非特异性炎性肌病课件

非特异性炎性肌病1编辑版ppt非特异性炎性肌病1编辑版ppt前言免疫因素、发病机制、临床表现、组织病理分类：皮肌炎 DM 多发性肌炎 PM 包涵体肌炎 IBM 坏死性肌病 NIM可治疗、争论多、诊断困难、分型复杂2编辑版ppt前言免疫因素、发病机制、临床表现、组织病理分类：2编辑版pp一、皮肌炎定义定义：DM为一组免疫性皮肤和肌肉炎性疾病，表现为多种形式的皮炎、四肢近端、球肌肌肉力弱，血清CK升高，EMG呈肌原性改变，肌肉病理表现为肌纤维坏死、再生和炎性细胞浸润。PM/DMPM/DM的的发发病率病率：10-60/106，年发病率1-8.8/10 x6 儿童型DM 1-3.2/106儿童，成人DM占IM 30-40%，儿童为95%女:男（合并CTD）10:1.5-2.0,年龄高峰年龄高峰：成人型 45-55岁较高，儿童型5-9，10-14岁3编辑版ppt一、皮肌炎3编辑版ppt(二二)DM的临床表现的临床表现 1、皮炎、皮炎 皮疹皮疹 红斑性水肿、异色变，红斑性水肿、异色变，Gottron氏征、氏征、红斑、机械工手、甲沟病、其它光敏性皮炎红斑、机械工手、甲沟病、其它光敏性皮炎 肌肉症状肌肉症状 对称性近端肌肉力弱：颈、球肌、对称性近端肌肉力弱：颈、球肌、颈伸肌、眼外肌、呼吸肌、肌疲劳、颈伸肌、眼外肌、呼吸肌、肌疲劳、肌疼肌疼30%（运动时、触疼、自发疼）（运动时、触疼、自发疼）心肌症状心肌症状 传导异常、心律紊乱、心肌炎、充血性心衰传导异常、心律紊乱、心肌炎、充血性心衰4编辑版ppt(二)DM的临床表现 1、皮炎 皮疹 皮肌炎5编辑版ppt皮肌炎5编辑版ppt6编辑版ppt6编辑版ppt2、DM/PM共同的肌肉及肌外症状肌肉症状 颈肌、咽喉、食管上端肌、四肢近端肌肌肉外症状 心脏（传导阻滞、心律紊乱、心肌炎、心脏填塞）胃肠道 胃肠张力低下、返流、空延缓、蠕动减慢眼 结膜水肿 眼震、巩膜炎、眶周肌炎关节症状 关节炎及关节疼肾功能损害 蛋白尿、管型、肌红蛋白尿肺（间质性肺病、肺纤维化、弥散性肺泡损伤）7编辑版ppt2、DM/PM共同的肌肉及肌外症状肌肉症状7编辑版ppt3 3、间质性肺病ILD类型：非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、特发性间质性肺炎、隐原性机化性肺炎、肺纤维化、弥散性肺泡损伤临床表现：急性呼吸窘迫综合征、干咳肺功能：FVC、弥散容积下降HRCT：网状结节、毛玻离状、牵引性支気管扩张、肺泡实化变8编辑版ppt3、间质性肺病ILD类型：非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎(二)DMDM的特殊类型无肌炎的DM无皮炎的DM少年型DM成人抗Mi-2+/-DM药物性（青霉胺)DM肿瘤相关性DM9编辑版ppt(二)DM的特殊类型无肌炎的DM9编辑版ppt1 1、少年型皮肌炎少年型皮肌炎皮疹皮疹低烧低烧肌肉力弱肌肉力弱 Gowers征（征（+）关节炎关节炎关节挛缩关节挛缩胃肠道症状胃肠道症状 ECG异常异常 50%皮肤钙化皮肤钙化 30-70%10编辑版ppt1、少年型皮肌炎皮疹10编辑版ppt2 2、无肌炎皮肌炎无肌炎皮肌炎（Amyopathic DermatomyositisAmyopathic Dermatomyositis）有皮炎有皮炎 无炎性肌病临床表现无炎性肌病临床表现 无实验室改变无实验室改变 轻的临床表现或实验室改变轻的临床表现或实验室改变11编辑版ppt2、无肌炎皮肌炎（Amyopathic Dermatomy3 3、无皮炎皮肌炎无皮炎皮肌炎 是否存在一类无肌炎的皮肌炎是否存在一类无肌炎的皮肌炎 男性男性/78/78岁岁 四肢肌肉力弱六个月，加重两周四肢肌肉力弱六个月，加重两周 无明显皮疹，但食指侧有瓷样硬斑无明显皮疹，但食指侧有瓷样硬斑 双下肢髂腰肌双下肢髂腰肌4 4级，股四头肌、级，股四头肌、胫前肌肌力胫前肌肌力5-5-四肢腱反射（四肢腱反射（+）CK 310CK 310及及410u/L410u/L12编辑版ppt3、无皮炎皮肌炎 是否存在一类无肌炎的皮肌炎12编辑版ppt(三三)皮肌炎的病理改变13编辑版ppt(三)皮肌炎的病理改变13编辑版ppt14编辑版ppt14编辑版ppt15编辑版ppt15编辑版ppt16编辑版ppt16编辑版ppt(四)皮肌炎的发病机制补体激活的免疫性、缺血性微血管病：C5-b-MAC累积在肌内毛细血管、小动脉内皮细胞，造成细胞肿胀、空泡化、血管狭窄、闭塞、坏死，肌纤维缺血梗死，伴束周炎症、细胞因子/趋化因子参与补体激活，VCAM-1/ICAM-1上调，进入肌膜内/间。