物排泄越慢。表观分布容积的临床意义 42 根据根据Vd可推测药物分布范围。例如：可推测药物分布范围。例如：酚红酚红静脉注射静脉注射Vd为为4L，约等于正常人的血浆容积，说明酚红不向组织器官分布，全部集约等于正常人的血浆容积，说明酚红不向组织器官分布，全部集中在血浆中；中在血浆中；甘露醇甘露醇的的Vd为为14L，与正常人的细胞外液相近，说，与正常人的细胞外液相近，说明它能够通过毛细血管内皮，但不能通过细胞膜，仅分布在细胞明它能够通过毛细血管内皮，但不能通过细胞膜，仅分布在细胞外液中；外液中；乙醇乙醇的的Vd为为41L，说明它能通过细胞膜而分布在正常人，说明它能通过细胞膜而分布在正常人的细胞内、外液中，但不被组织结合。药物若能被组织细胞选择的细胞内、外液中，但不被组织结合。药物若能被组织细胞选择性结合，则其性结合，则其Vd远远大于生理性总容积。通过计算表观分布容积，远远大于生理性总容积。通过计算表观分布容积，可以推算、了解药物的药理效应和毒性。可以推算、了解药物的药理效应和毒性。根据Vd可推测药物分布范围。例如：酚红静脉注射Vd43【相关连接相关连接】人体的体液包括哪些？人体的体液包括哪些？人体的体液包括哪些？人体的体液包括哪些？人体的体液包括细胞外液和细胞内液，约占机体总重量人体的体液包括细胞外液和细胞内液，约占机体总重量的的60%60%。细胞外液和细胞内液的比例大约为。细胞外液和细胞内液的比例大约为1:21:2；细胞外液进；细胞外液进一步分为血管内的血浆和血管外的组织间隙液（简称组织液）一步分为血管内的血浆和血管外的组织间隙液（简称组织液），其比例，其比例1:31:3。如一个体重。如一个体重7070公斤重的成人，体液约为公斤重的成人，体液约为42L42L；细胞外液细胞外液14L14L；细胞内液；细胞内液28L28L；血浆；血浆3.5L3.5L左右；组织液左右；组织液10.5L10.5L左右。左右。【相关连接】人体的体液包括哪些？44【课堂活动课堂活动】给予一个给予一个70Kg70Kg体重患者体重患者地高辛地高辛0.5mg0.5mg，测其血浆药物，测其血浆药物浓度为浓度为0.7ng/ml0.7ng/ml，计算其，计算其VdVd，并说明其分布趋势。，并说明其分布趋势。【课堂活动】45【参考答案参考答案】Vd Vd等于等于714L714L，其，其VdVd远远大于生理性总容积，说明药物远远大于生理性总容积，说明药物选择性与组织细胞结合，药物浓聚在机体的某一组织中。选择性与组织细胞结合，药物浓聚在机体的某一组织中。【参考答案】46六、清除率六、清除率清除率清除率（clearance,CL）是机体消除药物速率的另一种表示）是机体消除药物速率的另一种表示方法。指单位时间内从体内清除药物的血浆容积，即每分钟方法。指单位时间内从体内清除药物的血浆容积，即每分钟有多少毫升血中药量被清除。单位是有多少毫升血中药量被清除。单位是mlmin1kg1。是肝、。是肝、肾以及其他消除途径清除率的总合。肾以及其他消除途径清除率的总合。公式公式 CL=kVd或或0.693Vd/t1/2。Cl值实际上常用静脉或值实际上常用静脉或肌肉注射药物肌肉注射药物A后测定后测定Cp（Cp为当时的血浆药物浓度）。绘为当时的血浆药物浓度）。绘出时量曲线算出出时量曲线算出AUC，再按，再按CL=A/AUC取得。取得。六、清除率47清除率的临床意义清除率的临床意义Cl也不是药物的实际排泄量。每种药物均有其不受血药浓度影响的正常CL数值，它反映肝和（或）肾功能，在肝和（肾）功能不足时Cl值会下降，因为Cl是肝肾等消除能力的总和。肝、肾功能不全的病人，应适当调整剂量或延长用药间隔时间，以免过量蓄积而中毒。清除率的临床意义48肝清除率是指单位时间内肝脏清除药物的血浆容积，即单位时间内肝脏消除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。肝清除率虽然难测，但有重要的理论意义。肝清除率小的药物，首关消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血浆蛋白结合力及肝药酶诱导或抑制药的影响。肝清除率大的药物，首关消除多，其口服生物利用度小，这类药物受肝血流量影响较大。药物以原形自肾消除的百分率比较容易测定。自肾排泄多的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受肝功能影响。肝清除率是指单位时间内肝脏清除药物的血浆容积，即单位时间内肝49【相关连接相关连接】肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率肾清除率 是指指单位时间内肾脏清除药物的血浆容积，它可以由尿中药物浓度及单位时间尿量的乘积与当时血浆药物浓度的比值计算。