浆细胞疾病教学课件

浆浆 细细 胞胞 疾疾 病病浆 细 胞 疾 病浆细胞疾病浆细胞疾病多发多发多发多发性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤性骨髓瘤孤孤孤孤立性浆细胞瘤立性浆细胞瘤立性浆细胞瘤立性浆细胞瘤Waldenstroms Waldenstroms 巨巨巨巨球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症重重重重链病链病链病链病原发性原发性原发性原发性淀粉样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变(AL type)(AL type)意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病 浆细胞疾病多发性骨髓瘤多多 发发 性性 骨骨 髓髓 瘤瘤肿瘤肿瘤性浆细胞疾病性浆细胞疾病 单克隆单克隆单克隆单克隆 B B 细胞细胞细胞细胞 分泌分泌分泌分泌免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白年龄年龄常常50岁岁 男男男男性性性性 女性女性女性女性(3:2)(3:2)美国美国美国美国黑人黑人黑人黑人 高高高高加索人加索人加索人加索人(2:1)(2:1)发病发病率率 每每每每年年年年13,800 13,800 新新新新发病例发病例发病例发病例死亡死亡率率 每年每年每年每年10,900 10,900 例例例例多 发 性 骨 髓 瘤肿瘤性浆细胞疾病 多多 发发 性性 骨骨 髓髓 瘤瘤浆浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白细胞分泌单克隆免疫球蛋白 IgG 55%,IgA 25%,IgG 55%,IgA 25%,轻轻轻轻链链链链 15%15%IgD,IgE,IgM IgD,IgE,IgM 不不不不常见常见常见常见血清蛋白电泳上单株峰血清蛋白电泳上单株峰 M M 蛋白蛋白蛋白蛋白(5g/L)(5g/L)轻轻链分泌至尿中链分泌至尿中 Bence Jones Bence Jones 蛋白蛋白蛋白蛋白多 发 性 骨 髓 瘤浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白临床表现临床表现常见表现常见表现骨痛和病理性骨折骨痛和病理性骨折贫血和骨髓造血衰竭贫血和骨髓造血衰竭免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染免疫缺陷和中性粒细胞减少引起感染肾功能损伤肾功能损伤少见表现少见表现急性高钙血症急性高钙血症全身性高粘滞性综合征全身性高粘滞性综合征神经系统病变神经系统病变淀粉样变淀粉样变凝血改变凝血改变临床表现常见表现临临 床床 表表 现现骨痛骨痛:70%由于活动引起骨痛由于活动引起骨痛病理性骨折病理性骨折由骨髓瘤细胞产生由骨髓瘤细胞产生OAF激活破骨细胞引起激活破骨细胞引起易感染因素易感染因素:低球蛋白血症低球蛋白血症.如不包括如不包括M 蛋白蛋白抗原抗体反应差抗原抗体反应差,中性粒细胞功能异常中性粒细胞功能异常Pneumococcus,S.aureus,GN aerobes-Pneumonia,Pyelonephrits临 床 表 现骨痛:临临 床床 表表 现现肾功能衰竭肾功能衰竭:25%多种因素导致多种因素导致高钙血症高钙血症,高尿酸血症高尿酸血症,反复反复 感染感染轻链产生的肾小管损伤轻链产生的肾小管损伤2 型远曲小管受损型远曲小管受损,非选择性蛋白尿非选择性蛋白尿贫血贫血:80%正细胞正色素性贫血正细胞正色素性贫血骨髓病性骨髓病性;由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用由骨髓瘤细胞分泌细胞因子的抑制作用.仅在晚期病例中白细胞仅在晚期病例中白细胞/血小板减少血小板减少.临 床 表 现肾功能衰竭:25%Lytic lesions(Punched out lesions)on X Ray.Lytic lesions(Punched out lesiVertebral collapse secondary to osteoporosis/pathological fractureVertebral collapse secondary tProtein Electropheresis(PEP):Apply serum or urineStainScanproteins separated according to charge and sizeProtein Electropheresis(PEP):正常血清蛋白电泳12白蛋白正常血清蛋白电泳12白蛋白Tracing of serum protein electrophoresis-abnormalAlbumin12M spikeStained gelimageTracing of 12M spikeStainePatient#1 stain#1 scan2例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳例多发性骨髓瘤患者血清蛋白电泳Patient#2 stain#2 scanPatient#1 stain#1 scan2例多发性骨髓1.