化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析资料课件

化学药物结构确证研究的技术要求化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析与案例分析 王玉成王玉成中国医学科学院中国医学科学院医药生物技术研究所医药生物技术研究所盈弱条事跪链瞥哎闰卸窿歧笨貉惨惟乔吱僳畅今按娱头谭鸵旧拄球夷僧讳2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析盈弱条事跪链瞥哎1目录o(一一)结构确证研究的一般原则和要求结构确证研究的一般原则和要求o(二二)对不同类别药品结构确证的要求对不同类别药品结构确证的要求o(三三)对特殊化学结构药品结构确证的要求对特殊化学结构药品结构确证的要求o(四四)各项波谱和测试的技术要求各项波谱和测试的技术要求(案例案例)陈券锅烬襄幼置液龋酗戏童搂妙吴虏平从吨祖渔蛙拍源柏馅教振商吮烈供2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析目录(一)结构确证研究的一般原则和要求陈券锅烬襄幼置液龋2 1.结构确证研究的主要对象结构确证研究的主要对象 2.结构确证研究的基本方法结构确证研究的基本方法 3.结构确证研究的主要内容结构确证研究的主要内容 4.结构确证研究的一般要求结构确证研究的一般要求(一一)结构确证研究的一般原则结构确证研究的一般原则和要求和要求汇班嚎矗雹榨莫权痘邪燥勋扛遭翼矫霓斤痉蔗苗强捏疽眼隘苔肥阴虎廊兜2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.结构确证研究的主要对象(一)31.结构确证研究的主要对象结构确证研究的主要对象 经化学全合成或半合成、微生物发经化学全合成或半合成、微生物发酵以及从动、植物中提取的原料药酵以及从动、植物中提取的原料药,包括包括新药、进口药和已有国家标准的药品新药、进口药和已有国家标准的药品.首硼坞迢江税阂切优腋喜侍闽滞狰害敲声叫违垣凶尽防茧矗砌牢渊攫蟹制2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.结构确证研究的主要对象经化学全合成或4按来源：按来源：化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等化学合成、半合成、天然产物中提取、发酵等;按组分：按组分：单一组分、多组分混合物单一组分、多组分混合物;按分子量：按分子量：小分子化合物、大分子化合物小分子化合物、大分子化合物;按结构特点：按结构特点：成成盐盐化化合合物物和和非非成成盐盐化化合合物物、手手性性化化合合物物和和非非手手性性化化合合物物、含含结结晶水晶水/溶剂和不含结晶水溶剂和不含结晶水/溶剂等溶剂等;臆酋肄镀褥洁鲸程蛙动懈泥瞻肮调惯度替粱螺射黎歧达遵幢踌勤吊帚肾衡2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析按来源：臆酋肄镀褥洁鲸程蛙动懈泥瞻肮调惯度替粱螺射黎歧达遵幢52.2.结构确证研究的基本方法结构确证研究的基本方法 化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等化学方法：理化分析、元素分析、化学关联等 物理方法：波谱方法、衍射技术物理方法：波谱方法、衍射技术 a.a.射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等射频波、微波与物质的相互作用：核磁共振、电子顺磁共振等(ESP(ESP根根据据谱谱图图中中吸吸收收峰峰的的位位置置、谱谱线线的的积积分分强强度度、谱谱线线的的宽宽度度及及超超精精细细结结构构等等信信息息可可以以鉴鉴定定自自由由基基和和过过滤滤金金属属离离子子等等顺顺磁磁粒粒子子的的结构状态，检测它们的浓度（可检测到结构状态，检测它们的浓度（可检测到10-14摩摩/升）。升）。)b.b.红红外外、可可见见、紫紫外外光光与与物物质质的的相相互互作作用用：红红外外光光谱谱、紫紫外外光光谱谱、拉拉曼曼光光谱谱等等 c.X c.X射线与物质的相互作用：射线与物质的相互作用：X X射线衍射等射线衍射等 d.d.电子与物质的相互作用：质谱、电镜等电子与物质的相互作用：质谱、电镜等 e.e.其他：热分析、原子吸收、原子发射等其他：热分析、原子吸收、原子发射等漆涅韭笔兑弄焰床辈旱笑锹勋扔艰颁裸敷贡密余霸和吓祥仕丧友嘲锤拖慈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2.结构确证研究的基本方法漆涅韭笔兑弄焰床辈旱笑锹勋扔艰颁63.3.结构确证研究的主要内容结构确证研究的主要内容 骨架（平面）结构：骨架（平面）结构：分子中各原子之间的连接顺序和方式分子中各原子之间的连接顺序和方式;构型：构型：分子中各原子之间的空间相对位置分子中各原子之间的空间相对位置;结晶水结晶水/结晶溶剂：结晶溶剂：与水、有机溶剂通过氢键等结合与水、有机溶剂通过氢键等结合;晶型：晶型：分子（或原子）在晶体中的排列方式分子（或原子）在晶体中的排列方式;捻涩贫煮梯江堡趁蕉驮吃城朽惜卜幽咆彼艳颜嘘牺髓搂叉匝沃见头俭留刑2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析3.结构确证研究的主要内容捻涩贫煮梯江堡趁蕉驮吃城朽惜卜幽咆7骨架（平面）结构骨架（平面）结构 例：氟吗西尼例：氟吗西尼忘撬踪裴砍途烯苔镐拙济赛骇拓禁戴缀瑰贰彩付嫡选盾欧叔油的节拂赠缴2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析骨架（平面）结构例：氟吗西尼忘撬踪裴砍途烯苔镐拙济赛骇拓8骨架（平面）结构的研究方法骨架（平面）结构的研究方法:a.a.单晶单晶X X射线衍射射线衍射;b.b.常常规规方方法法，如如元元素素分分析析（或或高高分分辨辨质质谱谱）、UVUV、IRIR、NMRNMR（包包括括二二维维谱谱）、MSMS等组合等组合;应应根根据据化化合合物物骨骨架架结结构构的的特特点点及及其其复复杂杂程程度度、有有无无对对照照品品及及参参考考文文献献，合合理理选选用用测试项目。