膜性肾病诊治相关问题ppt课件

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膜性肾病诊治相关问题 2012.06.072012.06.07膜性肾病诊治相关问题1膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题 2012.06.07膜性肾病诊治相关问膜性肾病诊治相关问一、继发性病因和一、继发性病因和MN的特点?的特点?nIMN发病年龄40岁,儿童多为继发。n注意乙肝相关肾,老年要系统地排查肿瘤之可能,生育期女性LN。n了解职业性质(接触橡胶、油漆、燃料、焊接、重金属)、居所环境(房屋装修、家具更新、周围环境)、美容美发(化妆品,染发剂)、用药情况(含汞制剂、卡托普利)有助于提供诊断线索。nIMN尿蛋白定量很少超过15 g/24 h,15 g/24 h,要注意MCD或FSGSn突然起病,尤其是伴有明显肾小管功能损害者,要警惕继发性MN(药物、毒物)。n大量镜下血尿,要注意寻找继发性病因。膜性肾病诊治相关问题2一、继发性病因和一、继发性病因和MN的特点?的特点?IMN发病年龄发病年龄40岁岁,儿童多为儿童多为二、正确理解二、正确理解MN病理特征做好病理诊断?病理特征做好病理诊断?n小球病变在足细胞;系膜和内皮病变比较轻。n免疫复合物沉积仅局限于上皮侧,没有系膜区,基膜内和内皮下沉积。n不伴固有细胞增殖、炎症反应和细胞浸润。若出现严重的系膜细胞增殖,节段坏死性病变,明显系膜细胞增殖、系膜区和内皮下嗜复红物沉积高度提示继发性。n明显的小管间质病变,尤其是急性肾小管病变,注意有机溶剂和其它毒物(药物、重金属等)所造成的损伤。膜性肾病诊治相关问题3二、正确理解二、正确理解MN病理特征做好病理诊断?病理特征做好病理诊断?小球病变在足细胞;小球病变在足细胞;膜性肾病诊治相关问题4膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题4膜性肾病诊治相关问题5膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题5膜性肾病诊治相关问题6膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题6膜性肾病诊治相关问题7膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题7足细胞损伤的分子机制1、裂孔膜蛋白复、裂孔膜蛋白复合体的解离合体的解离 2、足细胞与肾小、足细胞与肾小球球GBM的锚的锚锭松解锭松解 3、足细胞骨架蛋、足细胞骨架蛋白结构破坏白结构破坏4、足细胞顶膜区、足细胞顶膜区电荷屏障消失电荷屏障消失膜性肾病诊治相关问题8足细胞损伤的分子机制足细胞损伤的分子机制1、裂孔膜蛋白复合体的解离、裂孔膜蛋白复合体的解离 膜性膜性膜性肾病诊治相关问题9膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题9膜性肾病诊治相关问题10膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题10膜性肾病诊治相关问题11膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题11n虽然MN是免疫复合物介导的疾病,但其肾组织病变则集中在肾小球足细胞。n有GBM的分隔,沉积在GBM外侧的免疫复合物不易与循环的炎症介质接触。n炎性介质通过球囊排除,一般不引发炎症。n通过激活补体,足细胞病变的形成,导致蛋白尿和肾组织损伤。膜性肾病诊治相关问题12虽然虽然MN是免疫复合物介导的疾病是免疫复合物介导的疾病,但其肾组织病变则集中在肾小球但其肾组织病变则集中在肾小球免疫病理特征?免疫病理特征?nIgG沿GBM呈颗粒状,弥漫性沉积是MN特征性的免疫病理。n早期或免疫复合物已进入消散期的患者,IgG的沉积可以是节段、不连续的。除了肾小球IgG沉积外,可伴C3沉积,部分患者还可合并IgM和IgA沉积。如果出现C4和C1q沉积,要注意排除LN。n沉积的IgG,以IgG 4为主,其他亚型沉积主要发生在继发性 MN 中,LN以IgG1为主在IgG的4个亚型,IgG 4主要是通过替代途径激活补体,而不能激活经典途径,肾小球局部一般只有C3沉积,而没有C4、C1q沉积。IgG1则不同,它既可以激活补体经典途径,又可以激活补体替代途径,这也就造成了的免疫病理表现。nMN无肾小球外沉积,若发现肾小管基膜上IgG沉积要注意排除自身免疫性疾病。膜性肾病诊治相关问题13免疫病理特征?免疫病理特征?IgG沿沿GBM呈颗粒状呈颗粒状,弥漫性沉积是弥漫性沉积是MN特征性特征性膜性肾病诊治相关问题14膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题14三、影响预后的因素?三、影响预后的因素?n395 例IMN随访10年,非肾病范围尿蛋白约占27%,进一步随访其中60%的发展为NS,NS肾功能下降速度是非NS的4 倍。n我们观察的35例患者中,NS占67.3%,进入SRD均为NS。nDu Buf-Vereijken 等对 25年荟萃分析:所有非NS均未进入ESRD;未经治疗的MN中5060%在1020年进展至ESRD;有30%的MN可自发缓解,但尿蛋白定量8g 时自发缓解的较少。n女性患者自发缓解的可能性大于男性,肾功能进展速度小于男性。