正常血清正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰单克隆峰 4.尿中尿中Bence Jones 蛋白蛋白1.正常血清 2.多克隆免疫球蛋白增高症 3.单克隆峰浆细胞疾病教学课件产生产生 M 蛋白的疾病蛋白的疾病 稳定产物稳定产物 意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病 冒烟型多发性骨髓瘤冒烟型多发性骨髓瘤 进展性产物进展性产物 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(IgG,IgA,轻链型轻链型,IgD,IgE)浆细胞白血病浆细胞白血病 骨孤立性浆细胞瘤骨孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤髓外浆细胞瘤 Waldenstrms 巨球蛋白血症巨球蛋白血症(IgM)慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病;恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 原发性淀粉样变原发性淀粉样变;轻链病轻链病非肿瘤性疾病非肿瘤性疾病 肝硬化肝硬化,Sarcoid,克隆氏病克隆氏病产生 M 蛋白的疾病 稳定产物M 蛋白蛋白M 蛋白量蛋白量-肿瘤负荷指标肿瘤负荷指标可能是蛋白分子整个部分或一部分可能是蛋白分子整个部分或一部分 IgA IgDM 蛋白M 蛋白量-肿瘤负荷指标Plasma cell myeloma-lytic lesions in the skullPlasma cell myeloma-lytic lePlasma cell myeloma-collapse of vertebral bodyPlasma cell myeloma-collapsePlasma cell myeloma-pathologic fracture of acromial process of the scapulaPlasma cell myeloma-patholog外外 周周 血血 涂涂 片片外 周 血 涂 片多发多发性骨髓瘤性骨髓瘤 骨骨髓活检髓活检多发性骨髓瘤 骨髓活检多发多发性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 低低倍镜倍镜多发性骨髓瘤骨髓涂片 低倍镜多发多发性骨髓瘤骨髓涂片性骨髓瘤骨髓涂片 高高倍镜倍镜多发性骨髓瘤骨髓涂片 高倍镜细胞浆免疫球蛋白染色细胞浆免疫球蛋白染色Kappalambda细胞浆免疫球蛋白染色Kappalambda多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤的的诊诊断断至少至少至少至少 一一一一项主要标准项主要标准项主要标准项主要标准和和和和一项次要标准一项次要标准一项次要标准一项次要标准 或者或者或者或者三三三三项次要标准项次要标准项次要标准项次要标准 伴有症状、病情进展的患者伴有症状、病情进展的患者伴有症状、病情进展的患者伴有症状、病情进展的患者 多发性骨髓瘤的诊断至少 一项主要标准和一项次要标准 多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤的的诊诊断断标标准准主要主要标准标准骨髓骨髓骨髓骨髓中浆细胞增多中浆细胞增多中浆细胞增多中浆细胞增多 30%30%组织组织组织组织活检中浆细胞瘤活检中浆细胞瘤活检中浆细胞瘤活检中浆细胞瘤血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰血清蛋白电泳中出现单克隆丙种球蛋白峰 IgG 3.5 g/dLIgG 3.5 g/dL;IgA 2.0 g/dLIgA 2.0 g/dL;尿尿尿尿中中中中kappakappa 或或或或 lambdalambda 轻轻轻轻链链链链1.0 g/24hr1.0 g/24hr多发性骨髓瘤的诊断标准主要标准多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤 病病理理学学改改变变骨髓骨髓 涂涂涂涂片中有不典型的浆细胞片中有不典型的浆细胞片中有不典型的浆细胞片中有不典型的浆细胞 包括包括包括包括细胞浆内和细胞核内改变细胞浆内和细胞核内改变细胞浆内和细胞核内改变细胞浆内和细胞核内改变细胞细胞遗传学遗传学 多多多多项和不同类型的染色体异常项和不同类型的染色体异常项和不同类型的染色体异常项和不同类型的染色体异常白白细胞介素细胞介素6(IL-6)介介导的作用导的作用 