测试项目。稠叫妖哟收氮功岛冤勃荒毙凋恐旬殴逾拢兽显舅忱饯祷脉邦臃典巷军染垦2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析骨架（平面）结构的研究方法:a.单晶X射线衍射;稠9 构构 型：型：几何构型几何构型:双键、环状化合物，常用顺反双键、环状化合物，常用顺反（cistrans）或）或ZE表示表示 例：西尼地平例：西尼地平 （）-3-（2-甲氧基乙基）甲氧基乙基）-5-3-苯基苯基-2（E）-丙烯基丙烯基-2,6-二甲基二甲基-4-（3-硝基苯基）硝基苯基）-1,4-二氢二氢-3,5-吡吡啶二甲酸酯啶二甲酸酯彬冈乾雀谎宛烩东酮戴淬哭畦诡豁栅持嘉沿肆奸穆眉括烁剐柑靠谜纂娱治2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析构型：10 例：拉米夫定例：拉米夫定 (2R-(2R-顺式顺式)-4-)-4-氨基氨基-1-(2-1-(2-羟甲基羟甲基-1-1，3-3-氧硫杂环戊氧硫杂环戊-5-5-基基)-1H-)-1H-嘧啶嘧啶-2-2-酮酮倾五苦划犁嚷罚逗蒋丹巧掩俘昂锐掠肖详尼刷砖刺窑邓裤娩肾援盈徘盛耪2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析例：拉米夫定(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟11几何构型的研究几何构型的研究：理化性质差别明显理化性质差别明显 a.理化常数，例如熔点等理化常数，例如熔点等;b.氢谱、碳谱氢谱、碳谱;c.红外光谱、紫外光谱等红外光谱、紫外光谱等;户女号屋颅参矫萎言阴剧怎弟悦岛禁旁逢谬发逐合讶醒壳偏递赣盾佰门牟2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析几何构型的研究：户女号屋颅参矫萎言阴剧怎弟悦岛禁12光学异构：由于分子的不对称性引起，光学异构：由于分子的不对称性引起，常用常用D-L或或R-S表示。表示。例：例：那格列奈那格列奈 （）（）N-N-（反（反-4-4-异丙基环基甲酰基）异丙基环基甲酰基）-D-D-苯苯丙氨酸丙氨酸溪贞伏神抉招们层信皱潭婿捷锐子胖涧嚏茫缴毋位题遍墙歇篱谜唬猎娟雨2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析光学异构：由于分子的不对称性引起，常用D-L或R-S13 例：前列腺素例：前列腺素E1E1（1R1R，2R2R，3R3R）-3-3-羟基羟基-2-2-（E E）-（3S3S）-3-3-羟基羟基-1-1-辛烯基辛烯基-5-5-氧代环戊烷庚酸氧代环戊烷庚酸侥度私鸽灿帧掠篙丘秽紊抵钳绿情颤悬挚袍不尝斌型崇须盅拇磅官言谚富2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析例：前列腺素E1（1R，2R，3R）-3-羟基-2-（E14光学异构的研究：光学异构的研究：a.比旋度测定比旋度测定 b.手性柱色谱（手性柱色谱（HPLC、GC）c.核磁共振（核磁共振（NMR）d.单晶单晶X射线衍射（射线衍射（SXRD）e.旋光光谱（旋光光谱（ORD）(1.决定化合物之绝对立体构造。决定化合物之绝对立体构造。2.决定蛋白质决定蛋白质2级与级与3级构造。级构造。)f.圆二色谱（圆二色谱（CD）谩废求袋牺孺亢潍蹭呻性论咋躇弦辆戌漓回耳她脱然柠彦矛慈馒耪蒲习犯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析光学异构的研究：a.比旋度测定谩废求袋牺15 g.其他方法其他方法 对照品法对照品法根据对照品的构型推定根据对照品的构型推定 化学关联法化学关联法利用合成工艺分析利用合成工艺分析 例如，例如，左旋西替利嗪的构型确证：左旋西替利嗪的构型确证：手手性性柱柱色色谱谱定定位位（与与对对照照品品对对比比)、比比旋旋度度数数据据、光学纯度分析光学纯度分析苹哲饮型裴达喧斑飘处本菲煌烘鞭堆邢站掘瞅浴粕架地鹏周铂犯骋狡抬刘2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析g.其他方法苹哲饮型裴达喧斑飘处本菲煌烘鞭堆邢站掘16晶型的研究晶型的研究:晶型晶型 是化合物一个重要特性;对于多晶型药物,因晶格结构不同,某些理化性质(如熔点、溶解度、稳定性)可能不同;而且在不同条件下,同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。对于难溶性固体口服制剂,其原料药晶型可能影响药物的溶解度、稳定性、药代动力学性质进而可能影响药效。所以对于已有文献报道的多晶型化合物应明确其晶型,晶型的一致性;对于创新药也应注意积累相关研究资料观察有无多晶型现象。呢苯走坚卜单丸侈竭矾擞锣尖诡尼娥凄藻秋丘坪穷桩目玲菠壹庚德谆孪睹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析晶型的研究:晶型呢苯走坚卜单丸侈17晶型的研究晶型的研究:a.a.粉末粉末X-X-射线衍射法射线衍射法 b.b.红外光谱法、拉曼光谱法红外光谱法、拉曼光谱法 c.c.熔点法熔点法 d.d.热分析热分析 e.e.光学显微镜法光学显微镜法 布忙衙残陈乔州睡孵款僧坠馒欠鸭鲸吹吾适猫烧盅屉蔽署醋蠢网嫉趋晤赎2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析晶型的研究:布忙衙残陈乔州睡孵款僧坠馒欠鸭鲸吹吾适猫烧18无对照品和文献报道：无对照品和文献报道：考考察察不不同同结结晶晶条条件件下下（溶溶剂剂、温温度度、结结晶晶速速率率等等）制制备备样样品品的的熔熔点点、红红外光谱、粉末外光谱、粉末X X射线衍射等射线衍射等;有对照品有对照品:对对比比自自制制药药物物与与已已上上市市药药物物的的熔熔点点、红红外外光光谱谱图图、粉粉末末X X射射线线衍衍射射图谱等图谱等;有文献报道有文献报道:对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目对文献资料进行分析，选取能够准确反映产品晶型的测试项目;淄煎印面兰阀诽凄荧掐冯珠妙臼艺柬颖拇媒冗矫额颠婉树稗灌浅乓功丧玉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析无对照品和文献报道：淄煎印面兰阀诽凄荧掐冯珠妙臼艺柬颖拇媒冗19结晶水结晶水/结晶溶剂的研究结晶溶剂的研究:药物分子通过氢键等和水、有机溶剂结合形成水合物/溶剂化物,含有不同数量结晶水/结晶溶剂的化合物可能具有不同的物理性质,进而可能影响药物的生物利用度,因此对于原料药应明确其所含的结晶水/溶剂的情况。