肾清除率一般为125ml/min。若药物的肾清除率超过125ml/min，表示有肾小管分泌，低于125ml/min，表示有肾小管重吸收。有些药物同时有两种情况存在，对肾清除率的解释应慎重。【相关连接】肾清除率50七、治疗药物浓度监测与给药方案个体化七、治疗药物浓度监测与给药方案个体化 治疗药物监测治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是在药动学原理指导下，应用现代化先进分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。七、治疗药物浓度监测与给药方案个体化51 【拓展提高拓展提高】哪些情况需要血药浓度监测？哪些情况需要血药浓度监测？哪些情况需要血药浓度监测？哪些情况需要血药浓度监测？治疗指数窄、毒性反应强的药物。如：治疗指数窄、毒性反应强的药物。如：地高辛地高辛。具有非线性动力学药物的特点：如具有非线性动力学药物的特点：如乙酰水杨酸乙酰水杨酸，此类药物的，此类药物的血药浓度与剂量不成正比，药物消除半衰期随血药浓度的增加血药浓度与剂量不成正比，药物消除半衰期随血药浓度的增加而延长，故在治疗范围内，剂量的微小变化都会引起血药浓度而延长，故在治疗范围内，剂量的微小变化都会引起血药浓度大幅度改变。大幅度改变。【拓展提高】哪些情况需要血药浓度监测？52同一剂量给药，个体间血药浓度差异很大的药物。如：苯妥同一剂量给药，个体间血药浓度差异很大的药物。如：苯妥英钠、三环类抗抑郁药。英钠、三环类抗抑郁药。肝、肾功能不全或衰竭的患者，使用经肝肾代谢或排泄的药肝、肾功能不全或衰竭的患者，使用经肝肾代谢或排泄的药物时；胃肠功能不良，口服药物时。物时；胃肠功能不良，口服药物时。合并用药有药物相互作用，影响疗效时。合并用药有药物相互作用，影响疗效时。同一剂量给药，个体间血药浓度差异很大的药物。如：苯妥英钠、三53常规剂量下出现毒性反应时。常规剂量下未见到疗效，测常规剂量下出现毒性反应时。常规剂量下未见到疗效，测定血药浓度有助于分析疗效不佳的原因。定血药浓度有助于分析疗效不佳的原因。长期用药，患者依从性差；或长期用药产生耐受性；或诱长期用药，患者依从性差；或长期用药产生耐受性；或诱导肝药酶而引起药效下降。导肝药酶而引起药效下降。中毒症状容易和疾病本身易混淆的药物，如用地高辛控制中毒症状容易和疾病本身易混淆的药物，如用地高辛控制心律失常时，药物过量也可以引起心律失常。心律失常时，药物过量也可以引起心律失常。常规剂量下出现毒性反应时。常规剂量下未见到疗效，测定血药浓度54 八、时间药理学与临床用药八、时间药理学与临床用药 时间药理学时间药理学(chomphannacology)是研究生物体时间节律对药物作用和体内过程的影响及药物对生物节律影响的一门新兴学科。时间药理学对临床具有重要意义,用药时间的合理安排和用药剂量的确定是具有同等重要的地位。为提高疗效和降低毒副作用,不同药物应各自有不同的用药时间,若按药物作用的昼夜节律性设计给药应是最佳方案。八、时间药理学与临床用药55【课堂活动课堂活动】胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。临床胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加。临床应用降血脂药物如辛伐他汀、洛伐他汀等能降低胆固醇，选应用降血脂药物如辛伐他汀、洛伐他汀等能降低胆固醇，选择什麽时间用药作用最好？择什麽时间用药作用最好？洋地黄在夜间用药，机体敏感洋地黄在夜间用药，机体敏感性较白天给药要高性较白天给药要高4040倍，应选择什麽时间给药最好？为什麽倍，应选择什麽时间给药最好？为什麽？支气管哮喘患者多是黎明前加重的夜间发作型（由于黎明？支气管哮喘患者多是黎明前加重的夜间发作型（由于黎明前血中肾上腺素和前血中肾上腺素和cAmpcAmp浓度低下，而组胺浓度升高），使用浓度低下，而组胺浓度升高），使用1 1次次/d/d的茶碱缓释剂，应选择何时给药更合理？的茶碱缓释剂，应选择何时给药更合理？【课堂活动】56【参考答案参考答案】临床应用降血脂药物如辛伐他汀、洛伐他汀等能降低胆临床应用降血脂药物如辛伐他汀、洛伐他汀等能降低胆固醇，选择晚上用药作用最好。晚上用药可以抑制胆固醇的固醇，选择晚上用药作用最好。晚上用药可以抑制胆固醇的合成，增加疗效。合成，增加疗效。洋地黄在白天给药最好，可以降低中毒的发生率。洋地黄在白天给药最好，可以降低中毒的发生率。支气管哮喘患者使用支气管哮喘患者使用1 1次次/d/d的茶碱缓释剂，应选择晚上的茶碱缓释剂，应选择晚上给药更合理。药物缓慢释放，有利于控制支气管哮喘发作。给药更合理。药物缓慢释放，有利于控制支气管哮喘发作。【参考答案】57药代动力学课件58