高血脂症的药物治疗课件

高血脂症的药物治疗高血脂症的药物治疗 北京大学第三医院心内科北京大学第三医院心内科北京大学第三医院心内科北京大学第三医院心内科 毛节毛节毛节毛节明明明明高血脂症的药物治疗北京大学第三1 1WHO2005年调查结果：心血管疾病是全球的首要致死原因ChronicDiseasesandHealthPromotionwww.who.int/chp/enWHO2005年调查结果：心血管疾病是全球的首2 2调脂治疗调脂治疗 心血管疾病一级心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一二级预防的主要措施之一生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入1、PreventionofCardiovascularDisease.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.2、SmithSCJr,etal.Circulation.2006;113(19):2363-72.生活方式生活方式干预干预抗高血压抗高血压治疗治疗调脂治疗调脂治疗抗血小板抗血小板药物药物调脂治脂治疗CVD一级预防一级预防1CVD二级预防二级预防2调脂治疗心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一生活方式3 3内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第一阶段从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞和胶原和胶原和胶原和胶原血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/破裂破裂卒中卒中TIA心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰周围动脉病周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S动脉粥样硬化斑块的不定时破裂动脉粥样硬化斑块的不定时破裂动脉粥样硬化真正的危害动脉粥样硬化真正的危害内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑4 4动脉硬化动脉硬化心脑血管疾病的危险因素心脑血管疾病的危险因素n n 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病n n 高血压高血压高血压高血压n n 血脂异常（异常血脂比率）血脂异常（异常血脂比率）血脂异常（异常血脂比率）血脂异常（异常血脂比率）n n 吸烟吸烟吸烟吸烟n n 肥胖肥胖肥胖肥胖n n 紧张紧张紧张紧张n n 缺乏运动缺乏运动缺乏运动缺乏运动n n 饮食缺少蔬菜、水果饮食缺少蔬菜、水果饮食缺少蔬菜、水果饮食缺少蔬菜、水果动脉硬化心脑血管疾病的危险因素糖尿病5 5斑块进展的终点：心血管事件的发生斑块进展的终点：心血管事件的发生NissenSE.AmJCardiol.2000;86(suppl):12H-17H不稳定不稳定心绞痛心绞痛心肌梗死心肌梗死猝死猝死稳定性稳定性 心绞痛心绞痛稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成稳定斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定斑块不稳定斑块斑块进展的终点：心血管事件的发生NissenSE.Am6 6NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂质核大脂质核薄纤维帽薄纤维帽该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。不稳定斑块的特征不稳定斑块的特征NaghaviMetal.Circulation27 7从不稳定斑块过渡到稳定斑块从不稳定斑块过渡到稳定斑块无动脉粥样硬化的动脉无动脉粥样硬化的动脉内膜内膜中膜中膜外膜外膜管腔管腔巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞淋巴细胞纤维帽纤维帽“易损易损”斑块斑块脂质群脂质群纤维帽薄纤维帽薄脂质群大脂质群大炎性细胞多炎性细胞多平滑肌细胞少平滑肌细胞少纤维帽厚纤维帽厚脂质群小脂质群小炎性细胞少炎性细胞少细胞外间质密集细胞外间质密集 血管紧张素血管紧张素 胰岛素抵抗？胰岛素抵抗？氧化应激？氧化应激？血压血压测定可能是测定可能是“稳定稳定”粥样斑块粥样斑块从不稳定斑块过渡到稳定斑块无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管8 8动脉粥样硬化发病机制的探索动脉粥样硬化发病机制的探索n n炎症学说炎症学说炎症学说炎症学说 Virchow 1856Virchow 1856年年年年 发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动动脉粥样硬化是动动脉粥样硬化是动动脉粥样硬化是动脉内膜炎脉内膜炎脉内膜炎脉内膜炎”这一这一这一这一“炎症假说炎症假说炎症假说炎症假说”。n n脂质浸润学说脂质浸润学说脂质浸润学说脂质浸润学说 Virchow 1863 Virchow 1863年年年年 AS AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。