n年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一。n膜性肾病的分期与预后并无直接关系,但肾小管间质损害可影响膜性肾病预后膜性肾病诊治相关问题15三、影响预后的因素?三、影响预后的因素?395 例例IMN随访随访10年年,非肾病范围尿非肾病范围尿 四、四、Heymann肾炎模型?肾炎模型?n五十年前,Heymann用肾组织匀浆制作出MN动物模型n阐明靶抗原成分(Megalin)原位(insitu)免疫复合物补体C5b-9在局部致组织损伤n中性内肽酶(NEP)是人类足细胞表面的一种膜蛋白,2002年携带NEP突变基因的孕妇,体内缺乏NEP,她孕育了一个正常的胎儿,在妊娠过程中,母体将产生针对胎儿体内NEP的抗体,通过胎盘进入胎儿体内,并对胎儿足细胞上的NEP进行攻击,导致上皮侧免疫复合物形成、足细胞损伤和大量蛋白尿的产生膜性肾病诊治相关问题16 四、四、Heymann肾炎模型?五十年前肾炎模型?五十年前,Heymann用肾组用肾组Glassock RJ.N Engl J Med 2009MN-MN-上皮下免疫复合物沉积上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成原位免疫复合物形成(循环抗体和足细胞自身(循环抗体和足细胞自身抗原结合)抗原结合)C外源性抗原抗体复合物外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁结合至毛细血管壁膜性肾病诊治相关问题17Glassock RJ.N Engl J Med 200五、五、M M型磷脂酶型磷脂酶A2A2受体受体(PLA2R)?n2009年7月新英格兰医学杂志报道,PLA2R是存在于正常足细胞表面的膜蛋白.n在IMN患者血循环中能检测到抗-PLA2R自身抗体。n该研究观察了37例患者,该抗体的检出率高达70%。n该抗体属IgG 4型,其滴度与蛋白尿的消长之间有一定的相关性。n足细胞上 PLA2R是人类 MN免疫损伤的靶抗原。n针对足细胞自身抗原产生的自身抗体(主要是 IgG4),与相应抗原相结合,形成抗原抗体复合物,在GBM 上皮侧沉积,继而激活补体形成膜攻击复合体 C5b-9,C5b-9 插入足细胞膜使足细胞活化。膜性肾病诊治相关问题18五、五、M型磷脂酶型磷脂酶A2受体受体(PLA2R)?2009年年7月新英格兰月新英格兰PLA2R问题?问题?nPLA2R的发现对MN的诊断,疾病活动性判断,治疗时机的把握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志物。n目前的工作对是什么因素导致了足细胞上PLA2R抗原决定簇暴露成为自身抗原?n抗-PLA2R又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予回答。膜性肾病诊治相关问题19PLA2R问题?问题?PLA2R的发现对的发现对MN的诊断的诊断,疾病活动性判断疾病活动性判断六、KDIGO治疗指南解读?Kidney Disease Improving Global Outcomes改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏病预后组织膜性肾病诊治相关问题20六、六、KDIGO治疗指南解读?治疗指南解读?Kidney Disease 已颁布KDIGO国际指南2011年肾小球性肾炎指南膜性肾病诊治相关问题21已颁布已颁布KDIGO国际指南国际指南2011年膜性肾病诊治相关问题年膜性肾病诊治相关问题21KDIGO指南推荐等级指南推荐等级&循征依据等级循征依据等级膜性肾病诊治相关问题22KDIGO指南推荐等级指南推荐等级&循征依据等级膜性肾病诊治相关问题循征依据等级膜性肾病诊治相关问题22膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见治疗患者的选择治疗患者的选择推荐表现为肾病综合征(1C)且具备以下条件之一的患者,才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂:至少经过6个月的降蛋白尿治疗,但尿蛋白仍持续大于4g/d或维持在高于基线水平50%以上,且无下降趋势(1B);存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状(1C)612个月内血清肌酐升高30%,但估算肾小球滤过率(eGFR)不低于2530ml/(min1.73m2),且上述改变非肾病综合征并发症所致(2C)。对于血清肌酐持续3.5mg/dl(eGFR30ml/min)及肾脏体积明显缩小者,或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染者,建议避免使用免疫抑制治疗(未分级)膜性肾病诊治相关问题23膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见治疗患者的选择推荐表现为肾病指南推荐意见治疗患者的选择推荐表现为肾病大约80%成人IMN表现为肾病综合征,约20%患者可出现自发性完全缓解,15-20%部分缓解。缓解可发生在病程的18-20月,最新研究平均缓解期为起病后14.711.4月(J Am Soc Nephrol.2010 on-lineJan 28,2010)15-30%患者缓解后会出现1次或多次复发。50%患者会持续存在肾病综合征,其中30%会在10年内进展至ESRD。