破破破破骨细胞激活骨细胞激活骨细胞激活骨细胞激活多发性骨髓瘤病理学改变骨髓 多发性骨髓瘤的诊断标准多发性骨髓瘤的诊断标准Kyle RA et al Brit J haematol 2003;血清和血清和/或尿中有副蛋白或尿中有副蛋白骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞骨髓瘤骨髓瘤 相关器官或组织损伤相关器官或组织损伤多发性骨髓瘤的诊断标准Kyle RA et al Brit多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 相关的器官损伤相关的器官损伤血清钙升高血清钙升高(2.7 mmol/l)肾功能不全肾功能不全(血清肌酐血清肌酐 180m mmol/l)贫血贫血(Hb 低于正常水平低于正常水平2 g/dl 或或 10%浆细胞浆细胞 骨髓瘤的临床表现骨髓瘤的临床表现 加上以下至少一项加上以下至少一项:血清血清 M 带带(IgG 30 g/l;IgA 20 g/l)尿尿 M 带带(Bence Jones 蛋白尿蛋白尿)骨骼上有溶骨性病灶骨骼上有溶骨性病灶多发性骨髓瘤诊断最低标准 骨髓中或浆细胞瘤活检标本中10%多发性骨髓瘤的预后多发性骨髓瘤的预后不良预后因素不良预后因素细胞遗传学细胞遗传学:染色体染色体11号和号和13号异常号异常beta-2 微球蛋白微球蛋白 2,5 ug/ml 多发性骨髓瘤的预后不良预后因素多发性骨髓瘤的标准治疗多发性骨髓瘤的标准治疗是否需要治疗是否需要治疗?对于某个个体对于某个个体,什么是最佳治疗什么是最佳治疗?了解常规化疗的作用了解常规化疗的作用了解大剂量化疗的作用了解大剂量化疗的作用维持治疗的策略维持治疗的策略复发时挽救治疗复发时挽救治疗多发性骨髓瘤的标准治疗是否需要治疗?是否需要治疗是否需要治疗?意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病 no无症状无症状(冒烟型冒烟型)骨髓瘤骨髓瘤 no多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤-yes是否需要治疗?意义未明的单株峰丙种球蛋白病 no治治 疗疗 目目 标标止痛止痛水化水化高钙血症高钙血症肾功能损伤肾功能损伤感染感染局部放射治疗局部放射治疗化学治疗化学治疗预防将来骨折预防将来骨折治 疗 目 标止痛多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤:初期化疗的选择初期化疗的选择马尔法兰和强的松马尔法兰和强的松C-weeklyVAD 或或 VAD-样方案样方案联合化疗联合化疗多发性骨髓瘤:初期化疗的选择马尔法兰和强的松马尔法兰马尔法兰1960年来首选治疗年来首选治疗一般与强的松联合一般与强的松联合,每每4-6 周口服周口服4天天对对65 岁的患者治疗保持指标在正常岁的患者治疗保持指标在正常水平水平马尔法兰浆细胞疾病教学课件多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤:有效的化疗药物有效的化疗药物烷化剂烷化剂马尔法兰马尔法兰环磷酰胺环磷酰胺Mechlorethamine(二氯甲基二乙胺二氯甲基二乙胺)卡氮芥卡氮芥长春碱类长春碱类长春新碱长春新碱蒽环类蒽环类阿霉素阿霉素去甲氧柔红霉素去甲氧柔红霉素糖皮质激素糖皮质激素强的松龙强的松龙地塞米松地塞米松多发性骨髓瘤:有效的化疗药物烷化剂联合化疗方案联合化疗方案 VMCP/VBAP长春新碱长春新碱,马尔法兰马尔法兰,环磷酰胺环磷酰胺,卡氮芥卡氮芥,阿霉素和强的松阿霉素和强的松VBMCP(M-2)长春新碱长春新碱,卡氮芥卡氮芥,马尔法兰马尔法兰,环磷酰胺和环磷酰胺和强的松强的松ABCM阿霉素阿霉素,卡氮芥卡氮芥,环磷酰胺和马尔法兰环磷酰胺和马尔法兰联合化疗方案 VMCP/VBAP联合化疗联合化疗 总结总结Meta-分析提示联合化疗并没有优势分析提示联合化疗并没有优势大样本临床试验提示联合化疗大样本临床试验提示联合化疗:在老年人中毒性更大在老年人中毒性更大在年轻人中获得更高有效率在年轻人中获得更高有效率在晚期疾病中可能获得更高疗效在晚期疾病中可能获得更高疗效联合化疗 总结Meta-分析提示联合化疗并没有优势C-weekly单药环磷酰胺单药环磷酰胺比马尔法兰较少骨髓抑制比马尔法兰较少骨髓抑制每周剂量每周剂量200-500mg/m2能够达到长久的部分缓解能够达到长久的部分缓解C-weeklyVAD 方案方案长春新碱和阿霉素连续输注长春新碱和阿霉素连续输注 4 天天 地塞米松口服地塞米松口服 4 天天60-80%总有效率总有效率10-25%完全缓解率完全缓解率快速有效快速有效:12 周周对干细胞无毒性对干细胞无毒性VAD 方案长春新碱和阿霉素连续输注 4 天 