n n氧化学说氧化学说氧化学说氧化学说 Steinberg 1973Steinberg 1973年年年年 是脂质浸润学说的完善，认为是脂质浸润学说的完善，认为是脂质浸润学说的完善，认为是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDLox-LDL是是是是 AS AS 病变发生的中心病变发生的中心病变发生的中心病变发生的中心环节环节环节环节n n损伤应答学说损伤应答学说损伤应答学说损伤应答学说 Ross 1976Ross 1976年年年年 各种危险因素造成的动脉内膜损伤是各种危险因素造成的动脉内膜损伤是各种危险因素造成的动脉内膜损伤是各种危险因素造成的动脉内膜损伤是 AS AS 病变发生的始动环病变发生的始动环病变发生的始动环病变发生的始动环节。节。节。节。动脉粥样硬化发病机制的探索炎症学说Vi9 9时间时间时间时间人物人物人物人物事件事件事件事件19041904Felix MarchandFelix Marchand第一次提出第一次提出第一次提出第一次提出“动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化”19081908A.I.A.I.IgnatowskiIgnatowski提出高脂饮食和实验性动脉提出高脂饮食和实验性动脉提出高脂饮食和实验性动脉提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系粥样硬化的关系粥样硬化的关系粥样硬化的关系19101910Adolf WindausAdolf Windaus提出动脉粥样硬化病变中胆提出动脉粥样硬化病变中胆提出动脉粥样硬化病变中胆提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高固醇含量高固醇含量高固醇含量高19131913Nikolai Nikolai N.AnichkovN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉提出胆固醇能独立导致动脉提出胆固醇能独立导致动脉提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变粥样硬化病变粥样硬化病变粥样硬化病变Nikolai N.Anichkov(18851964)早期动脉粥样硬化认识大事记早期动脉粥样硬化认识大事记TexHeartInstJ.2006;33(4):417423历经历经100年证实：年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关胆固醇与动脉粥样硬化密切相关时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“1010LDLLDL内皮细胞内皮细胞管腔管腔单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜氧化修饰氧化修饰LDLPDGFFGFM-CSFEF-1细胞增殖、退化细胞增殖、退化RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.MCP-1穿越穿越VCAM-1ICAM-1粘附粘附SR-ALDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用在动脉粥样硬化形成中的作用LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰1111炎症加剧，脂质核心增大炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症并发症 LDL-C在动脉粥样硬化启始在动脉粥样硬化启始、进展、进展、并发症等阶段均起重要作用并发症等阶段均起重要作用进展进展 持续的持续的LDL进入、氧化和进入、氧化和内皮功能损伤内皮功能损伤泡沫细胞形成泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤平滑肌细胞增殖和产生纤维维血管炎症并形成脂质核心血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁进入动脉壁LDL氧化氧化 单核细胞参与，引发炎症单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低内皮功能降低 起始阶段起始阶段 内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全炎症加剧，脂质核心增大不稳定斑块破裂斑块并发症LDL-C在1212斑块破裂斑块破裂/血栓形成血栓形成正常血管正常血管脂质沉积脂质沉积动脉粥样动脉粥样斑块进展斑块进展他汀治疗可否延缓他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展，阻断斑块进展，甚至逆转斑块呢？甚至逆转斑块呢？LDL-C斑块破裂正常血管脂质沉积动脉粥样他汀治疗可否延缓/阻断斑块进1313针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转斑块首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 2006SPARCLASTEROID2009 COSMOS 他汀他汀15年的不懈探索，年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛早期研究与安慰剂相1414ExpOpinEmergDrugs2004;9(2):269279,NEnglJMed2005;352:14251435.JAMA2005;294:2437;Lancet2006;368:1155LDL-C mg/dL(mmol/L)事件率事件率(%)WOSCOPS PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl循证研究奠定了他汀循证研究奠定了他汀在冠心病防治中的基石地位在冠心病防治中的基石地位 ExpOpinEmergDrugs2004;9(2)1515LDL-C保持在保持在100mg/dL 以下，以下，胆固醇不易于进入血管壁胆固醇不易于进入血管壁粥样病变体积百分比粥样病变体积百分比(PAV)的变化（）的变化（）病变进展病变进展-1-0.