浸润细胞为 B、CD4、浆细胞样树突状细胞激活因素可能为病毒17编辑版ppt(四)皮肌炎的发病机制补体激活的免疫性、缺血性微血管病：C518编辑版ppt18编辑版ppt19编辑版ppt19编辑版ppt二、多发性肌炎PMPM为一异质性疾病，为一异质性疾病，多于一多于一独立疾病独立疾病缺乏缺乏特异性特异性诊断标诊断标准准：1975 Bohan1975 Bohan、PeterPeter临床临床标准标准 19951995年年GriggGrigg补充补充IBMIBM的诊断标准，的诊断标准，20032003年年DalakasDalakas标准加了标准加了CD8+/MHC-1CD8+/MHC-1复合复合体，体，但但无特异性，无特异性，可见于可见于IBMIBM、I-dystrophyI-dystrophy，PMPM不多不多见，见，20042004年年ENMCENMC修订标准肌内膜、束周及血管周炎细修订标准肌内膜、束周及血管周炎细胞侵润胞侵润亦无亦无特异性特异性，IMACIMAC标准增加抗体指标或影像中标准增加抗体指标或影像中标准，标准，仍缺乏仍缺乏特异性特异性，因而尚难了解发病率、予后、，因而尚难了解发病率、予后、亚型、相关实验室、并发症规律亚型、相关实验室、并发症规律。20编辑版ppt二、多发性肌炎PM为一异质性疾病，多于一独立疾病20编辑版p(一一)PM)PM临床特点：临床特点：临床特点临床特点 2020岁，女性优势，岁，女性优势，1/31/3吞咽困难吞咽困难 心肌损害心肌损害 1/31/3 多关节炎多关节炎 45%45%、ILD 1/10ILD 1/10急性期急性期CKCK升高，慢性期可正常升高，慢性期可正常 ANA 16-40%ANA 16-40%（+）、小部分病人）、小部分病人 MSA-abMSA-ab（+）、）、MRIMRI炎症、水肿、脂肪增加信号炎症、水肿、脂肪增加信号21编辑版ppt(一)PM临床特点：21编辑版ppt(二)PM 肌肉病理学肌肉病理学 DM PM血管周、束周炎细胞浸润萎缩血管周、束周炎细胞浸润萎缩 肌内衣、外衣炎性细肌内衣、外衣炎性细 血管损伤、缺血、节段性肌纤血管损伤、缺血、节段性肌纤 胞浸润，无束周萎缩胞浸润，无束周萎缩维坏死维坏死B B、CD4CD4+淋巴细胞淋巴细胞 T T、T8T8+,+,激活激活T T细胞细胞 22编辑版ppt(二)PM 肌肉病理学22编辑版ppt23编辑版ppt23编辑版ppt24编辑版ppt24编辑版ppt(三三 )多发性肌炎发病机制多发性肌炎发病机制 抗原直接作用，抗原直接作用，激激活活CD8 TCD8 T淋巴细胞淋巴细胞攻击表达攻击表达MHC-1MHC-1的的毒性毒性T T淋巴细胞介导的免疫反应，细胞因子淋巴细胞介导的免疫反应，细胞因子、炎性因子炎性因子、趋化因子趋化因子TNF-TNF-、IL-IIL-I/I/I、TGF-TGF-、巨噬细胞炎、巨噬细胞炎症蛋白症蛋白CMIP-1CMIP-1 上调、上调、TB TB 并释放并释放PerforinPerforin、granzyme granzyme 造成肌纤维坏死，造成肌纤维坏死，抗抗JOJO抗体升高，细胞毒性抗体升高，细胞毒性+体液免疫双重作用体液免疫双重作用 引起免疫反应的刺激物？引起免疫反应的刺激物？25编辑版ppt(三)多发性肌炎发病机制 抗原直接作用，激活CD8 T淋 遗传因素遗传因素、环境、环境因素尚未阐明因素尚未阐明 DM HLA-B8DM HLA-B8、HLA-B14HLA-B14、HLA-DR3HLA-DR3、HLADRW52HLADRW52、HLA-DQA1HLA-DQA1有关有关 儿童型儿童型-DM HLA-DR3-DM HLA-DR3有关有关 T T细胞受体（细胞受体（TCRTCR）基因重组导致组织相容性）基因重组导致组织相容性抗抗 原表达改变原表达改变 环境因素环境因素 DM DM 与流感病毒与流感病毒A A、B B，B B型肝炎病毒感染有关型肝炎病毒感染有关 少年型少年型DM DM 与与CoxsackieCoxsackie病毒有关病毒有关 PMPM、DMDM血清中弓形属原虫滴度升高是原因血清中弓形属原虫滴度升高是原因?增增 加危险性加危险性?26编辑版ppt 遗传因素、环境因素尚未阐明26编辑版ppt27编辑版ppt27编辑版ppt (四)多发性肌炎不同类型多发性肌炎不同类型 原发性多发性肌炎 重叠性多发性肌炎 混合结缔组织病 系统性红斑性狼疮 系统性硬化 干燥综合症 风湿性关节炎 结节性动脉周围炎 白塞氏病28编辑版ppt (四)多发性肌炎不同类型 原发性多发性肌炎28编辑1、重叠性多发性肌炎 女女 男男 9:1 359:1 35岁发病岁发病 肌肉关节疼常见，力弱轻肌肉关节疼常见，力弱轻 肌肉病理肌肉病理：坏死性肌病：坏死性肌病、结缔组织坏死、结缔组织坏死、肌束膜周、血管周肌束膜周、血管周CD8细胞浸润细胞浸润、散在散在或或束周肌纤维萎缩。束周肌纤维萎缩。对激素或免疫抑制剂反应佳对激素或免疫抑制剂反应佳29编辑版ppt1、重叠性多发性肌炎 女男 9:1 35岁发病 29SCL-myo：Prog-Scl、CREST 5-17%、CK高、anti-Scl-70 ab、抗端粒酶ab、anti-PM-1Sjogren Synd：眼、口粘膜，肌篓缩继发于关节痛、废用SLE:有肌炎、大部分继发，ANA、anti-SM/RNA/SSA/SSB/U1-RNPRA：力弱、II篓缩MCTD：Scl/SWLE/RA-Myositis 坏死性肌病，anti-u1-RNP30编辑版pptSCL-myo：Prog-Scl、CREST 5-17%、C2 2、嗜酸细胞性筋膜炎肌炎：嗜酸细胞性筋膜炎肌炎：力弱力弱/脑炎脑炎/心包炎心包炎/肺肺/胸膜炎胸膜炎/胃肠炎胃肠炎/皮皮肤，肤，CKCK高。高。