清洁验证管理程序培训课件教材

1清洁验证管理程序清洁验证管理程序2主要变更内容主要变更内容v程序中的程序中的“草案草案”改改为“方案方案”；v规定了清定了清洁周期的确定原周期的确定原则；v明确了明确了设备表面微生物的取表面微生物的取样方式及限度；方式及限度；v规定了清定了清洁溶溶剂残留限度残留限度v在化学残留的在化学残留的计算公式中加入了算公式中加入了设备链残留因素；残留因素；v细化了清化了清洁验证方案和方案和报告的内容，并将方案和告的内容，并将方案和报告模板从程序中分出成告模板从程序中分出成为一个一个单独的文件。独的文件。3程序概述程序概述v目的：目的：对清清洁验证的相关内容做了的相关内容做了规定，定，为公司公司生生产设备清清洁验证实施提供指施提供指导。v适用范适用范围：所有与：所有与药品直接接触的生品直接接触的生产设备清清洁程序的程序的验证。4职责职责设备拥有部有部门：v方案的起草及方案的培方案的起草及方案的培训；v负责制定符合制定符合实际及有效的清及有效的清洁程序；程序；v负责清清洁程序的程序的执行及操作行及操作记录的填写；的填写；v参与清参与清洁验证中的偏差中的偏差调查；v起草起草验证报告，并由主管告，并由主管经理理审核。核。5职责职责QA：v负责清清洁验证方案及方案及报告的批准；告的批准；v对清清洁验证过程程进行行监督督检查，并参与，并参与验证结果的果的评估；估；v参与清参与清洁验证中的偏差中的偏差调查及及变更更审核；核；v参与清参与清洁再确再确认监测资料的料的评估。估。6职责职责QC：v负责对清清洁验证的方案及的方案及报告告审核，特核，特别是取是取样点的确点的确认；v负责清清洁验证检测方法的建立，并方法的建立，并对取取样回收率和分析方法回收率和分析方法进行行验证。v样品的采集、分析及品的采集、分析及报告；告；v参与清参与清洁验证中偏差中偏差调查。7清洁验证的原则清洁验证的原则 v所有与所有与API直接接触的直接接触的设备均需做清均需做清洁验证。v原原则上所有的清上所有的清洁程序都必程序都必须经过验证，以，以证明此清明此清洁程序的有效性和重程序的有效性和重现性。但不能是多次清洗才能达到可性。但不能是多次清洗才能达到可接受接受标准的清准的清洁。v在清在清洁方法的开方法的开发和确和确认阶段，所有系段，所有系统都都应该考考虑进去并确定取去并确定取样点。点。v设备使用完后在多使用完后在多长时间内开始清内开始清洁应该做做评估或估或验证。v设备清清洁后到下次使用前静置的后到下次使用前静置的时间，需要做，需要做评估（根估（根据以往据以往经验、设备、及、及产品特性）或品特性）或验证。8清洁验证的原则清洁验证的原则v对于一个于一个设备的清的清洁程序程序验证，至少作，至少作连续三次。三次。v对于非于非专用用设备，如果清洗的方法完全相同（包括清，如果清洗的方法完全相同（包括清洁剂），），则可可选择最最难清洗的清洗的产品品进行行验证。v对于非于非专用用设备，如果清洗的方法不同（或清，如果清洗的方法不同（或清洁剂不同）不同），则每个方法都每个方法都应单独独验证。但在。但在验证时选择本本设备所所涉及涉及产品品组中可接受中可接受标准要求最高的准要求最高的产品作品作为将要生将要生产的的产品品计算限度，算限度，这样验证后，用后，用该程序清程序清洁后不管将后不管将用于用于现有有产品品组中哪个中哪个产品的生品的生产，该程序均是程序均是验证过的。的。对于新增于新增产品品应做做评估并估并进行相行相应的的验证。9清洁验证的原则清洁验证的原则v对一非一非专用用设备，如果一个，如果一个产品不同步品不同步骤所用两个或两所用两个或两个以上个以上设备也同也同样用于另一个用于另一个产品的不同步品的不同步骤时，在，在计算化学残留限度算化学残留限度时应考考虑整个整个设备链中的残留。中的残留。v当当设备用于同一中用于同一中间体或体或API生生产时，为了防止了防止污染物、染物、残留物及降解物聚残留物及降解物聚结对后面后面产品造成品造成污染，染，应经验证确确定定连续生生产的最多批数，当的最多批数，当连续生生产批数达到批数达到规定的批定的批数数时对设备进行周期性清行周期性清洁。