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰剂安慰剂ACTIVATE1安慰剂安慰剂CAMELOT4安慰剂安慰剂REVERSAL5普伐他汀普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀阿托伐他汀 平均平均LDL-C(mg/dl)病变减退病变减退l PERISCOPE=吡格列酮 LDL-C100mg/dL时胆固醇酯易于流入斑块时胆固醇酯易于流入斑块JAMA.2008;299(13):1561-73LDL-C保持在100mg/dL以下，胆固醇不易于进入血1616LDL-C水平与斑块进展的关系水平与斑块进展的关系VonBirgelenC,etal.Circulation2003;108:2757-2762P&MCSA=斑块和中膜(P&M)横断面(CSA)P&M CSA的变化（的变化（mm2）LDL-C水平（水平（mg/dl）18.3+/-9.4mLDL-C水平与斑块进展的关系VonBirgelenC,1717CIMT进展：心血管事件的标志进展：心血管事件的标志 CIMTCIMT：n n良好的评估心血管良好的评估心血管良好的评估心血管良好的评估心血管危险的替代指标危险的替代指标危险的替代指标危险的替代指标n n与心梗和心血管死与心梗和心血管死与心梗和心血管死与心梗和心血管死亡事件相关性佳亡事件相关性佳亡事件相关性佳亡事件相关性佳HodisHNetal.AnnInternMed1998;128:262-269.CHD Risk11.62.32.8P 0.0010.033 mm/yN=146 8.8年随访年随访CIMT进展：心血管事件的标志CIMT：HodisHN1818主要冠状动脉事件主要冠状动脉事件主要血管事件主要血管事件BaigentC,etal.Lancet.2005;366(9493):1267-78.高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者1年后年后心血管事件的减少与心血管事件的减少与LDL-C降幅相关降幅相关504030201000.5(19)1.0(38)1.5(58)2.0(77)-10LDL-C降幅降幅 mmol/L(mg/dL)冠脉事件发生率的降幅冠脉事件发生率的降幅(%SE)5040302010-1000.5(19)1.0(38)1.5(58)2.0(77)LDL-C降幅降幅 mmol/L(mg/dL)血管事件发生率的降幅血管事件发生率的降幅(%SE)一项荟萃分析，分析了来自14项他汀治疗研究的90056例高胆固醇血症患者，评估他汀治疗后LDL-C的降幅与主要冠脉事件和血管事件发病率的相关性。主要冠状动脉事件主要血管事件BaigentC,etal1919循证研究：循证研究：LDL-C水平和发生冠心病的危险性密切相关水平和发生冠心病的危险性密切相关LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPSPlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率事件率(%)二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-ITAtvTNTAtv10TNTAtv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.防治冠心病，防治冠心病，LDL-C越低越好！越低越好！循证研究：LDL-C水平和发生冠心病的危险性密切相关LDL2020冠心病防治领域的里程碑研究冠心病防治领域的里程碑研究 奠定他汀治疗的地位奠定他汀治疗的地位LDL-C降幅达降幅达25%-35%总死亡率总死亡率30%主要冠脉事件主要冠脉事件35%总死亡率总死亡率22%主要冠脉事件主要冠脉事件31%主要冠脉事件主要冠脉事件25%心血管死亡心血管死亡24%主要冠脉事件主要冠脉事件37%总死亡率总死亡率23%主要冠脉事件主要冠脉事件29%二级预防二级预防一级预防一级预防Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf冠心病防治领域的里程碑研究2121STELLAR研究：研究：瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg强效强效降低降低LDL-C达达46%JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.STELLAR研究：一项为期研究：一项为期6周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的个临床中心的2431名成年高胆固醇血症名成年高胆固醇血症(LDL-C160且且250mg/dl,TG400 mg/dl)患者参加研究患者参加研究.LDL-C降低降低46%治疗治疗6周后，周后，LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）010203040506010mg*5152535455520mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀40mg*P0.002 与阿托伐他汀与阿托伐他汀10mg、辛伐他汀、辛伐他汀 10,20,40mg、普伐他汀、普伐他汀 10,20,40mg相比相比 P0.002 与阿托伐他汀与阿托伐他汀 20,40mg、辛伐他汀、辛伐他汀 20,40,80mg、普伐他汀、普伐他汀 20,40mg相比相比 P4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。