HEsynd 1500 cell/mmHEsynd 1500 cell/mm3 3，局灶性，局灶性EFM/EFMEFM/EFM31编辑版ppt2、嗜酸细胞性筋膜炎肌炎：31编辑版ppt不常见肌炎嗜酸细胞性筋膜炎肌炎嗜酸细胞性筋膜炎肌炎、巨噬细胞性肌筋膜炎巨噬细胞性肌筋膜炎感染感染 病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫HIVHIV相关肌炎相关肌炎局灶性肌炎局灶性肌炎眶周肌炎眶周肌炎移植物抗宿主反应性肌炎移植物抗宿主反应性肌炎肉芽肿病肉芽肿病结节病结节病药物性肌炎药物性肌炎 32编辑版ppt不常见肌炎32编辑版ppt 3、局灶性肌炎局灶性肌炎 股四头肌力弱股四头肌力弱 局部炎细胞浸润局部炎细胞浸润 4、眶周肌炎、眶周肌炎 眼外肌特发性肌炎眼外肌特发性肌炎急性复发或慢性急性复发或慢性 眼球运动障碍眼球运动障碍 复视、眼睑水肿、下垂、疼痛复视、眼睑水肿、下垂、疼痛33编辑版ppt 3、局灶性肌炎33编辑版ppt 5、结节病结节病 20-40岁发病岁发病 系统性表现系统性表现 皮肤结节性红斑，眼、肺、皮肤结节性红斑，眼、肺、关节炎、胸部淋巴结病关节炎、胸部淋巴结病 对称性肌病对称性肌病 累及近远端肌肉、肌内可累及近远端肌肉、肌内可 有硬结有硬结 可伴有呼吸衰竭可伴有呼吸衰竭 CK中度升高中度升高 非干酪化变的淋巴肉芽肿，有巨细胞浸润非干酪化变的淋巴肉芽肿，有巨细胞浸润34编辑版ppt 5、结节病34编辑版ppt6、肉芽肿病肉芽肿病 近端肌力弱，构音困难近端肌力弱，构音困难 肌肉肥大肌肉肥大 进展进展 缓慢缓慢 进展慢上臂屈曲挛缩进展慢上臂屈曲挛缩 CK正常或升高正常或升高 病理可见肉芽肿病理可见肉芽肿+肌炎肌炎35编辑版ppt6、肉芽肿病35编辑版ppt 7、移植物抗宿主性肌炎、移植物抗宿主性肌炎(GVHD）骨髓移植术后骨髓移植术后7-24月月 近端肌力弱近端肌力弱 肌疼肌疼 累及皮肤、肝、眼、累及皮肤、肝、眼、GI，但无皮肌炎样皮疹但无皮肌炎样皮疹 肌纤维变性肌纤维变性36编辑版ppt 36编辑版ppt 8、药物性肌炎药物性肌炎 D-青霉胺、青霉素、苯妥英钠、青霉胺、青霉素、苯妥英钠、生长激素、生长激素、L-DOPA等等 近端肌肉力弱近端肌肉力弱 肌疼肌疼 心肌炎心肌炎 CK升高升高37编辑版ppt 8、药物性肌炎37编辑版ppt9、感染性肌炎病毒 HIV、HTLV、Coxsackie、付流感、EB、CMV、HSVLyme细菌、霉菌寄生虫：猪囊尾蚴、弓形虫38编辑版ppt9、感染性肌炎病毒 HIV、HTLV、Coxsackie、付 儿童型良性多发性肌炎儿童型良性多发性肌炎学龄儿童、男学龄儿童、男女女呼吸道感染史呼吸道感染史腓肠肌、股四头肌疼痛、疲劳、眼肌腓肠肌、股四头肌疼痛、疲劳、眼肌15天恢复天恢复GOT、血沉一过性升高、血沉一过性升高本型因症状轻，诊断常被忽视本型因症状轻，诊断常被忽视39编辑版ppt 儿童型良性多发性肌炎学龄儿童、男女39编辑版ppt（五）（五）PMPM、DMDM与恶性肿瘤与恶性肿瘤 PM/DM肿瘤发生率报道差别很大，5-50%，一般认为25%，有报道50岁以上男性高达71%，最近大样本研究 DM肿瘤发生率 9.4-12.8%，PM为4.4-7.0%，2/3肿瘤出现在PM/DM1年内，DM常见肿瘤为鼻咽癌、宫颈癌、肺癌，PM并发的常见肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肺癌，少年型DM并发的常见肿瘤为血液系统肿瘤及淋巴组织肿瘤，高加索人为卵巢癌、肺癌、胰癌、胃癌、膀胱癌、血液系统肿瘤、淋巴瘤、何杰金病。PM/DM合并肿瘤时对激素治疗反应不佳，预后差。40编辑版ppt（五）PM、DM与恶性肿瘤 PM/DM肿瘤发生率报道差别很大(六六)诊断技术诊断技术 1 1、肌酶肌酶 CK CK：重度及中等度升高，但重度及中等度升高，但慢性发病及慢性发病及老老年人升高不显著年人升高不显著 50-67%50-67%LDH LDH MbMb ALT/AST ALT/AST ALD 84%ALD 84%41编辑版ppt(六)诊断技术 1、肌酶41编辑版ppt 2 2、肌电图肌电图 是诊断是诊断PMPM、DMDM的必要条件的必要条件 但部分病人表现为神经原性但部分病人表现为神经原性EMGEMG 或缺乏特异性改变或缺乏特异性改变,区别困难区别困难42编辑版ppt 2、肌电图 42编辑版ppt7676例例PMPM、DMDM肌电图改变肌电图改变 受查肌肉数量受查肌肉数量 252252块块 插入电位延长插入电位延长 5%5%自发电位自发电位 52%52%MUP MUP时限缩短时限缩短 74%74%多相电位增多多相电位增多 86%86%MCV MCV 异常异常 0/1800/180 SCV SCV 减慢减慢 39/4239/4243编辑版ppt76例PM、DM肌电图改变 受查肌肉数量 252块43编3、抗体：MAA ANAPM-Scl 8-12%PM，Scl 25%56Kd RNP PM/DM 87%SSA/RO 5-1%PM/DM，SS 90%U1-nRNP 4-17%PM/DM，30%SLE/Scl，95%MCTDU2-nRNP 4-17%PM，30%SLE/SclFer 少MAS PM/DM少，肌溶解肌痛44编辑版ppt3、抗体：MAA44编辑版ppt Anti-MSAAnti-MSA抗合成酶抗体抗合成酶抗体 