一个合适的清。一个合适的清洁周期周期应通通过评估至少估至少连续三次清三次清洁验证的残留的残留结果，并参考在清果，并参考在清洁验证期期间连续生生产的的产品品质量量结果来确定。果来确定。10清洁验证的原则清洁验证的原则 已已验证的清的清洁程序的程序的变更需要按照更需要按照“变更管理程序更管理程序”进行行评估是否需要重新估是否需要重新验证。清。清洁程序程序验证后出后出现下列情况下列情况时需需进行重新行重新验证，验证批次批次为3次：次：v清清洁程序程序发生生显著改著改变,如改如改变清洗清洗剂、清洗、清洗剂浓度、操度、操作参数、配方、清洗步作参数、配方、清洗步骤等。等。v设备有重大有重大变更。更。v生生产的工的工艺发生了重大生了重大变化，会化，会导致引入新的致引入新的杂质。v检测分析方法或可接受分析方法或可接受标准准发生生变更。更。v法律法法律法规有新的要求。有新的要求。11清洁验证的原则清洁验证的原则v若无若无变更要求再更要求再验证时，应每年每年对已已验证的清的清洁程序程序进行行监测，监测前前应制定一个制定一个监测取取样点点计划，划，监测点不点不是全部的取是全部的取样点，每个点，每个设备只只选择1个或个或2个点个点较难清洗清洗的点做化学残留的点做化学残留检测即可。即可。v清清洁程序程序经验证后后应对其有效性每其有效性每3年年进行一次行一次评估，若估，若清清洁程序定期程序定期监控的数据有控的数据有负面面趋势、则需要再需要再验证，再再验证次数次数为3次。次。12清洁验证的原则清洁验证的原则v出出现下列情况下列情况时应按偏差按偏差处理：理：清清洁验证过程中出程中出现偏差。偏差。清清洁程序定期程序定期监控的控的检测结果超出可接受果超出可接受标准准时。检测分析方法分析方法发生偏差生偏差时。v所有清所有清洁验证和确和确认的活的活动都都应有有记录。13实施清洁验证的条件实施清洁验证的条件v清清洁程序已批准；程序已批准；v清清洁验证方案已批准；方案已批准；v执行清行清洁验证的的设备已通已通过确确认；v清清洁验证的的检测方法已方法已验证确确认；v参与清参与清洁验证的所有人的所有人员已培已培训。14取样部位取样部位取取样部位至少符合以下原部位至少符合以下原则之一：之一：v直接接触直接接触产品的部位。品的部位。v最最难清洗的部位。清洗的部位。v设备中不同材中不同材质且具有代表性的部位。且具有代表性的部位。15取样方法取样方法v目目检：在化学取：在化学取样前前进行目行目检并并记录，检查时可以根据可以根据情况适当拆卸情况适当拆卸设备的某些部件。的某些部件。v清清洁剂残留取残留取样：在：在执行清行清洁程序的最后一步，取冲洗程序的最后一步，取冲洗水水样测定清定清洁溶溶剂的残留。的残留。v微生物取微生物取样：如果需要微生物取：如果需要微生物取样（该设备可能用于有可能用于有微生物要求的微生物要求的API），建），建议首先首先进行微生物取行微生物取样，以避免，以避免可能可能发生的潜在生的潜在污染，根据取染，根据取样部位的不同，可采用部位的不同，可采用压痕法或棉痕法或棉签法取法取样，具体取，具体取样方法方法见程序程序MicroBT-P005。16取样方法取样方法 化学取化学取样，有淋洗法和棉，有淋洗法和棉签法两种取法两种取样方法，可根据方法，可根据设备的特性的特性选择适合的取适合的取样方法。方法。v淋洗法取淋洗法取样：此方法：此方法(见附件附件1)适用于可用一定数量的溶适用于可用一定数量的溶剂进行蒸行蒸馏的的设备，如：反，如：反应罐（包括不可拆分的罐（包括不可拆分的辅助助设备）。残留物在）。残留物在该溶溶剂中溶解性好，然后定量分析蒸中溶解性好，然后定量分析蒸馏后的溶后的溶剂中的残余物。中的残余物。v棉棉签法取法取样：用浸湿有溶：用浸湿有溶剂的棉的棉签在在设备的表面擦拭取的表面擦拭取样，溶，溶剂对残余物溶解性好，然后定量残余物溶解性好，然后定量测定残余物，定残余物，详细内容内容见QC-P015棉棉签法取法取样和化和化验程序。