酌贰章焚啮深森身承哮胚拼强墅苍奔陆宴面越蜕盗遍魄由汁蝴季妖邻硕批2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析结晶水/结晶溶剂的研究:药物分子通过氢键等和水、有机溶20结晶水结晶水/结晶溶剂的研究结晶溶剂的研究:a.a.元素分析元素分析 b.b.热分析热分析 c.c.干燥失重、水分检查干燥失重、水分检查 d.d.单晶单晶X-X-射线衍射射线衍射恿娇霍搅窍帆牡鹅胃槽酋毙仔韵季妊映箩炼耽驰盆纬汹雄咽饿魁拣界逐被2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析结晶水/结晶溶剂的研究:a.元素分析恿娇霍搅窍帆牡鹅胃槽21 创新药：创新药：在在干干燥燥失失重重、水水分分测测定定研研究究的的基基础础上上，通通过过热热分分析析、元元素素分分析等确证样品分子中结晶水析等确证样品分子中结晶水/结晶溶剂的数量结晶溶剂的数量;已上市的药品：已上市的药品：采采取取合合适适的的分分析析方方法法对对样样品品进进行行分分析析，以以确确证证其其结结晶晶水水/结结晶溶剂的情况与已上市产品一致晶溶剂的情况与已上市产品一致;余箍挝坑触批净挽途酸炉军型控阅备枪要治依咕将咳桑从稗读绣脊幕措涉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析创新药：余箍挝坑触批净挽途酸炉军型控阅备枪要治依咕将咳桑22小结：在审评过程中专家评价的关注点一般包括:结构确证方案设计的合理性,是否对化合物所有要素进行了考虑;研究内容设置的全面性,所有的结构特征是否已被确证;分析方法选择的正确性,所用方法能否针对性地解决结构问题。研发者在进行结构确证研究时,测试项目的选择要依据化合物结构特点、需要解决的结构问题、各种方法所能解决的结构问题等综合考虑。凹京儡迅侣怜逊瞧蚜妹酒撤庐吴子柑素川庇韧涕讽赞渊湿凌己沮腑珊噎呼2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析小结：在审评过程中专家评价的关注点一般包23 对测试样品和对照样品的要求：对测试样品和对照样品的要求：测试样品测试样品:a.精制方法精制方法 测试样品要采用和原料药制备工艺中相同的精制方法、工艺条件进行精制；对于进行晶型分析、结晶水/结晶溶剂分析时尤其需要注意，因为不同的精制方法和工艺条件可能产生不同的晶型、结晶水/溶剂。b.纯度要求纯度要求 大于99.0%，杂质含量应小于0.5%；对于手性药物，应增加对对映体、非对映体纯度要求，一般 不低于99.5%。谍梅敌揪挞寿负诫光斌堤登赶姻月戎媒锁哆寨同奔乳盔叙卑磁瓦学拜墒烂2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析对测试样品和对照样品的要求：测试样品:谍梅敌24注意点：仿制药物：相关物质大于或等于0.1%，要进行结构确证（注意响应因子）创新药物：除了与仿制药物一样之外，尽可能多的罗列所有可能杂质，要与中间体关联，特别注意手性问题！廓出瞧戎误耽礼兴躇处际芦脾唱式慕锑有氏角柑蓝哄过褐赔搅丙升咀佳运2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析注意点：廓出瞧戎误耽礼兴躇处际芦脾唱式慕锑有氏角柑蓝哄过褐赔25 对照品对照品:a.合法来源证明合法来源证明 购得的标准品购得的标准品(已有国家标准的药品已有国家标准的药品)市售原料药市售原料药 市售制剂中提取得到的原料药市售制剂中提取得到的原料药 从正规试剂公司购得的试剂等从正规试剂公司购得的试剂等（有的申报资料中，未选择上市原料药或其他合法对照品，而是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对于结构确证没有任何帮助。）筋肩纸腺肉疡狈翌潍雪晤琢萨俞佃粹批由列胞哮耻牟张涤胁孙搜银担俩吗2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析对照品:筋肩纸腺肉疡狈翌潍雪晤琢萨俞佃粹批26 b.精制方法：精制方法：对于用于晶型、结晶水等信息确证的对照品，不应采用处理后原料药或制剂中提取物作为对照品，因为原料药和制剂在不同溶媒处理后，会对样品真实的晶型和结晶水产生影响，造成误判。c.纯度检查：纯度检查：对照品的纯度检查：申报资料中应提供对照品的纯度检查结果。一般来说，对照品纯度应不低于精制品纯度，以保证对照品对药物结构确证的支持力度。钱姬旧抗丑活土疑拔瀑征颁郝葡峻赔赂泵玉扁嫡畴朋闲测谤膨脏簇小阴萤2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析b.精制方法：钱姬旧抗丑活土疑拔瀑征颁郝葡峻赔赂泵玉扁嫡274.结构确证研究的一般要求结构确证研究的一般要求截鞠枷飘埋履卸放千类重敦矫够保逊省六募钢掉绵烙阳廊岭么磋凌儿汗呈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析4.结构确证研究的一般要求截鞠枷飘埋履卸放千类重敦矫够保逊28对图谱、数据的要求对图谱、数据的要求 附附图图应应为为原原图图的的复复印印件件或或照照片片;图图谱谱及及图图谱谱上上的的标标记记、数数据据应应清清晰晰，并并有有完完整整的的检检测测日日期期、各各项项参参数数、测测试试条条件件、仪仪器器型号及样品编号等记录。型号及样品编号等记录。各各项项检检测测数数据据应应按按规规定定列列表表说说明明，注注明明其其顺顺序序。