Anti-Jo-1 Histidyl-tRNAAnti-Jo-1 Histidyl-tRNA合成酶合成酶 PM20-30%DM13%PM20-30%DM13%Anti-PL-7 Threonyl-tRNA Anti-PL-7 Threonyl-tRNA合成酶合成酶 3-53-5 Anti-PL-12 Alanyl-tRNA Anti-PL-12 Alanyl-tRNA合成酶合成酶 3 3 Anti-QJ Isoleucyl-tRNA Anti-QJ Isoleucyl-tRNA合成酶合成酶 3 3 Anti-EJ Glycyl-tRNA Anti-EJ Glycyl-tRNA合成酶合成酶 3 3 Anti-KS asparanyginyl Anti-KS asparanyginyl合成酶合成酶 3 3 Anti-ZO phenylalanyl Anti-ZO phenylalanyl合成酶合成酶 55 Anti-tyrocyl Anti-tyrocyl Anti-SRP SRP 5%Anti-SRP SRP 5%Anti-Mi-2 Neuclear helicase 5-10%Anti-Mi-2 Neuclear helicase 5-10%Anti-FER Elongation facter 1 Anti-FER Elongation facter 1 Rare Rare Anti-KJ Unidentified cytoplasmic protein1 Anti-KJ Unidentified cytoplasmic protein1 Anti-MAS Unidentified cytoplasmic RNA Rare Anti-MAS Unidentified cytoplasmic RNA Rare P155/140 TIF DM20%P155/140 TIF DM20%45编辑版ppt Anti-MSA诊断标准诊断标准对称性近端肌肉力弱，急性或亚急性发病（几个月内）对称性近端肌肉力弱，急性或亚急性发病（几个月内）、有或无皮疹有或无皮疹、血清血清CK升高升高、肌电图肌电图 肌源性损害肌源性损害、肌肉病肌肉病理理 肌纤维变性、坏死、再生、炎性细胞浸润，波及两型肌肌纤维变性、坏死、再生、炎性细胞浸润，波及两型肌纤维纤维、激素治疗反应激素治疗反应。1995年年Grigg标准补充标准补充B/P标准缺标准缺陷，陷，2003年年Dalakas标准加标准加CD8+/MHC-1、MAC血管壁沉血管壁沉积、积、2004年年ENMC肌内膜、肌束周及血管周围炎细胞侵润区肌内膜、肌束周及血管周围炎细胞侵润区别非特异性肌炎，别非特异性肌炎，IMAC增加抗体、影像标准，修攺内容主增加抗体、影像标准，修攺内容主要是免疫病理因素，而区别要是免疫病理因素，而区别PM、IBM、NIM、p-PM与非特与非特异性肌炎中没有一项可单独作出诊断，需要结合临床进行综异性肌炎中没有一项可单独作出诊断，需要结合临床进行综合分析。合分析。46编辑版ppt诊断标准对称性近端肌肉力弱，急性或亚急性发病（几个月内）、有貌似炎性肌病的其它肌病貌似炎性肌病的其它肌病 骨化性肌炎骨化性肌炎 脂质累积性肌病脂质累积性肌病 47编辑版ppt貌似炎性肌病的其它肌病 骨化性肌炎47编辑版ppt 肌营养不良（肌营养不良（FSHFSH、女性妊娠后肌病）、女性妊娠后肌病）48编辑版ppt 肌营养不良（FSH、女性妊娠后肌病）48编辑版ppt 重症肌无力重症肌无力 周期性麻痹周期性麻痹 GBSGBS 急性横纹肌溶解急性横纹肌溶解 脊髓性肌萎缩脊髓性肌萎缩49编辑版ppt 重症肌无力49编辑版ppt三、包涵体肌炎三、包涵体肌炎Inclosine body myositis,IBMInclosine body myositis,IBM 中老年发病的肌肉炎性变性或变性炎性肌病，四肢近端及远端肌肉力弱，特征性的波及前臂屈肌及下肢股四头肌,肌肉组织化学 CD8T浸润MHC-1非坏死性肌纤维，边缘着色性空泡、淀粉样蛋白累积、EM淀粉样蛋白累积物以及管状细丝包涵体。50编辑版ppt三、包涵体肌炎Inclosine body myositis历史概述 1968 Chou 1例慢性PM肌肉中粘病毒体 1971 Yunis发现RV胞浆或胞核内有原纤维丝状包涵体1978 Carpenter 14例确定IBM为一独立疾病Markesbery 1977等发现了家族性遗传的包涵体肌炎Lotz等报告了40例包涵体肌炎的临床及病理学特点Mendell等 碱性刚果红染色检出淀粉样蛋白累积物Engel W K、Askanas、Neville、Engel A G广泛的免疫学研究 51编辑版ppt历史概述 1968 Chou 1例慢性PM肌肉中粘病毒体 临床表现发 病 率 发病率为4.7-14.910-6，50以上28.9-51.3 x10-6发病年龄 一般在50岁以上，Lotz平均为56.1岁，只有部分病人小于50岁，本组11例，就诊时年龄2例为45岁，50-52岁3例，其余均在60岁以上，其发病年龄42-49 岁6例，50岁以上5例，说明中老年发病52编辑版ppt 临床表现发 病 率 发病率为4.7-14.9首发症状 大部分下肢发病，也有上肢发病Lotz 40例中，上肢4例，下肢30例，上下肢6例下肢近端开始的29例，远端3例，远近端4例上肢起始于近端4例，远端4例，远近端同时2例53编辑版ppt首发症状 大部分下肢发病，也有上肢发病53编辑版ppt 主要临床表现 四肢近端及远端:肱二三头肌、髂腰肌、股四头肌、胫前肌为最重，三角肌、胸大肌、前臂肌、手肌稍轻，颈屈肌、髋外展肌、臀大肌、半腱半膜肌、腓肠肌、母屈肌较轻，前臂肌肉屈肌重于伸肌，少数病人可波及面肌、1/3病人波及咽喉肌，与近端肌肉同时受累，如50岁以上发病，咽喉肌、肱二头肌、前臂屈肌、下肢股四头肌及胫前肌力弱分布时，应高度被怀疑IBM，无肌肉肥大，腱反射降低，心肌一般不受累。