*p0.001瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比p0.001瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比#p0.05阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量他汀治疗剂量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）-27(n=365)-33(n=2929)-39(n=548)-45(n=479)-50#(n=2072)-55(n=2983)-50(n=3554)-44*(n=11690)-39(n=670)-36(n=7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER：随着他汀剂量加倍，LDL-C降幅增加Nic2323 “在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物死和卒中的疗效已超越所有其他类药物死和卒中的疗效已超越所有其他类药物死和卒中的疗效已超越所有其他类药物”。ERIC TOPOL ERIC TOPOL他汀治疗他汀治疗心血管疾病防治的潮流趋势心血管疾病防治的潮流趋势 (2004新英格兰医学杂志述评新英格兰医学杂志述评)TopolEJ.NEnglJMed.2004;350(15):1562-4.“在治疗动脉粥样硬化疾病时，他汀类药物减少主要心血242425尽管尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险件的高剩留风险1.Balgent C et al.Lancet 2005;366:1267-78 使用他汀类药物每降低使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(约约40mg/dL)，减少了减少了23%的严重冠脉事件，但仍有的严重冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险的心血管剩留风险未解决。未解决。1他汀类药物更好他汀类药物更好对照组更好对照组更好p值0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.73-0.80)0.83(0.78-0.88)0.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.00010.0001所有原因引起的死亡率所有原因引起的死亡率 冠心病死亡率冠心病死亡率 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 任何严重的冠脉事件任何严重的冠脉事件 冠脉血管重建术冠脉血管重建术 脑卒中脑卒中00.51.51.0 相相对风险，95%可信区可信区间25尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留252526最大剂量他汀可强效降低最大剂量他汀可强效降低 LDL-C,但不能完全消除心血管风险但不能完全消除心血管风险TNTTNT研究：研究：80mg阿托伐他汀阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对，进一步减少的心血管相对风险风险仅仅仅仅 22%22%1 1 。1.LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-35相对风险减少相对风险减少22%22%，P0.001P0.001剩留风险剩留风险26最大剂量他汀可强效降低LDL-C,262609111727Residual Residual CVD RiskCVD RiskResidual Residual CVD RiskCVD Risk22%RiskReduction25.1051015202530PlaceboSimvastatin主要血管事件，主要血管事件，%20.232%RiskReduction13.49.40246810121416PlaceboAtorvastatin急性急性CVD事件事件,%Lancet.2004Lancet.2003 他汀治疗的他汀治疗的2型型DM患者的剩留血管风险患者的剩留血管风险HPS:DMHPS:DM患者（患者（患者（患者（n=5963n=5963）CARDS CARDS（n=2838n=2838）09111727ResidualCVDRiskResid2727 2型型DM患者的大血管剩留风险患者的大血管剩留风险 明显增高：一级预防明显增高：一级预防CostaJ.BMJ2006;332:1115-1124未治疗组汇总分析汇总分析随机、双盲、安慰剂随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验对照的一级预防试验平均随访平均随访4.54.5年年降脂治疗明显减少冠降脂治疗明显减少冠脉事件的发生率脉事件的发生率DMDM患者冠脉事件的风患者冠脉事件的风险高于非险高于非DMDM患者，剩留患者，剩留风险高风险高6%8%2型DM患者的大血管剩留风险28280911172型型DM患者的大血管剩留风险患者的大血管剩留风险 增高：二级预防增高：二级预防 Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124相对风险比相对风险比1.531.53（1.44-1.621.44-1.62）P0.00001P0.00001相对风险比相对风险比1.591.59（1.49-1.711.49-1.71）未治疗组汇总分析汇总分析随机、双盲、安慰剂随机、双盲、安慰剂对照的二级预防试验对照的二级预防试验平均随访平均随访5.1年年降脂治疗明显减少冠降脂治疗明显减少冠脉事件的发生率脉事件的发生率DM患者冠脉事件的患者冠脉事件的风险高于非风险高于非DM患者，患者，剩留风险高剩留风险高28%17%0911172型DM患者的大血管剩留风险2929综合措施强化治疗，仍有综合措施强化治疗，仍有50%的的2型型DM患者患者 