有有对对照照品品的的应应将将测测试试品品和和对对照照品品同同一一波波谱谱的的数数据据在在一一个个表表中中对对比比列列出出。如如有有可可作作参参照照的的文文献献数数据据，也也可可列列在在同同一一表中。质谱应附离子裂解图。表中。质谱应附离子裂解图。按填戏壹茵农次冯穆役钎翁逾溺倒俭悉蚀眩幢女攒剩生锹刘客邀练诈同囤2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析对图谱、数据的要求附图应为原图的复印件或照29(二二)对不同类别药品结构确证的要求对不同类别药品结构确证的要求未知结构的化合物：推论结构已知结构的化合物：验证结构呸绩悬治光乘淡橡舱堕讶每封钨常寥捉储椭帝岿殊颗丫俩卑峙溪洱蝇嘎赖2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析(二)对不同类别药品结构确证的要求未知结构的化合物：推论30 未在国内外上市销售的原料药未在国内外上市销售的原料药 按按全全新新化化学学单单体体要要求求：推推论论结结构构 a.完成必要的各项测试完成必要的各项测试;b.应提供充分的试验图谱和数应提供充分的试验图谱和数据据;c.按新化合物要求进行图谱解按新化合物要求进行图谱解析和综合解析析和综合解析;如有参考文献资料，可提供如有参考文献资料，可提供作参考。作参考。罐马伴次猎爵侮枕沂二坠沦拧宴恕坤攀络裕贿衷腿棒脚钵洪啡果敷海彰腥2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析未在国内外上市销售的原料药按全新化学单31 已在国外上市销售但尚未在国内销已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药售的原料药或已有国家标准的原料药 按已知化学结构的药物：验证结构按已知化学结构的药物：验证结构 可以使用对照品可以使用对照品 可以参考文献可以参考文献 道究讲语迪笆钮寝侍粟诬勋赶皮秃唾途秽模豺啡茹筷喇慧咎瞬市梅答锐丑2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析已在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准32 a.有合格对照品的化合物：有合格对照品的化合物：提提供供测测试试样样品品和和对对照照品品在在完完全全相相同同条条件件和和同同一一仪仪器器上上测测得得的的各各项项图图谱谱和和数数据据，完完成成所所需需的的各各项项目目测测试试，若若二二者者完完全全相相同同，并并对对重重要要的的波波谱谱讯讯号号和和测测试试数数据据进进行行了了正正确确解解析析，即即可可得得出出二二者者化化学学结结构构一一致致的的结结论。论。稳硕析弟李晾碍躺睬苇院哉申坊源箍界拯巢棵缅瘪卫寐泥未锄治铆驱宛檀2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析a.有合格对照品的化合物：稳硕析弟李晾碍躺睬苇33 b.有详细文献数据的化合物：有详细文献数据的化合物：可可对对结结构构确确证证研研究究的的内内容容、方方法法提提供供线线索索，并并为为解解析析提提供供参参考考，但但是是不不能能作作为为结结构构确确证证研研究究的的充充分分证证据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。片肮锋紧迸刹恭薪活畏沥改咸名瞧奢梆卉蕉蛾紧枫缄荷郊缩惩斡榆娩耗卉2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析b.有详细文献数据的化合物：片肮锋紧迸刹恭薪活34 c.无对照品和文献数据的化合物：无对照品和文献数据的化合物：除除了了目目标标化化合合物物的的结结构构外外，缺缺乏乏其其他他支支持持性性资资料料，因因此此原原则则上上应应按按全全新新化化学学单单体体要要求求进进行行全全面面的的研研究究，提提供供充充分分的的试试验验图图谱谱和和数数据据，可可结结合合其其它它研研究究工工作作（例例如如合合成成工工艺艺路路线线的的确确定定）以以进进一一步步推推论论化合物的结构。化合物的结构。汀放媳芝数栽倚猖弗山替乓虫豌嗡柠窃志闰莎嫁公频伺莆亩妄铡螺讥梁淮2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析c.无对照品和文献数据的化合物：汀放媳芝数栽35(三三)对特殊化学结构药品结构确证的对特殊化学结构药品结构确证的要求要求 满纸喷坷牢抓檬烛擦岛栈纲鳃饮曝胎兢邵好杨潮泄绑蘑耸专耽翰吐素由戊2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析(三)对特殊化学结构药品结构确证的要求满纸喷坷牢抓檬烛361.立体异构体药物立体异构体药物 立体异构体：立体异构体：光学异构体光学异构体 a.对映异构体对映异构体 b.非对映异构体非对映异构体 几何异构体（顺、反异构体）几何异构体（顺、反异构体）硒怂侠肉木疯满孺溜含溶岳嗡吁烁辙竣莽阀该鸭穷蜒屉矽鼎掇翻奥肆零肮2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.立体异构体药物立体异构体：硒怂侠肉木疯满孺溜含溶37 手性药物手性药物-绝对构型和相对构型绝对构型和相对构型 a.单一对映体单一对映体-绝对构型绝对构型 比旋度测定比旋度测定 手性柱色谱手性柱色谱(手性手性HPLC和和GC)核磁共振核磁共振 单晶单晶X-衍射衍射 圆二色谱圆二色谱 旋光光谱旋光光谱恳舅劣泼弱豢博母酮垫瞅苗忻鳖矿袁痪两岛降侩凉倔厨焉攘坪堆壁扫缅租2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析手性药物-绝对构型和相对构型恳舅劣泼弱豢博38 b.消旋体消旋体-有多个手性中心时要有多个手性中心时要求确定相对构型求确定相对构型;c.立体异构混合物立体异构混合物-确定异构体的确定异构体的组成和比例组成和比例;装辨沙此硒窘蓝岿滑柞鹤啤跌河晒娃袖徊牙惠蒋擒则稠光厦韦缕趣倾罩行2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析b.