54编辑版ppt 主要临床表现 四肢近端及远端:肱二三头血清CK 正常或轻度升高肌电图 纤颤正相电位，MUP时限缩短，多相电位增加，重收缩时干扰相，短时限及长时限的混合型运动 单位电位75%，IBM的一个特点神经原性损害的 肌电图改变Barkhaus定量EMG 16/17例为肌原性损害 1例正常 本组4/4例肌原性损害运动、感觉神经传导速度减慢,幅度下降55编辑版ppt血清CK 正常或轻度升高55编辑版ppt 肌肉组织化学 单核细胞浸润的非坏死性肌纤维/炎性细胞浸润边缘着色性空泡肌纤维RV/自噬性空泡 Congo红染色阳性，-淀粉样蛋白，管状细丝包涵体15-21nm，长度0.8um，PHF核内或胞浆内 累积蛋白为A、App、p-tau、p62、synuclein、prion、ubiquitin、LC3等56编辑版ppt 肌肉组织化学 单核细胞浸润的非坏死性肌纤维/炎性细胞浸润557编辑版ppt57编辑版ppt58编辑版ppt58编辑版ppt59编辑版ppt59编辑版ppt60编辑版ppt60编辑版ppt61编辑版ppt61编辑版ppt62编辑版ppt62编辑版ppt 免疫介导炎性肌病免疫介导炎性肌病CD8+包围、攻击、侵蚀非坏死性肌纤维，粒素、穿孔素、金属基包围、攻击、侵蚀非坏死性肌纤维，粒素、穿孔素、金属基质酶质酶2、9释放，肌纤维坏死；释放，肌纤维坏死；细胞因子细胞因子IL-1、IL-6、IF-、转化生长因子、转化生长因子TGF-、TNF-、粘附、粘附因子因子(VCAM-1、ICAM-1)、趋化因子（、趋化因子（CCL-2/3/4/5/9/10）、协同）、协同刺激分子（刺激分子（ICOS）上调；）上调；CD8+-TCR、抗原多肽与、抗原多肽与MHC-I肌纤维形成免疫突触，参加了抗原肌纤维形成免疫突触，参加了抗原呈递、克隆扩张、协同刺激。呈递、克隆扩张、协同刺激。炎性过度表达起动并促发变性过程，肌毒蛋白炎性过度表达起动并促发变性过程，肌毒蛋白APP/A、p-ta u累累积、细胞因子诱发积、细胞因子诱发ER应激，应激，激激活转录因子、活转录因子、kB核因子，导致变性核因子，导致变性过程过程病变早期有明显的炎性改变，晚期才出现空泡变；病变早期有明显的炎性改变，晚期才出现空泡变；炎性肌营养不良不会广泛、持续的表达炎性肌营养不良不会广泛、持续的表达MHC-I或其它协同刺激因子，或其它协同刺激因子，更不分泌细胞毒性颗粒；更不分泌细胞毒性颗粒；63编辑版ppt 免疫介导炎性肌病63编辑版ppt原发性炎性病的观点存在的缺陷原发性炎性病的观点存在的缺陷炎性激发肌纤维坏死，炎性激发肌纤维坏死，IBMIBM的坏死、再生不重，无法解释的坏死、再生不重，无法解释PM APM A但但不出现不出现RVRV；而；而hIBMhIBM无炎性改变，炎性促变性的主要动物试验并非无炎性改变，炎性促变性的主要动物试验并非IBMIBM；IBMIBM对抗炎治疗无效、对抗炎治疗无效、IBMIBM缺乏炎性指示物缺乏炎性指示物IBMIBM是是IBMIBM为原发性肌肉变性病为原发性肌肉变性病(蛋白病、构象性病蛋白病、构象性病)IBMIBM空泡变肌纤维、多种空泡变肌纤维、多种ADAD特征样蛋白错折、累积，（嗜特征样蛋白错折、累积，（嗜CR-ACR-A、AppApp、p-taup-tau、PrPcPrPc、APOEAPOE、1-antichymotrypsin,ubiquotin1-antichymotrypsin,ubiquotin、neurofilament heavy chainneurofilament heavy chain），），UbiqitinUbiqitin，A40A40、A42A42的低聚的低聚体，及其降解中的蛋白体，及其降解中的蛋白-secretase-secretase（BACE1BACE1）、）、-secretase-secretase、p62p62；-synuclein-synuclein、prionprion，最终引起功能损害。症状出现前巳，最终引起功能损害。症状出现前巳有病变，肌核基质，导致有病变，肌核基质，导致RNARNA转录、加工漳碍、核内成分进入胞质、转录、加工漳碍、核内成分进入胞质、肌核失整合形成肌核失整合形成RVRV，错折蛋白及应激分子在，错折蛋白及应激分子在IBMIBM肌纤维中集聚或累肌纤维中集聚或累积，积，核相关蛋白核相关蛋白TDP-43TDP-43、FUSFUS、VCPVCP，VCPVCP为一广泛表达的多功能蛋白，为一广泛表达的多功能蛋白，证明证明VCPVCP加剧加剧IkB-turnoverIkB-turnover导致导致NF-kBNF-kB信号级联不适当活性。