发生微血管病变或恶化发生微血管病变或恶化NEJM2003;NEJM2008微血管病微血管病发生发生微血管病微血管病进展进展STENO-2 研究：尽管用口服糖尿病治疗药物研究：尽管用口服糖尿病治疗药物,抗高血压，降血脂和改抗高血压，降血脂和改变饮食生活方式等加强治疗，平均随访变饮食生活方式等加强治疗，平均随访13.3年的结果仍然是年的结果仍然是 51%：视网膜病变进展：视网膜病变进展 25%：肾脏病变发生：肾脏病变发生 55%：外周神经病变进展：外周神经病变进展综合措施强化治疗，仍有50%的2型DM患者3030血脂相血脂相血脂相血脂相关关关关RFRF非血脂非血脂非血脂非血脂相关相关相关相关RFRF剩留风险剩留风险血脂相关RF非血脂相关RF剩留风险3131血脂相血脂相血脂相血脂相关关关关RFRF非血脂非血脂非血脂非血脂相关相关相关相关RFRF剩留风险剩留风险血脂相关RF非血脂相关RF剩留风险3232091117他汀治疗后他汀治疗后TG水平与心血管事件风险水平与心血管事件风险CARE and LIPIDCirculation.2000;N=13,173心血管事件率，心血管事件率，心血管事件率，心血管事件率，%PlaceboPlaceboPravastatin 207TG Level TG Level（mg/dLmg/dL）P=0.02P 0.00115253035091117他汀治疗后TG水平与心血管事件风险CARE3333091117TG是大血管剩留风险重要原因之一是大血管剩留风险重要原因之一JACC 2008PROVE IT-TIMI 22研究研究:尽管他汀使尽管他汀使LDL-C 70 mg/dL,但但TG 200 mg/dL 的患者，死亡、的患者，死亡、MI或或ACS的风险仍增加了的风险仍增加了 56%34n=603n=2769 200200TG水平水平，mg/dl091117TG是大血管剩留风险重要原因之一JACC2003434091117HDL-C水平与水平与CHD发生率呈负相关性发生率呈负相关性 40 404049404950-5950-59 60 60*低剂量辛伐他汀治疗低剂量辛伐他汀治疗Circ J 2002;Circ J 2002Circ J 2002;Circ J 2002相对危险相对危险一级预防一级预防二级预防二级预防HDL-C*，mg/dl091117HDL-C水平与CHD发生率呈负相关性4043535091117HDL-C是大血管剩留风险重要原因之一是大血管剩留风险重要原因之一TNT研究研究:低低LDL-C患者患者(70 mg/dL or 1.8 mmol/L)的的CV 事件发生率，事件发生率，HDL-C最高组比最高组比HDL-C最低组减少最低组减少39%(HR:0.61,95%CI:0.38-0.97)NEJM200736HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C水平，水平，水平，水平，mg/dlmg/dlmg/dlmg/dl 150mg/dl或或1.7mmol/l)很普遍，影响着很普遍，影响着50%既往有既往有CVD病的成人病的成人 在美国，约在美国，约2/3接受他汀类药物治疗接受他汀类药物治疗LDL-C水平达标的水平达标的CHD（或（或CHD等危等危症）患者，伴有低症）患者，伴有低HDL-C（男性（男性40 mg/dl或或1.0mmol/l，女性，女性50 mg/dl或或1.3mmol/l），即使），即使LDL-C 70 mg/dL or 1.8mmol/L，这一现象仍然非常普遍，这一现象仍然非常普遍091117他汀类药物不能完全解决高TG和低HDL-C带来3737 致动脉粥样硬化性血脂异常致动脉粥样硬化性血脂异常 常见于常见于2 2型糖尿病患者型糖尿病患者n n致动脉粥样硬化性血致动脉粥样硬化性血脂异常以脂异常以TGTG升高和升高和HDL-CHDL-C降低为特征，降低为特征，是一个重要的心血管是一个重要的心血管疾病危险因子疾病危险因子1 1 。n n约约50%50%心血管疾病、心血管疾病、糖尿病或代谢综合征糖尿病或代谢综合征的成年患者具有高的成年患者具有高TGTG和和/或低或低HDL-CHDL-C2 2。1.Ninomiya JK et al.Circulation.2004;109:42-6.2.Ghandehari H et al.Am Heart J.2008;156:112-119.3.Assmann G et al.Eur Heart J.1998;19(Suppl.A):A2-11.010203040HDL-CTG35 mg/dL (0.90 mmol/L)200 mg/dL(2.3 mmol/L)PROCAM研究糖尿病(n=419)非糖尿病(n=4,430)发生率(%)糖尿病和非糖尿病患者高糖尿病和非糖尿病患者高TG和低和低HDL-C的的3发生率发生率致动脉粥样硬化性血脂异常3838 他汀类药物不能解释他汀类药物不能解释与与TG升高和升高和HDL-C降低相关的心血管风险降低相关的心血管风险n n 高高高高TGTG和低和低和低和低HDL-CHDL-C是一项独立于是一项独立于是一项独立于是一项独立于LDL-CLDL-C水平的心血管风险的水平的心血管风险的水平的心血管风险的水平的心血管风险的预测因子。预测因子。预测因子。预测因子。