消旋体-有多个手性中心时要求确定39“手性药物申报资料及审评要点手性药物申报资料及审评要点”(药审中心药审中心)应应注注意意确确证证产产品品的的立立体体构构型型。可可根根据据手手性性中中心心的的多多少少、文文献献数数据据是是否否充充足足、对对照照品品的的有有无无来来选选择择合合适适的的确确证证的的方方法法，必要时可采用单晶必要时可采用单晶X射线衍射进行确证。射线衍射进行确证。比比旋旋度度是是必必须须的的检检测测项项目目之之一一，已已知知的的起起始始原原料料的的构构型型和和化化学学合合成成方方法法的的立立体选择性也可作为依据之一。体选择性也可作为依据之一。搞你沾代牙全昨郴烟贱侣蚤贵旗椭惕涧链灸尧丘湃懒棱站彝候别墟娄山腹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析“手性药物申报资料及审评要点”402.具有多晶型的药物具有多晶型的药物 晶型晶型:是指结晶物质晶格内分子的排列形式。是指结晶物质晶格内分子的排列形式。多晶型物质晶格内部分子间力的差异可多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化，能引起药物各种理化性质的变化，主要主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响有效性的影响。锐哮敏蕴羌沮盐觉抿疑谭耐必累造炕珊姓仆甫科狱纳翱空顷灵颇窘吁媒烹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2.具有多晶型的药物晶型:锐哮敏蕴羌沮盐觉抿疑谭41 重点：重点：以适宜的方法获得药物晶型的数据。以适宜的方法获得药物晶型的数据。常用方法：常用方法：粉末粉末X-衍射法衍射法 红外吸收光谱法红外吸收光谱法 熔点熔点 热分析热分析 光学显微镜光学显微镜渊终穗健熟苯疽重屁孤肛羊躺负蔷屁药踩绿韶棺弟透邦浇狡膊凭公迅铅晾2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析重点：渊终穗健熟苯疽重屁孤肛羊躺负蔷屁药踩绿韶棺弟透42 创新药物创新药物 a.不同结晶条件下（溶剂、温度、结不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）晶型的一致性；晶速率等）晶型的一致性；b.不同晶型是否影响药物活性和毒性不同晶型是否影响药物活性和毒性等等;果梁略但凛摧鲁低滥蘸装班逆堵善氨惦篱湘娟兜秩谗谣琢训弹睛贞五筷茫2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析创新药物果梁略但凛摧鲁低滥蘸装班逆堵善氨惦43 结构已知的仿制药品结构已知的仿制药品 a.力求与被仿制品保持一致；力求与被仿制品保持一致；特特别别是是被被仿仿制制药药为为晶晶型型选选择择性性药药物物，且且各各晶晶型型的的理理化化性性质质及及生生物物药药剂剂学学性性质质有有明明显显差差异异的的仿仿制制药药品品，要要重重点点确确定定与与被被仿仿制制品品种种晶晶型型的的完完全全一一致致性性（熔熔点点、红红外外吸吸收收光光谱谱、粉粉末末X射线衍射图等射线衍射图等)。b.重重点点关关注注难难溶溶性性固固体体口口服服制制剂剂晶型的研究；晶型的研究；生泥新枢隘抽肛荣蝇竟脐炳晾眩踪科往汐辣观睡更藏伊动迅赖埋孕固霓伺2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析结构已知的仿制药品生泥新枢隘抽肛荣蝇竟脐炳晾眩443.合成多肽类药物合成多肽类药物 氨基酸分析氨基酸分析（证明多肽的组成是否正确）（证明多肽的组成是否正确）；质谱测定（质谱测定（提供相对分子质量及序列的信息）；提供相对分子质量及序列的信息）；序列分析以及肽图测绘等；序列分析以及肽图测绘等；紫外：紫外：对具有生色团结构的小肽有一定的测试意义；对具有生色团结构的小肽有一定的测试意义；红外：红外：适用于小肽（含三个氨基酸的肽）、拟肽等；适用于小肽（含三个氨基酸的肽）、拟肽等；核磁共振：核磁共振：可对小肽的结构提供部分信息；可对小肽的结构提供部分信息；其他方法：其他方法：HPLC、比旋度测定等。、比旋度测定等。吴焙邢蜂隅迫千震梦绎袭紫螟个贞偿马嘎曝培脂巨嗓活桥驻向勤绦象换溪2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析3.合成多肽类药物氨基酸分析（证明多肽的组成是45 药物结构中有半胱氨酸，应明确其药物结构中有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态或还原态）；状态（氧化态或还原态）；药物结构中存在二硫键，应明确二硫药物结构中存在二硫键，应明确二硫键的正确连接点；键的正确连接点；结合合成工艺对中间体的研究，对终结合合成工艺对中间体的研究，对终产品的结构进行确证。产品的结构进行确证。室骤抑霍毡亦卫邮逝接夕关岗丧羞酷胶矮惭注唱驰昨涯闪铬址假荒欧苑郴2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析药物结构中有半胱氨酸，应明确其状态（氧化态464.多糖类药物多糖类药物多糖结构的描述包括多糖结构的描述包括:多糖的分子量范围；多糖的分子量范围；多糖的单糖组分；多糖的单糖组分；单糖的连接点类型；单糖的连接点类型；单糖和糖苷键的构型；单糖和糖苷键的构型；重复单位重复单位;喜叫借井谰菱舟墙虾浪列桐智厌宙绸办秧抢斌专密腺赊戏罗衍押粮砒葬哆2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析4.多糖类药物多糖结构的描述包括:喜叫借井谰菱舟墙虾浪列桐47确证方法：确证方法：单糖的分离、鉴定：单糖的分离、鉴定：纸色谱法、纸色谱法、TLC、HPLC、气气-质联用技术等；质联用技术等；多糖的相对分子量及分子量分布测定：多糖的相对分子量及分子量分布测定：凝凝胶色谱法；胶色谱法；糖苷键的连接方式及糖苷键的位置：糖苷键的连接方式及糖苷键的位置：红外、红外、核磁共振、化学反应后产物的分析等核磁共振、化学反应后产物的分析等；肛睡详淌冈侣蔼幻伪渝皇蹦种纠鞋占灶来酝英蘑粱断毫职剁鲜筷瓶反琅瑟2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析确证方法：肛睡详淌冈侣蔼幻伪渝皇蹦种纠鞋占灶来酝英蘑粱断毫职485.