信号级联不适当活性。64编辑版ppt原发性炎性病的观点存在的缺陷64编辑版ppt IBM常伴发其它免疫疾病红斑性狼疮、干燥综合征、多发性肌炎皮肌炎、风湿性关节炎、结节病、恶性贫血、疱疹样皮炎、甲状腺炎、重症肌无力症,周围神经病，糖尿病神经病与恶性肿瘤无确切关系。65编辑版ppt IBM常伴发其它免疫疾病红斑性狼疮、干燥综合征、多发性 2.年龄依赖的退化变性过程IBM与Alzheimers病共同之处？IBM肌纤维管状细丝包涵体，含磷酸化的Tau蛋白，与Alzs病CNS的PHT相类似Alzs病脑中和IBM肌肉中均存在早老素累积IBM及AlzS病-APP过度表达均起重要作用-App累积和上调造成肌纤维内-淀粉样蛋白沉积-APP转移至培养的肌细胞出现IBM类似的病理改变转基因鼠内-APP的过度表达，老年出现空泡性肌病IBM CXO缺陷、RRF、mDNA缺失66编辑版ppt 2.年龄依赖的退化变性过程IBM与Alzheimers 3.遗传因素遗传性IBM临床特点与S-IBM相同无显著的炎性改变，9p1-q1连锁IBM为一炎性疾病，老年人有易感性-APP的上调可能为本病的一个关键因素但可能继发于细胞因子的刺激67编辑版ppt 3.遗传因素遗传性IBM临床特点与S-IBM相同67编 诊断标准 45岁以上中老年发病，病程半年以上四肢近端及远端肌肉力弱、萎缩，肱二、三头肌、胸大肌、前臂屈肌重于伸肌、髂腰肌、股四头肌、胫前肌肌电图呈肌原性改变CK正常或轻度升高肌肉组织化学RV局部炎性细胞浸润，或单核细胞侵袭非坏死性肌纤维，碱性刚果红染色阳性显示肌纤维内淀粉样小体，或在电镜下可见管状细丝包涵体，可诊断为包涵体肌炎。如具有炎性组织学改变，无RV及包涵体者可作出可疑诊断68编辑版ppt 诊断标准 45岁以上中老年发病，病程半年以上68编辑 鉴别诊断远端型肌病 眼咽型肌营养不良症 多发性肌炎、皮肌炎 肌萎缩性侧索硬化及进行性脊髓性肌萎缩症脊髓前角灰质炎后肌萎缩 69编辑版ppt 鉴别诊断69编辑版ppt 分型散发性包涵体肌炎遗传性包涵体肌炎 为 一 组 异 质 性 疾 病，由 Cole（1988），Klingman（1991），Neville（1992），Askanas和Engel（1993），Sadeh（1993），Sivakumar（1996）分别报告，呈AD遗传，50岁后发病，下肢远端、近端肌肉、前臂屈肌力弱萎缩，CK轻度升高，肌肉组织病理与IBM表现相同，但部分病例缺乏炎性细胞浸润。70编辑版ppt 分型散发性包涵体肌炎70编辑版ppt 治疗本病无特效治疗免疫抑制剂 硫唑嘌呤，环磷酰胺、环胞酶素-A血浆置换、免疫球蛋白静脉注射未获得良好疗效。本病缓慢进展，最易导致严重运动障碍，需要应用支具帮助行走。71编辑版ppt 治疗本病无特效治疗71编辑版ppt坏死性肌病坏死性肌病坏死性肌病（坏死性肌病（necrotizing myopathynecrotizing myopathy）系）系巨噬细胞巨噬细胞免疫介导、无炎性细胞浸润的炎性肌病，占炎性免疫介导、无炎性细胞浸润的炎性肌病，占炎性肌病的肌病的20%20%，急性或隐袭发病，表现为，急性或隐袭发病，表现为肌痛、肌痛、四四肢近端肌肉力弱、肢近端肌肉力弱、CKCK重度升高、重度升高、ANAANA阳性、阳性、血中血中有抗有抗信号识别信号识别颗粒颗粒抗体、抗体、00/200kd00/200kd蛋白。可突发蛋白。可突发或合并结缔组织病或合并结缔组织病MCTDMCTD。72编辑版ppt坏死性肌病坏死性肌病（necrotizing myopath肌肉病理肌纤维坏死微血管病（烟斗状毛细血管)MAC毛细血管、小血管累积无炎细胞浸润73编辑版ppt肌肉病理肌纤维坏死73编辑版ppt发病机制抗体介导的微血管病：AB、C沉积、巨噬细胞幕集、依赖抗体的细胞介导的细胞毒性（ADCC)小动脉、毛细血管的内皮细胞壁增厚有些病人MHC-1上调74编辑版ppt发病机制抗体介导的微血管病：AB、C沉积、巨噬细胞幕集、依赖临床类型Statin肌病长期用药停药6月仍进展小龙虾中毒付肿瘤性坏死性肌病(胃肠道、肾、肺癌病毒感染(HIV)与急性横纹肌溶解区别75编辑版ppt临床类型Statin肌病长期用药停药6月仍进展75编辑版ppStatin myopathyUSA 24X10USA 24X106 6 SM SM频率频率 肌痛肌痛5150/5150/，肌病，肌病9797、IM 4.4/0.1x10IM 4.4/0.1x106 6；肌肉症；肌肉症状状10.5/800010.5/8000；0.5%0.5%；22%22%有肌痛；最近研究肌痛有肌痛；最近研究肌痛1.6-1.6-3%3%（0.1x100.1x106 6），），发病时间治疗后发病时间治疗后1 1月月发病机制：发病机制：线粒体呼吸链线粒体呼吸链和胞膜和胞膜功能紊乱、增加酪氨功能紊乱、增加酪氨酸磷酸化增加胞内钙、细胞凋亡；酸磷酸化增加胞内钙、细胞凋亡；CoQ10CoQ10失能；乳酸丙失能；乳酸丙酮酸比例改变酮酸比例改变 76编辑版pptStatin myopathyUSA 24X106 SMPM/DM PM/DM 治疗治疗 糖皮质糖皮质激素激素：强的松强的松 、甲基强的松龙甲基强的松龙 细胞毒性药物细胞毒性药物：Methotrexate Azathioprine