此方法适用程序。此方法适用于不能于不能进行蒸煮的行蒸煮的设备，如：磨粉机、，如：磨粉机、颗粒机、粒机、筛粉机、粉机、混合机、离心机、周混合机、离心机、周转桶等。桶等。17取样方法取样方法vQC人人员样后后应立即填写立即填写样品品标签，标签内容必内容必须包括：包括：设备及及编号、号、样品品类型、使用溶型、使用溶剂名称、前生名称、前生产品名称品名称及批号、取及批号、取样日期、取日期、取样人。人。v当当验证取取样进行完行完毕后，后，对取取样污染染过的部位的部位应做适当做适当的清洗，以保的清洗，以保证去除所有来自去除所有来自验证过程中的异物。程中的异物。vQC取取样后必后必须在相关程序在相关程序规定的定的时间内完成内完成检验。18可接受标准可接受标准v目目测检查：与：与产品接触的品接触的设备表面干燥并无可表面干燥并无可见残留物。残留物。v清清洁溶溶剂残留可接受残留可接受标准：不得准：不得检出清出清洁溶溶剂（可用（可用TOC或或UV检测）。）。v微生物可接受微生物可接受标准：准：压痕法：痕法：细菌菌25个平板个平板;霉菌霉菌10个平板。个平板。棉棉签法：法：细菌菌25个个25cm2;霉菌霉菌10个个25cm2。v如果如果检验结果果发现可辨可辨别的微生物菌落生的微生物菌落生长，则不得不得检出出有害菌。有害菌。19可接受标准可接受标准化学残留可接受化学残留可接受标准的准的计算有两种方法：算有两种方法：v第一种：如果前生第一种：如果前生产产品的品的 NOEL-60kg值及将生及将生产产品品最大日服最大日服剂量已知，量已知，则前生前生产产品在将生品在将生产产品中的最品中的最大允大允许残留量用下列公式残留量用下列公式计算：算：淋洗法取样，设备中的残留限度（淋洗法取样，设备中的残留限度（mg/Lmg/L）：）：MAR(mg)/Z(L)MAR(mg)/Z(L)棉签法取样，设备中的残留限度棉签法取样，设备中的残留限度(mg/100cm2)(mg/100cm2)：MAR(mg)/S(cm2)MAR(mg)/S(cm2)100100 MAR(mg)=NOEL-60kg(A)20可接受标准可接受标准v第二种：如果前生第二种：如果前生产产品的品的 NOEL值或将生或将生产产品的最品的最大日服大日服剂量未知，依据量未知，依据FDA新原料新原料药中的中的杂质：“原料原料药中中单个未知个未知杂质的含量限度的含量限度应不大于不大于0.1%”,由于由于考考虑到整个到整个设备链的残留，此程序中的残留，此程序中规定前生定前生产产品在品在将生将生产产品中的最大残留限度按品中的最大残留限度按1010-6 (10ppm)来来计算，算，（此限度（此限度对于一般的化学残留是足于一般的化学残留是足够安全的，但安全的，但对于高于高毒性、高敏感性的毒性、高敏感性的药品必品必须根据第一种方法根据第一种方法计算）算）计算算公式如下：公式如下：MAR(mg)=B最小批产量最小批产量(kg)1010-6淋洗法取样，设备中的残留限度（淋洗法取样，设备中的残留限度（mg/Lmg/L）：）：MAR(mg)/Z(L)MAR(mg)/Z(L)棉签法取样，设备中的残留限度棉签法取样，设备中的残留限度(mg/100cm(mg/100cm2 2)：MAR(mg)/S(cm2)MAR(mg)/S(cm2)10010021可接受标准可接受标准v对于一个于一个产品品计算化学残留的可接受限度算化学残留的可接受限度时，应按上述两按上述两种方法种方法计算，根据算，根据计算算结果果选择要求更要求更严格的那一个（例格的那一个（例子子见附件附件4）。）。v对于中于中间体，如果一些数据没有的体，如果一些数据没有的话（比如：最大日服（比如：最大日服剂量），可以用其量），可以用其API的数据的数据进行行计算。算。v对于某些于某些设备（如周（如周转桶、烘桶、烘盘等）最小批等）最小批产量按此量按此设备的一次性装量的一次性装量计算。