多组分药物多组分药物 明明确确各各组组分分的的组组成成比比例例，对对影影响响药药效效和和毒毒性性的的主主要要成成分分进行结构确证。进行结构确证。可可使使用用经经典典的的提提取取方方法法或或其其它它分分离离技技术术，如如制制备备色色谱谱（TLC，HPLC），分分离离得得到到主主要要药药效效成成分分单单体体，按按单单体体项项目要求进行化学结构确证。目要求进行化学结构确证。在在组组分分多多，含含量量少少，难难于于得得到到单单体体时时，可可使使用用联联机机分分析析技技术术，如如气气一一质质联联用用（GCMS），液液质质联联用用（LCMS），气气付付利利叶叶红红外外联联用用（GCFTIR），质质质质联联用用（MSMS），辅助组分结构的验证及定量分析。），辅助组分结构的验证及定量分析。潜敛拴陆剪负版柑迹枯执奶淋韶贿拳纠她报黍恬刘躬项村优啊蹬数庭硫败2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析5.多组分药物潜敛拴陆剪负版柑迹枯执奶淋496.不含金属元素的有机盐类或不含金属元素的有机盐类或复合物复合物 应同时提供应同时提供成盐前后成盐前后的两套波谱和试验数的两套波谱和试验数据。据。对于某些波谱测定有困难或不易说明其结对于某些波谱测定有困难或不易说明其结构的盐或复合物，可测定药物酸根或碱基的波构的盐或复合物，可测定药物酸根或碱基的波谱，并结合其他试验项目进行确证。谱，并结合其他试验项目进行确证。哗赃捕婪狙斋钨沽杨迷蔚疵附姬桔溜秧犬脯昔歼毕并骚推汾课姚钟络粤渔2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析6.不含金属元素的有机盐类或复合物应同507.金属盐类和络合物金属盐类和络合物 除除通通常常要要求求的的各各项项测测试试外外，还还应应提提供供确确证证分分子子中中金金属属元元素素的的种种类类、存存在在形形式式和和含含量量的的有有关图谱和分析数据。关图谱和分析数据。不不适适于于或或不不能能测测试试金金属属盐盐本本身身的的项项目目，可可以以用用成成盐盐前前的的酸酸分分子子或或配配位位体体的的相相应应测测试试结结果果进行佐证。进行佐证。倡基砖靛藏斧奋汲史靳理亮终愤盛贮位历歪齿和齐虹依构赤胞己束灼酝菠2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析7.金属盐类和络合物除通常要求的各项测试518.半合成化合物半合成化合物 分分子子母母核核的的结结构构为为已已知知并并可可以以确确证证其其原原分分子子母母核核结结构构在在合合成成过过程程中中未未发发生生改改变变的的，可可适适当当简简化化对对母母核核部部分分结结构构的的确确证证工工作作。重重点点对对新新引引入入基基团团进进行行结结构构确确证证，可可以以结结合合原原料料结结构构和和合合成成路路线线进进行行论证和说明。论证和说明。如如涉涉及及构构型型确确证证，若若母母核核手手性性中中心心构构型型没没有有改改变变时时，重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。重点在于侧链和取代基中新引入手性中心的构型确定。雀仅孤曼夺所狠吵损燎战朱汁浑踢剃姥贰利打溪目荒埃央通陛晨挥诈尺晃2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析8.半合成化合物雀仅孤曼夺所狠吵损燎战朱汁浑踢剃姥贰利打溪52综合解析举例瞩喷漏襄椭蕊宪淖蹈嘱哲烷礼舔阿檄眩灸腋歧剥教肮呸懊诸堂评剁节决啼2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析综合解析举例瞩喷漏襄椭蕊宪淖蹈嘱哲烷礼舔阿檄眩灸腋歧剥教肮呸53舷拌划腕顺赠换委鸡逸颤捞垄躬扎咯卉擞龟倔扫敌论斌安痪波熟苍还攒宙2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析舷拌划腕顺赠换委鸡逸颤捞垄躬扎咯卉擞龟倔扫敌论斌安痪波熟苍还54FABMS22 muM+HM+Na蓄蔬堑杂它褒仰榜桌冲失背罪骡墨帧磁塑帜魂昏扫策职湃徽欧崇咸蒜未弊2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析FABMS22muM+HM+Na蓄蔬堑杂它褒仰榜桌冲失背罪55啊铀该淤簿留六稻越胆星麦基严素报庭拨涎詹裴玫铣拣侥纤阐乌拧岛钠晕2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析啊铀该淤簿留六稻越胆星麦基严素报庭拨涎詹裴玫铣拣侥纤阐乌拧岛56123645789101112131415幻杜舀钠钧骗怨唱绳督凶伴惶年距尸微杖宾追夷穿累嘶豫梢冠抒脚城奇编2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析123645789101112131415幻杜舀钠钧骗怨唱绳571236457891011121314CHCH2OCH3忌觉歼插镑寥瞒距畏铱杯影蕉厕兄爽旧宵弘指遵木陡谷吧删毅杀懦篇乔运2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1236457891011121314CHCH2OCH3忌觉58123645789101112131412a2b345910111314786缚播蹬傈悔疆戎癌宗膳耘狠馅力柜首爪筹凡卉斑备肯泣吠代弦棚成挂至腿2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析123645789101112131412a2b3459105912a2b34591011131478612a386452b9711101413昼嫡掳皂峻竟峻航碧诣毋咸殴午砧肃再慧健模萍请逗猫儿孟谬矢轴贝蜡邑2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析12a2b34591011131478612a386452b601236 4578910111213141512a2b345910111314786尖界梯芝诛吠础还厢渠徊辐栅兽谆惹俐猛藻狙浊呸铣爹胯厘企辑那羞纸厕2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析12364578910111213141512a2b345961鸽搏蓬溅绩榜梢垫渝旱音延肆盅遭培爵窿担勒烂劳宜谬骇畏瘪峡昭啦翌第2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析鸽搏蓬溅绩榜梢垫渝旱音延肆盅遭培爵窿担勒烂劳宜谬骇畏瘪峡昭啦62申报资料的格式和内容申报资料的格式和内容 一一.