Methotrexate Azathioprine Myclophosphamide Cyclosporine Ayclophosphamide Cyclosporine A Mycophenolate mofetil TacrolimasMycophenolate mofetil Tacrolimas 免疫调节免疫调节药物药物 IVIGIVIG、PEXPEX 生物治疗：生物治疗：抑制抑制ILIL、TNF-TNF-单抗单抗77编辑版pptPM/DM 治疗 糖皮质激素：强的松、甲基强的松龙77编糖皮质激素糖皮质激素泼尼松泼尼松1.0mg/kg 日,或40-60mg/kg 日，6-8W，有效后维持4-6周，而后缓慢减量(小于5-10mg/月)，直至10-15mg维持12个月,必要时3-4年,疗效3个月内出现，25%不明显3个月无效 应更换治疗儿童1-2mg/kg 日,大剂量 100mgx2-4 W，改隔日；也有不主张用隔日疗法78编辑版ppt糖皮质激素泼尼松78编辑版pptMethylprednisolone Methylprednisolone 冲击治疗应用于重症或骨骼肌外症状病例1.0g/d x 3d 或 0.5g/d x3d，1/wx3-9ws+pred口服用于儿童 30mg/kg 3天后口服强的松小样本RCT试验优于pred单独冶疗(90.9%vs42.9%)，肌炎加重发生率小(0%vs 14.3%)地塞米松地塞米松 15-20mg IVD 1/d x15-20dsDEX口服0.75-9mg冲击治疗与prednisolone治疗疗效无差别，但副作用小。79编辑版pptMethylprednisolone 冲击治疗79编辑版pMethotrexate Methotrexate 叶酸代谢拮抗剂，5mg/w开始渐加量至25mg/w或15-25mg/W 单用或合用，有效率55_77%；88%对Pred抵抗者进步，43%减少Pred用量DM的皮炎也有效比较AZT/MTX有效性无差别(63.7vs72.8)复发率36.3%vs27.2%)，MTX易耐受；起效快(6-8w)Antisynthetase synd MTX优于AZT副作用：胃肠道、肝、骨髓、肺毒性AZT/TMX联合治疗：RCT AZT150mg/d+MTX25mg/W vs MTX25mg/W进步率80%vs26.7%，对单药无效者有效80编辑版pptMethotrexate 叶酸代谢拮抗剂，5mg/w开AzathioprineAzathioprine6-mercaptopurine衍生物 2-3mg/kg 日,单用或合用12%完全反应、52%部分反应、36%无效；57-75%有效与Prednisone合用,1mg/kg日待激素降至15mg/日时,每个月减25mg,50mg/日维持RCT AZT加Pred 60mg/d与Pred单药3月无差别，认为如延长6月会有差别；随诊3年合用疗效显著、需Pred量少81编辑版pptAzathioprine6-mercaptopurine衍生Methotrexate 叶酸代谢拮抗剂，5mg/w开始渐加量至25mg/w或15-25mg/W单用或合用，有效率55_77%；88%对Pred抵抗者进步，43%减少Pred用量DM的皮炎也有效比较AZT/MTX有效性无差别(63.7vs72.8)复发率36.3%vs27.2%)，MTX易耐受；起效快(6-8w)Antisynthetase synd MTX优于AZT副作用：胃肠道、肝、骨髓、肺毒性AZT/TMX联合治疗：RCT AZT150mg/d+MTX25mg/W vs MTX25mg/W进步率80%vs26.7%，对单药无效者有效82编辑版pptMethotrexate 82编辑版pptCyclophosphamide静脉冲击冶疗静脉冲击冶疗氮芥类药物，有争议，早期量大0.75-1.36g/m2，14.3%有效，18.2%并发感染、9.1%死亡，并发症呕吐/秃犮/膀胱炎/骨髓抑制/继发肿瘤，不推荐目前推荐治疗ILD-PM/DM(0.5g/0.5-1g/月口服1.5-2mg/kg/dHydroxychloroquine 200mg 2次/日 2-5mg/kg 日 儿童83编辑版pptCyclophosphamide静脉冲击冶疗83编辑版ppt DM皮疹、钙化治疗 皮疹：Hydroxychloroquine 成人 200-400mg 2次/日 儿童 2-5mg/kg 日 80%DM-相关的皮疹有效 上述治疗无效者磷酸氯喹250-500mg/d 钙化：地尔硫卓、秋水仙碱、丙磺舒、低剂量华法令、阿仑膦酸纳、帕米膦酸纳 未证明有效、外科切除84编辑版ppt84编辑版pptCyclosporineT细胞免疫抑制剂，抑制基因IL-2转录，降低IL-2及细胞因子2.5-10mg/kg,初几月应监测血浓度100-200mg/ml早期治疗难治PM/DM；150mg 2/d 50-70%PM/DM有效RCT36难治性DM/PM MTX7.5-15mg/w vs Cyp3-3.5mg/kg/d x6月无明显差异，但MTX见效快(1-3月)对pred抵抗ILD-DM/PM有效(5-7.5mg/kg/d)监测肾、肝、骨髓毒性，CR升高30%停药适于pred、IVIG、其它免疫抑制剂无效者85编辑版pptCyclosporineT细胞免疫抑制剂，抑制基因IL-2Mycophenolate