算。22验证文件管理v批准后的清批准后的清洁验证方案和方案和报告原件存文控中心，拷告原件存文控中心，拷贝件件发相关部相关部门。v清清洁验证报告中告中应附有附有验证相关的相关的记录凭凭证（包括清（包括清洁记录、取、取样记录、检验报告告单、人、人员培培训记录等）等）v清清洁验证过程中如果涉及分方案和分程中如果涉及分方案和分报告，可在文件告，可在文件编号号后后-、23流程图流程图清洁方法Cleaning Method同一设备，同一清洁程序The same equipments have a same procedure 不同产品，不同清洁溶剂The different product use different cleaning solvent清洁验证方案Cleaning Validation Protocol验证3次Validation Three Times取样分析Sampling&Analysis(QC)偏差调查Deviation Investigation必要时修定清洁方法If need,update cleaning method不合格Not ok合格ok清洁记录Cleaning Record 清洁验证报告Cleaning Validation Report变更 MOC每三年评估Evaluate every three years 再验证/重新验证Revalidation每年监测一次24流程图流程图新产品引入是否是产品组中要求最高的产品？是评估其它产品清洁验证结果是否达到新产品残留要求建立针对性的清洁溶剂对新产品进行3次清洁验证否合格清洁记录清洁验证报告如果必要修订清洁方法不合格重新验证调查是否重新验证修定清洁方法25 NOEL值的计算值的计算vNOEL：no-observable-effect-level 的的缩写，是指写，是指产品品对人或人或动物无可物无可见影响的最高影响的最高剂量。量。vNOEL-60kg：产品品A对60kg体重的人无可体重的人无可见影响的最高影响的最高剂量，如果一个量，如果一个产品有多种服用方法，取最小的品有多种服用方法，取最小的NOEL-60kg。如：一个。如：一个产品既用于口服，又用于注射品既用于口服，又用于注射时，取注，取注射用射用时的的NOEL-60kg。26 NOEL值的计算值的计算一个一个药物的毒理研究物的毒理研究资料料齐全全时，NOEL-60kg的的计算如下：算如下：v口服制口服制剂/口服制口服制剂（指前一个（指前一个产品品/残留物、将要生残留物、将要生产的的产品的服用方法均是口服）。品的服用方法均是口服）。NOEL-60kg=NOEL-oral rat or dog(mg)/10060v注射注射剂/注射注射剂（指前一个（指前一个产品品/残留物、将要生残留物、将要生产的的产品的服用方法均是注射）。品的服用方法均是注射）。NOEL-60kg=NOEL-oral rat or dog(mg)/10060v口服制口服制剂/注射注射剂（指前一个（指前一个产品品/残留物的服用方法是残留物的服用方法是口服、将要生口服、将要生产的的产品的服用方法是注射）。品的服用方法是注射）。NOEL-60kg=NOEL-oral rat or dog(mg)/100/1006027 NOEL值的计算值的计算如果只知道半数至死量（如果只知道半数至死量（LD50）的数据）的数据时，NOEL-60kg的的计算：算：v口服制口服制剂/口服制口服制剂 NOEL-60kg=LD50/2000/10060v注射注射剂/注射注射剂 NOEL-60kg=LD50/2000/10060v口服制口服制剂/注射注射剂 NOEL-60kg=LD50/2000/100/1006028化学残留计算的例子化学残留计算的例子计算例子算例子29淋洗法及检测淋洗法及检测连接方法接方法30验证方案和报告内容验证方案和报告内容v清清洁验证方案方案v清清洁验证报告告31Add your company slogan