n n 用他汀治疗后，即使用他汀治疗后，即使用他汀治疗后，即使用他汀治疗后，即使LDL-CLDL-C降低至理想水平即降低至理想水平即降低至理想水平即降低至理想水平即70 mg/dL70 mg/dL (1.8 mmol/L)(1.8 mmol/L)，心血管事件的残留风险：，心血管事件的残留风险：，心血管事件的残留风险：，心血管事件的残留风险：与与与与TGTG200 200 mg/dL mg/dL(2.3 mmol/L)(2.3 mmol/L)者相比，者相比，者相比，者相比，TG200 TG200 mg/dLmg/dL者高者高者高者高 56%56%与与与与HDL-C55 mg/dL(1.4 mmol/L)HDL-C55 mg/dL(1.4 mmol/L)者相比，者相比，者相比，者相比，HDL-C HDL-C 37 mg/dL(0.95 mmol/L)37 mg/dL(0.95 mmol/L)者高者高者高者高39%39%1.Barter P et al.N Engl J Med.2007;357:1301-10.2.Miller M et al.J Am Coll Cardiol.2008;51(7):724-30.他汀类药物不能解释与TG升高和HDL-C降低相关的3939致动脉粥样硬化性血脂异常患者接受非诺贝致动脉粥样硬化性血脂异常患者接受非诺贝特治疗获益最多特治疗获益最多FIELD研究研究Keech AC et al.Lancet.2005;366:1849-61.Scott R et al.Diabetes Care.2009;31:493-98.n n非诺贝特治疗伴致动脉粥样硬化性血脂异常的非诺贝特治疗伴致动脉粥样硬化性血脂异常的非诺贝特治疗伴致动脉粥样硬化性血脂异常的非诺贝特治疗伴致动脉粥样硬化性血脂异常的2 2 2 2型糖尿病患者，为避免型糖尿病患者，为避免型糖尿病患者，为避免型糖尿病患者，为避免1 1 1 1次心血次心血次心血次心血管事件所需要治疗的人数（管事件所需要治疗的人数（管事件所需要治疗的人数（管事件所需要治疗的人数（NNTNNTNNTNNT）：）：）：）：23232323低HDL-C：男性1.03 mmol/L，女性 1.29 mmol/L；高 TG：2.3 mmol/L，依据ATP III的标准。-27%p=0.005总的心血管事件相对风险的降低（）总人群(n=9,795)低HDL-C+高TG(n=2,014)-30-25-20-15-10-50低HDL-C(n=5,820)高TG(n=2,517)-23%p0.05-14%p0.05-11%p=0.035致动脉粥样硬化性血脂异常患者接受非诺贝特治疗获益最多FI4040 结论结论Scott R et al.Diabetes Care.2009;31:493-98.n n FIELDFIELD研究亚组分析结果显示，伴致动脉粥样硬化性血脂研究亚组分析结果显示，伴致动脉粥样硬化性血脂研究亚组分析结果显示，伴致动脉粥样硬化性血脂研究亚组分析结果显示，伴致动脉粥样硬化性血脂异常的异常的异常的异常的2 2型糖尿病患者的心血管事件发生风险最大型糖尿病患者的心血管事件发生风险最大型糖尿病患者的心血管事件发生风险最大型糖尿病患者的心血管事件发生风险最大n n 非诺贝特对此类高风险人群的治疗益处最大，非诺贝特对此类高风险人群的治疗益处最大，非诺贝特对此类高风险人群的治疗益处最大，非诺贝特对此类高风险人群的治疗益处最大，5 5年心血管年心血管年心血管年心血管事件相对风险减少事件相对风险减少事件相对风险减少事件相对风险减少2727 （p=0.005p=0.005）n n 非诺贝特能使非诺贝特能使非诺贝特能使非诺贝特能使2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者5 5年心血管疾病风险下降，年心血管疾病风险下降，年心血管疾病风险下降，年心血管疾病风险下降，NNTNNT2323，这和他汀在既往里程碑性研究中所显示的疗效相这和他汀在既往里程碑性研究中所显示的疗效相这和他汀在既往里程碑性研究中所显示的疗效相这和他汀在既往里程碑性研究中所显示的疗效相当当当当结论ScottRetal.Diabet4141ACCORD 研究背景与理论研究背景与理论n n2 2 2 2型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：TGTGTGTG水平升高，水平升高，水平升高，水平升高，并伴有并伴有并伴有并伴有HDL-C HDL-C HDL-C HDL-C 水平降低水平降低水平降低水平降低1,21,21,21,2 临床试验一致表明临床试验一致表明临床试验一致表明临床试验一致表明,他汀降他汀降他汀降他汀降低低低低LDL-C LDL-C LDL-C LDL-C 治疗可减少心血管事件的发生率治疗可减少心血管事件的发生率治疗可减少心血管事件的发生率治疗可减少心血管事件的发生率3 3 3 3 然而，与然而，与然而，与然而，与非糖尿病患者相比，非糖尿病患者相比，非糖尿病患者相比，非糖尿病患者相比，2 2 2 2型糖尿病患者的事件发生率仍型糖尿病患者的事件发生率仍型糖尿病患者的事件发生率仍型糖尿病患者的事件发生率仍较高，即使当其较高，即使当其较高，即使当其较高，即使当其LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C水平已达标或接近达标水平已达标或接近达标水平已达标或接近达标水平已达标或接近达标4 4 4 4研究证研究证研究证研究证实，实，实，实，LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类治疗使治疗使治疗使治疗使 HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C升高与升高与升高与升高与TGTGTGTG降低后，可获得显著的额外益降低后，可获得显著的额外益降低后，可获得显著的额外益降低后，可获得显著的额外益处处处处4-84-84-84-81.Ghandehari H et al.Am Heart J 2008;156:112-9.2.Assmann G et al.Eur Heart J 1998;19(Suppl.A):A2-11.3.Cholesterol