大剂量化疗和自体干细胞移植大剂量化疗和自体干细胞移植起始治疗有效后动员和采集干细胞起始治疗有效后动员和采集干细胞大剂量马尔法兰大剂量马尔法兰(200mg/m2)回输干细胞回输干细胞高完全缓解率高完全缓解率(25-80%)中数有效期中数有效期 2-3 年年大剂量化疗和自体干细胞移植起始治疗有效后动员和采集干细胞大剂量马尔法兰治疗的大剂量马尔法兰治疗的随机临床试验随机临床试验FrenchBritishItalian大剂量马尔法兰治疗的随机临床试验French大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗与常规化疗比较AutoSCT has provided a better CR rate and a survival advantage than conventional chemotherapy.nHowever,the majority of patients receiving autoSCT,especially in patients with 13 or high presenting level of 2-MG,eventually experienced relapse or progression of their disease(median EFS 3 years,no plateau).大剂量化疗与常规化疗比较AutoSCT has provid大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗与常规化疗比较大剂量化疗和自体干细胞移植大剂量化疗和自体干细胞移植:总有效率和完全缓解率高总有效率和完全缓解率高有效期延长有效期延长(特别是完全缓解期特别是完全缓解期)相对低毒性相对低毒性若达到完全缓解若达到完全缓解,生活质量高生活质量高非治愈性非治愈性大剂量化疗和自体干细胞移植:异基因干细胞移植异基因干细胞移植适合年龄适合年龄 55 岁患者岁患者33%机会获得长久的缓解并有可能治愈机会获得长久的缓解并有可能治愈 33%机会复发机会复发33%发生治疗相关死亡发生治疗相关死亡感染或感染或GvHD异基因干细胞移植适合年龄 60-3%60 岁成人岁成人岁成人岁成人,15%90,15%90岁成人岁成人岁成人岁成人,67%,67%M蛋白病人诊断为MGUS 约约约约 20%20%意义意义意义意义未明的单株峰丙种球蛋白病将进展为多未明的单株峰丙种球蛋白病将进展为多未明的单株峰丙种球蛋白病将进展为多未明的单株峰丙种球蛋白病将进展为多发性骨髓瘤发性骨髓瘤发性骨髓瘤发性骨髓瘤 可能可能可能可能伴有骨髓中轻度浆细胞增多伴有骨髓中轻度浆细胞增多伴有骨髓中轻度浆细胞增多伴有骨髓中轻度浆细胞增多意义未明的单株峰丙种球蛋白病意义未明的单株峰丙种球蛋白病(M意意义义未未明明的的单单株株峰峰丙丙种种球球蛋蛋白白病病的的诊诊断断有稳定的有稳定的M 蛋白存在蛋白存在 M 蛋白水平蛋白水平:IgG 3,5g IgA 2g LC1g/天天免疫球蛋白正常免疫球蛋白正常骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 5%外周血细胞数正常外周血细胞数正常l无溶骨性损害无溶骨性损害无疾病体征无疾病体征意义未明的单株峰丙种球蛋白病的诊断孤孤立立性性浆浆细细胞胞瘤瘤骨骨骨骨骼骼骼骼 常见常见常见常见于脊柱于脊柱于脊柱于脊柱 10 10 20 20 年年年年后可能发生多发性骨髓瘤后可能发生多发性骨髓瘤后可能发生多发性骨髓瘤后可能发生多发性骨髓瘤软软软软组织组织组织组织 (骨外骨外骨外骨外)上上上上呼吸道呼吸道呼吸道呼吸道 放放放放疗或手术局部切除可治愈疗或手术局部切除可治愈疗或手术局部切除可治愈疗或手术局部切除可治愈孤立性浆细胞瘤骨骼 浆浆 细细 胞胞 瘤瘤浆 细 胞 瘤Waldenstroms 巨巨球蛋白血症球蛋白血症淋巴淋巴淋巴淋巴浆细胞淋巴瘤浆细胞淋巴瘤浆细胞淋巴瘤浆细胞淋巴瘤单单单单克隆克隆克隆克隆IgM IgM 丙种丙种丙种丙种球蛋白病球蛋白病球蛋白病球蛋白病淋巴淋巴淋巴淋巴组织受累组织受累组织受累组织受累 骨髓骨髓骨髓骨髓,淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结,脾脾脾脾脏脏脏脏高高高高粘滞综合征粘滞综合征粘滞综合征粘滞综合征 神经神经神经神经症状症状症状症状,视力视力视力视力损害损害损害损害,出血出血出血出血,冷冷冷冷球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症球蛋白血症,Raynauds Raynauds 现象现象现象现象Waldenstroms 巨球蛋白血症淋巴浆细胞淋巴瘤Waldenstoms 巨巨球蛋白血症球蛋白血症:淋巴淋巴浆细胞样细胞浆细胞样细胞(左左);血清血清蛋白电泳上蛋白电泳上M 峰峰(右右)Waldenstoms 巨球蛋白血症:Waldenstroms macroglobulenemia:Distension of retinal vessels due tohyperviscosityWaldenstroms