新药的化学结构式、分子式及分子量新药的化学结构式、分子式及分子量 二二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法 三三.确证化学结构的方法确证化学结构的方法 理化常数理化常数 元素分析元素分析 四四.各项波谱和测试的技术要求各项波谱和测试的技术要求 紫外吸收光谱紫外吸收光谱 红外吸收光谱红外吸收光谱 核磁共振氢谱核磁共振氢谱 核磁共振碳谱核磁共振碳谱 质谱质谱 差热分析差热分析 X-射线衍射谱射线衍射谱 综合解析综合解析 五五.参考文献参考文献 帕苗朝闰间闲旅朔尹猴占尚船臂榷速轨昭宙垣迈站不炎巡剪平烁她生袋憨2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析申报资料的格式和内容一.新药的化学结构式、分子式及分63一一.新药的化学结构式、分子式及分子量新药的化学结构式、分子式及分子量辈亨涟滑伯荆究溜煌先噪兵脆悬躇跋娠惑氨掂猿腥辙用澎塑佛范读喷窘杯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析一.新药的化学结构式、分子式及分子量辈亨涟滑伯荆究溜煌先64二二.供确认化学结构用供试品的纯度及供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法检查纯度的方法刁坑敝血极匿字资鲜良好缄师剔膳钾夺沪毫禁子绩教赫鲸嘱益议期育冶螟2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析二.供确认化学结构用供试品的纯度及检查纯度的方法刁坑敝血65三三.确证化学结构的方法确证化学结构的方法削偶鉴甘赐尖捕敛携荚燎褪研幂侣挫撑磺喳谷已掀腊塘垛垛银媚帆马磷昼2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析三.确证化学结构的方法削偶鉴甘赐尖捕敛携荚燎褪研幂侣挫撑662 元素分析元素分析 主要应用：主要应用：确定元素组成、分子式确定元素组成、分子式;除氧元素外，其余各种元素一般均能准确除氧元素外，其余各种元素一般均能准确测定其含量。测定其含量。可以反映结晶水可以反映结晶水/结晶溶剂、成盐化合物的结晶溶剂、成盐化合物的酸根和碱基等。酸根和碱基等。C C、H H、N N元素可采用自动元素分析仪测定，元素可采用自动元素分析仪测定，其他元素可采用适宜的物理或化学方法测定。其他元素可采用适宜的物理或化学方法测定。拘冗栅猴阵索壤斑袭瞄菲瞻吁疙娜缀钮蚌匹垃晾牺怪悟畴敖吵泣巧悉惺叫2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2元素分析拘冗栅猴阵索壤斑袭瞄菲瞻吁疙娜缀钮蚌匹垃晾牺怪悟67 技术要求：技术要求：a.应应详详细细说说明明使使用用仪仪器器、测测定定方方法法及及条条件件。特特别别是是对对测测试试样样品品的的预预处处理理方方法法、条件。条件。b.同同一一样样品品测测定定两两次次，两两次次实实验验数数据据同时列出，不取平均值。同时列出，不取平均值。c.应应给给出出计计算算理理论论值值所所依依据据的的分分子子式式，包包括括结结晶晶水水（或或结结晶晶溶溶剂剂)。列列表表比比较较实实测测值值与与理理论论值值（一一般般要要求求误误差差不不超超过过0.30.3），初初步步判判定定供供试试品品与与目目标标化化合合物物的的分分子子组组成是否一致。成是否一致。d.d.附测试报告单的复印件。附测试报告单的复印件。云恐吉存吐金声湛德啼苦妨楼江郝箭昂筹烦掐嘶歧义捷乃蕴疼炊袱垂嘻履2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析技术要求：云恐吉存吐金声湛德啼苦妨楼江郝箭昂筹烦68仪器型号与测定条件仪器：Carlo-Erba 1106元素分析仪(意大利)测定条件：1050催化燃烧 载气：N2 氧瓶法测定测定结果与解析测定结果：样品测定结果与对照品测定结果见附表1。结果解析：样品与对照品的实测值同理论计算值基本相符，C、H、N、的误差均在千分之五以内，同含5个结晶水的盐酸大观霉素分子式C14H24ClN2O72HCl5H2O符合。表1 样品（020708）与对照品（DJS）的元素分析数据甭崖雪爹襄矮词面题身嘛号厄莎臣瑰胁绦育锨禁数恰磋坡痞睫源乘更曼研2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析甭崖雪爹襄矮词面题身嘛号厄莎臣瑰胁绦育锨禁数恰磋坡痞睫源乘更69 CHN样品（020708）(%)33.667.285.6433.767.375.67对照品（DJS）(%)33.657.305.6733.627.295.68理论计算值(%)33.957.335.66募击妄唁远孟痘席万儒桶堪合朗项章窗媒坛罢酿东渡膘师关精侠原矢破炸2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析CHN样品（020708）(%)33.667.285.6470(四四)各项波谱和测试的技术要求各项波谱和测试的技术要求画俊衔猎绚隔盎帮纶箱锹座刊乐砰转鸳眩玻鞍揉屠郁价殿消却明赌奢丑专2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析(四)各项波谱和测试的技术要求画俊衔猎绚隔盎帮纶箱锹座刊乐砰711.1.