Treatment Trialists Collaborators.Lancet 2005;366:1267-78.4.Rubins HB et al.N Engl J Med 1999;341:410-8.5.Keech A et al.Lancet 2005;366:1849-61.6.Keech AC et al.Lancet 2007;370:1687-97.7.Scott R et al.Diabetes Care 2009;32:493-8.8.Rajamani K et al.Lancet 2009;373:1780-8.ACCORD LipidACCORD研究背景与理论2型糖尿病患者典型的血脂异常的特4242ACCORD 研究背景与理论研究背景与理论n n 2 2型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：型糖尿病患者典型的血脂异常的特征是：TGTG水平升高，水平升高，水平升高，水平升高，并伴有并伴有并伴有并伴有HDL-C HDL-C 水平降低水平降低水平降低水平降低n n 临床试验一致表明临床试验一致表明临床试验一致表明临床试验一致表明,他汀降低他汀降低他汀降低他汀降低LDL-C LDL-C 治疗可减少心血管治疗可减少心血管治疗可减少心血管治疗可减少心血管事件的发生率。然而，与非糖尿病患者相比，事件的发生率。然而，与非糖尿病患者相比，事件的发生率。然而，与非糖尿病患者相比，事件的发生率。然而，与非糖尿病患者相比，2 2型糖尿病患型糖尿病患型糖尿病患型糖尿病患者的事件发生率仍较高，即使当其者的事件发生率仍较高，即使当其者的事件发生率仍较高，即使当其者的事件发生率仍较高，即使当其LDL-CLDL-C水平已达标或接近水平已达标或接近水平已达标或接近水平已达标或接近达标达标达标达标n n 研究证实，研究证实，研究证实，研究证实，LDL-CLDL-C水平接近达标的糖尿病患者，接受贝水平接近达标的糖尿病患者，接受贝水平接近达标的糖尿病患者，接受贝水平接近达标的糖尿病患者，接受贝特类治疗使特类治疗使特类治疗使特类治疗使 HDL-CHDL-C升高与升高与升高与升高与TGTG降低后，可获得显著的额外益降低后，可获得显著的额外益降低后，可获得显著的额外益降低后，可获得显著的额外益处处处处ACCORD研究背景与理论2型糖尿病患者典型的血脂异常4343 ACCORD血脂研究目的血脂研究目的 在血糖控制良好的情况下，评估与单用他在血糖控制良好的情况下，评估与单用他汀降汀降 LDL-C 的治疗相比，加用贝特类治疗以的治疗相比，加用贝特类治疗以增加增加 HDL-C 和降低和降低 TG 水平，是否可进一步水平，是否可进一步减少大血管事件和微血管并发症的发生率减少大血管事件和微血管并发症的发生率Ginsberg HN et al.Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD LipidACCORD血脂研究目的在血糖控制良好的4444评估接受他汀治疗的评估接受他汀治疗的2型糖尿病患者加用型糖尿病患者加用其他调脂药物以使其他调脂药物以使LDL-C达标的首项研究达标的首项研究5,518 例例2型型糖尿病患者糖尿病患者平均随平均随访4.7年年辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg+安慰安慰剂(n=2,753)辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg+非非诺贝特特 160 mg*(n=2,765)Ginsberg HN et al.Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group.N Engl J Med.2010.Epub.*根据患者根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史水平与心血管疾病病史*生物效价与微粒化生物效价与微粒化200 mg 或纳米晶体或纳米晶体145 mg相同相同.对对对对肾小球滤过率为肾小球滤过率为 30-50 mL/min/1.73 m2 的患的患者，非诺贝特用量降低至正常量的者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3第第1个月个月辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg*ACCORD Lipid评估接受他汀治疗的2型糖尿病患者加用其他调脂药物以使LDL-4545主要终点主要终点Buse JB.Am J Cardiol 2007;99(12A):21i-33i.ACCORD Lipid 主要心血管事件的首次主要心血管事件的首次主要心血管事件的首次主要心血管事件的首次出现出现出现出现,包括包括包括包括:心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡 非致死性心梗非致死性心梗非致死性心梗非致死性心梗 非致死性脑卒中非致死性脑卒中非致死性脑卒中非致死性脑卒中次要终点次要终点延伸的大血管终点延伸的大血管终点 主要终点中的一项或几项主要终点中的一项或几项 血管重建术血管重建术 或者或者 因心衰住院因心衰住院总死亡率总死亡率 主要终点中的一项主要终点中的一项 心血管死亡心血管死亡 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性脑卒中非致死性脑卒中主要冠脉事件主要冠脉事件 脑卒中脑卒中冠心病死亡或因冠心病住院冠心病死亡或因冠心病住院致死性或非致死性慢性心衰致死性或非致死性慢性心衰主要终点BuseJB.AmJCardiol20074646伴有伴有TG升高与升高与HDL-C降低的患者降低的患者 主要心血管事件降低了主要心血管事件降低了31%n n对血脂异常患者对血脂异常患者对血脂异常患者对血脂异常患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)的亚组分析显的亚组分析显的亚组分析显的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件示：非诺贝特降低了主要心血管事件示：非诺贝特降低了主要心血管事件示：非诺贝特降低了主要心血管事件*ACCORD Lipidl治疗治疗20例患者例患者5年可预防一个事件年可预防一个事件(NNT=20)31%RRRRRR:相对危险降低相对危险降低HR 0.69,ARR 4.95%ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.