mofetil酶酚酸的吗乙苯哌脂作用于T、B阻断嘌呤合成 3g/d x 3月有报告小样本ref DM/PM 83-91.7%有效；也有报告DM/PM相关ILD/CTD无效(30mg/kg x 18月)并发症机会感染、淋巴瘤86编辑版pptMycophenolate mofetil86编辑版pptTacrolimus结合亲免蛋白FkBP12抑制calcineulin，抑制T细胞转导、IL转录3-6mg/d，有称0.1-0.2mg/kg.d对难治PM/DM、Antisynthetase、ILL、肌外症状有效副作用 肾毒、高血压、牙龈增生、震颤、肿瘤、感染、电介质失衡、胃肠道反应87编辑版pptTacrolimus87编辑版ppt IVIG抑制细胞因子、趋化因子、自身抗体、补体累积、干扰抗原FC受体及其识别对Pred、MTX、AZT抵抗PM/DM1g/kg/dx2d，1/月RCT 2g/kg，1/月，100%vs 42.9%，15天起效，维持需1次/6-12周不能应用免疫抑制剂者严重吞咽困难(82.2%有效)血浆置换血浆置换88编辑版ppt IVIG88编辑版ppt生物制剂Anti-TNF-：Infliximab、etanercept、adalimumabInfliximab(3-10mg/kg/d)1个有效、2个加重etanercept(25mg 2/w)1个有效(33%)Anti-IL-R 1/2 anakinra研究中，DaclizumabRituximab 抗CD20Bc，375mg/m2 x4w，或1g2/w x2w有效，对ILL也有效，但有5个月3次治疗ML报告其它：LFA-1/3（efalizumab,alefacept）、BAFF89编辑版ppt生物制剂Anti-TNF-：Infliximab、etan（二）如何对（二）如何对PMPM、DMDM预后作出估计预后作出估计 PMPM、DMDM的预后各作者报告结果不一的预后各作者报告结果不一 40%40%缓解缓解 43%43%进步进步 17%17%加重加重 15.2%15.2%完全缓解完全缓解 17.4%17.4%进步进步 复发缓解复发缓解19.6%19.6%慢性进展慢性进展34.8%34.8%死亡死亡13.4%13.4%死亡率死亡率 22%22%（肿瘤、肺部并发症）（肿瘤、肺部并发症）预后因素预后因素 年龄，开始治疗时间长短有关，病年龄，开始治疗时间长短有关，病 损严重程度损严重程度90编辑版ppt（二）如何对PM、DM预后作出估计 PM、DM的预后各作者（三）（三）PMPM、DMDM治疗中存在问题治疗中存在问题1 1PMPM、DMDM的治疗已经有了非常大的进展，激素的治疗已经有了非常大的进展，激素的应用使死亡率从激素治疗前的的应用使死亡率从激素治疗前的50-70%50-70%降至降至14%14%，不同类型免疫抑制剂的应用又提供了治，不同类型免疫抑制剂的应用又提供了治疗领域的多样化选择，但是由于缺乏大样本病疗领域的多样化选择，但是由于缺乏大样本病例的研究，在个人临床经验基础上的结论尚缺例的研究，在个人临床经验基础上的结论尚缺乏确切的可靠性。乏确切的可靠性。91编辑版ppt（三）PM、DM治疗中存在问题1PM、DM的治疗已经有了2 2如何确定治疗标准如何确定治疗标准 理想标准：临床症状消失（包括皮疹），理想标准：临床症状消失（包括皮疹），CKCK正常，正常，激素撤除激素撤除 实际标准：临床症状明显减轻，最小的激素维持量，实际标准：临床症状明显减轻，最小的激素维持量，CKCK正常或下降，皮疹减轻。正常或下降，皮疹减轻。皮疹？皮疹？CKCK？92编辑版ppt2如何确定治疗标准92编辑版ppt3 3如何选择一线、二线治疗如何选择一线、二线治疗 对激素反应佳的对激素反应佳的PMPM、DMDM，激素治疗，激素治疗+细胞毒性药物细胞毒性药物 抗激素的抗激素的PMPM、DMDM，细胞毒性药物、免疫调节剂、，细胞毒性药物、免疫调节剂、IVIGIVIG 对激素依赖的对激素依赖的PMPM、DMDM、细胞毒性药物、细胞毒性药物 抗激素抗激素+抗细胞毒性药物抗细胞毒性药物 甲强甲强+细胞毒性药物细胞毒性药物 MTX+CSAMTX+CSA，TacrolimusTacrolimus，FludarabineFludarabine，IVIGIVIG93编辑版ppt3如何选择一线、二线治疗93编辑版ppt5 5不同类型不同类型PMPM、DMDM如何选择如何选择 难治性难治性PMPM、DMDM，IVIGIVIG，PRED+CSAPRED+CSA，CSA+IVIG CSA+IVIG 儿童型儿童型DM DM 甲强甲强 合并有肺间质性病变合并有肺间质性病变 环磷酰胺环磷酰胺 皮炎治疗皮炎治疗 盐酸羟基氯喹，盐酸羟基氯喹，MTX IVIGMTX IVIG 钙盐沉着治疗钙盐沉着治疗 AlendronateAlendronate，ProbenecidProbenecid6.6.激素治疗激素治疗 大剂量，小剂量，隔日治疗大剂量，小剂量，隔日治疗94编辑版ppt5不同类型PM、DM如何选择94编辑版ppt预后69例 存活率 83%1年 74%2年 67%5年 55%9年95编辑版ppt预后69例95编辑版ppt