红外吸收光谱红外吸收光谱(IR)(IR)基本原理：基本原理：分子中化学键振动能级的跃迁。分子中化学键振动能级的跃迁。主要应用：主要应用：a.a.鉴定化合物的结构鉴定化合物的结构 有对照品、标准图谱有对照品、标准图谱 b.b.推测化合物的结构推测化合物的结构 确定特征官能团、区分晶型等确定特征官能团、区分晶型等鲍柱咙仙熔傣容聪殃铃证免泅亦柯冲诉魂耘动泵浸匙佳画薪梁储然居椽备2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析1.红外吸收光谱(IR)基本原理：鲍柱咙仙熔傣72 技术要求：技术要求：a.按药典规定方法校正和检定仪器；按药典规定方法校正和检定仪器；b.正确选择测试方法和条件正确选择测试方法和条件 固体样品首选溴化钾压片法；固体样品首选溴化钾压片法；离子交换离子交换-氯化钾压片；氯化钾压片；晶型变化晶型变化-糊法；糊法；c.准确、合理、充分的图谱解析准确、合理、充分的图谱解析;d.按要求格式列表和撰写资料按要求格式列表和撰写资料;排郭究剖然粟诵恰攘抗抨磺苹遁避冰姜裸矫耳颇税切棘肆砧涕惕搭卡而傈2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析技术要求：排郭究剖然粟诵恰攘抗抨磺苹遁避冰姜裸矫耳颇73仪器型号与测试仪器：Nicolet Impact-400型红外分光光度计仪器测试：用聚苯乙烯膜仪器的测定条件测定条件：样品测定用溴化钾压片法测定图谱：图1、2附图3：聚苯乙烯膜红外吸收光谱。圭贺掺史肥税超啸证粥袒拐酷纫专宪咒责规搽蒜乒吃它卓喘皱蝴匿该涵邯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析圭贺掺史肥税超啸证粥袒拐酷纫专宪咒责规搽蒜乒吃它卓喘皱蝴匿该74 资料撰写格式资料撰写格式 仪器仪器 测试条件测试条件 仪器校正和检定仪器校正和检定 数据表数据表 解析解析吸收峰(cm-1)强 度振动类型基 团师访庚械直住厅蔑败跑洲史蔓窖陪恼镣娶揪微啮峨凸河鼓拒熔叠葵愿山斯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析资料撰写格式吸收峰(cm-1)强度振动75噬品咎骡倚处抿贸屉化襟猪节绕恳敬个稻刷疯舆为末囊落篷耙蚤妈早穴祭2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析噬品咎骡倚处抿贸屉化襟猪节绕恳敬个稻刷疯舆为末囊落篷耙蚤妈早76钓炎瘫尼妊横瘩挤椽锗孜丰琢养瓷灶旧重棍屑格剐憾授拎淑帝聚摊锹截撇2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析钓炎瘫尼妊横瘩挤椽锗孜丰琢养瓷灶旧重棍屑格剐憾授拎淑帝聚摊锹77巧洁愉装惠卢亨篱潭檬媳随沉药剿舟沪责誉体送滦刀渐皖嫂喘廊呜窃阴佯2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析巧洁愉装惠卢亨篱潭檬媳随沉药剿舟沪责誉体送滦刀渐皖嫂喘廊呜窃78 2.2.紫外吸收光谱紫外吸收光谱(UV)(UV)基本原理：电子跃迁基本原理：电子跃迁 主主要要应应用用：推推测测共共轭轭体体系系的的骨骨架架结结构构（发色团、助色团）（发色团、助色团）紫外光谱紫外光谱定性定性 吸收系数吸收系数定量定量笋汛沃毅蔫谓瘫邱钻拘向漠饰辰辣谊哨鸭慨话柱橇开套版疲爬膘解苹谜剂2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2.紫外吸收光谱(UV)基本原理：电子跃迁笋汛沃79技术要求技术要求 a.按药典规定方法校正和检定仪器；按药典规定方法校正和检定仪器；b.通常要求三种溶剂：中性、通常要求三种溶剂：中性、0.1N HCl、0.1N NaOH；c.要求定量，准确计算摩尔吸收系数；要求定量，准确计算摩尔吸收系数；d.归属主要吸收谱带；归属主要吸收谱带；e.数据列表说明；数据列表说明；育诗郊埋挪岂槐卧涎歼瑞辜疲肘渠伺煞屡霖广衡寐喜陌轧狞狠踏湍瓶介涸2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析技术要求育诗郊埋挪岂槐卧涎歼瑞辜疲肘渠伺煞屡霖广衡寐喜陌轧80陌攻棠床毁亏倔哪碾呜勉叠娜丧宾肯柳掩滞劣泳宿轨蓑冶杏纵察狈偶艇睹2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析陌攻棠床毁亏倔哪碾呜勉叠娜丧宾肯柳掩滞劣泳宿轨蓑冶杏纵察狈偶81 资料撰写格式资料撰写格式 仪器仪器 测试条件测试条件 仪器校正和检定仪器校正和检定 数据表数据表 解析解析 溶 剂 max 值基团和吸收带铬蒙滨溃蕉瘫拔豌烷夫仇溺窑卿寨徐犊亮挤邀坞烽煮显妙汽踊荒挎掐笺吵2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析资料撰写格式溶剂max82溶 剂max nmAbs水194.80200.00210,002.06232.28060.82090.1mol/L盐酸200.00204.00210.002.05892.26251.2121三乙胺198.00203.00210.002.00952.27111.3316刘扳迸佬盏醇叔淆氦斧瑞泽宝种曙圣塔溅药莫昆斑洱踢兆秃摸亲篆数溜勋2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析2011化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析溶剂maxnmAbs水194.802.06230.833.3.核磁共振氢谱核磁共振氢谱(1H-NMR)基本原理：基本原理：利用原子核的核自旋现象，通过一定振动频利用原子核的核自旋现象，通过一定振动频率的电磁波照射时，原子核吸收电磁波从低能率的电磁波照射时，原子核吸收电磁波从低能态向高能态跃迁，即核磁共振。态向高能态跃迁，即核磁共振。主要应用主要应用 可提供供试品中氢原子数目、周围化学可提供供试品中氢原子数