*主要心血管事件：主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中ARR:绝对危险降低绝对危险降低17.32%12.37%伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心4747非诺贝特降低了与非诺贝特降低了与TG升高和升高和HDL-C降低降低 相关的剩留风险相关的剩留风险n n尽管治疗后平均尽管治疗后平均尽管治疗后平均尽管治疗后平均LDL-CLDL-C水平达水平达水平达水平达80 mg/dL80 mg/dL，但与，但与，但与，但与TG 204 mg/dLTG 34 mg/dL34 mg/dL的患者相比，血脂异常亚组的患者主要心血管事件的患者相比，血脂异常亚组的患者主要心血管事件的患者相比，血脂异常亚组的患者主要心血管事件的患者相比，血脂异常亚组的患者主要心血管事件*的相对危的相对危的相对危的相对危险仍高险仍高险仍高险仍高70%70%ACCORD Lipid4.95%ARRARR:绝对危险降低绝对危险降低ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.17.32%12.37%10.11%10.11%*主要心血管事件：主要心血管事件：心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中非诺贝特降低了与TG升高和HDL-C降低4848联合治疗显著减少了蛋白尿联合治疗显著减少了蛋白尿n n上述结果与先前的上述结果与先前的上述结果与先前的上述结果与先前的DAIS DAIS 和和和和 FIELD FIELD研究结果一致研究结果一致研究结果一致研究结果一致2,32,3n n微血管结果在稍后公布微血管结果在稍后公布微血管结果在稍后公布微血管结果在稍后公布蛋白尿的发生率蛋白尿的发生率(人数人数%)1辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀+非诺贝特非诺贝特非诺贝特非诺贝特(n=2,765)(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀(n=2,753)(n=2,753)p p 值值值值微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿微量蛋白尿(30 to (30 to 300mg/g)10 x ULNCK 10 x ULN10(0.4%)10(0.4%)9(0.3%)9(0.3%)ALT 3x ULNALT 3x ULN52(1.9%)52(1.9%)40(1.5%)40(1.5%)随访随访1 1年时肌酐值年时肌酐值1.10 mg/dL1.10 mg/dL1.04 mg/dL1.04 mg/dLACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.ACCORDLipid长期联合治疗的耐受性良好随访5年5050n n目前指南推荐：目前指南推荐：当当TG 200 mg/dL(2.3 mmol/L)时，可在时，可在他汀基础上加用贝特类治疗他汀基础上加用贝特类治疗n n目前指南所推荐：目前指南所推荐：对接受了他汀治疗但仍持续存在对接受了他汀治疗但仍持续存在TG升高与升高与HDL-C降低的患者进行进一步治疗降低的患者进行进一步治疗ACCORD 血脂组结果支持目前指南血脂组结果支持目前指南ACCORD Lipid目前指南推荐：ACCORD血脂组结果支持目前指南ACCOR5151药物的调脂效应药物的调脂效应 LDL-CLDL-CHDL-CHDL-CTGTG他汀类他汀类-18-55%-18-55%+5-15%+5-15%-7-30%-7-30%烟酸烟酸-25%-25%+5-35%+5-35%-10-50%-10-50%贝特类贝特类-20%-20%+0-35%+0-35%-10-50%-10-50%药物的调脂效应5252 指南加强对控制致指南加强对控制致AS性血脂异常性血脂异常 重要性的认识重要性的认识2005 20042005 IDF 2 型糖尿病型糖尿病当当LDL-C被尽可能控制在理想水平后，血清被尽可能控制在理想水平后，血清TG2.3mmol/l(200mg/dl)时，除时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。2007 ESC/EASD 2 型糖尿病型糖尿病用他汀类药物已达用他汀类药物已达LDL-C控制目标，但仍伴有控制目标，但仍伴有TG2mmol/L(177mg/dL),可考可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。2008 ADA 2 型糖尿病型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物他汀类药物和贝特类药物，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善3种血脂水种血脂水平均有效。平均有效。2008NICE 2 型糖尿