患者预后主要与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能有关。原理阐述原理阐述膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见膜性肾病诊治相关问题24大约大约80%成人成人IMN表现为肾病综合征,约表现为肾病综合征,约20%患者可出现自发患者可出现自发膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见膜性肾病的初始治疗推荐隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B)与苯丁酸氮芥相比,建议治疗首选CTX(2B)推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗(除非肾功能恶化),再对患者缓解情况进行评估(1C)对于肾功能短期内(1-2月)出现急剧恶化,且不伴大量蛋白尿(15g/d)者,可考虑重复肾活检(未分级)不推荐激素单药(1B)、不建议MMF单药(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治疗膜性肾病诊治相关问题25膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见膜性肾病的初始治疗推荐隔月交指南推荐意见膜性肾病的初始治疗推荐隔月交隔月交替口服隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗静脉激素联合口服烷化剂治疗?n第1个月:静脉滴注甲泼尼龙(1g),每日1次,连用3d,然后口服甲泼尼龙(0.4mg/kg.d),连用27d;n第2个月:口服苯丁酸氮芥(0.20mg/kg.d)或口服环磷酰胺(2.5mg/kg.d)30d;n第3个月:重复第1个月;n第4个月:重复第2个月;n第5个月:重复第1个月;n第6个月:重复第2个月。Ponticelli等提出的的意大利方案,蛋白尿缓解率从36%增至76%,10年肾脏存活率从60%增至92%膜性肾病诊治相关问题26隔月交替口服隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗静脉激素联合口服烷化剂治疗?第第 1 个月个月:静脉静脉静脉冲击静脉冲击CTX与口服与口服CTX治疗IMNn研究为前瞻性.小样本研究33例。二组均给予强的松0.5mg/kg.d治疗治疗1年。n口服CTX17例,口服CTX1.52mg/kg/d6月。n静脉CTX16例,静脉CTX治疗治疗500mg/月6月n结论:静脉使用CTX与口服CTX比较,能显著增加血白蛋白水平。DedeFetal.JNEPHROL2008;21(4)560.5膜性肾病诊治相关问题27静脉冲击静脉冲击CTX与口服与口服CTX治疗治疗IMN研究为前瞻性研究为前瞻性.小样本研究小样本研究CTX副作用?副作用?n文献报告CTX累积量36g,不增加肿瘤的风险,CTX36g则明显增加恶性肿瘤的风险。n关于性腺,CTX导致卵巢功能的衰竭与年龄和剂量有关,年龄30岁,CTX导致100的卵巢功能减退,2030岁,CTX导致50的减退,年龄20岁,CTX导致13的减退。n闭经也与年龄有关系,20岁时,CTX累积20.4g可以导致闭经,30岁时,CTX积累9.3g导致闭经,40岁时,累积CTX5.2g导致闭经。膜性肾病诊治相关问题28CTX副作用?文献副作用?文献 报告报告CTX累积量累积量36g,不增加肿瘤的风不增加肿瘤的风膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见膜性肾病初始治疗替代方案膜性肾病初始治疗替代方案对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者,推荐使用CsA或TAC至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解,建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后,建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高(20%)现象,建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)膜性肾病诊治相关问题29膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见膜性肾病初始治疗替代方案对前指南推荐意见膜性肾病初始治疗替代方案对前钙调免疫抑制剂治疗钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制免疫性肾病作用机制n n免疫机制免疫机制n n非免疫机制非免疫机制 抑制抑制抑制抑制B B B B细胞细胞细胞细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于足细胞作用于作用于作用于作用于T T T T细胞细胞细胞细胞FK506FK506FK506FK506CSACSACSACSA膜性肾病诊治相关问题30钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制免疫机制抑制钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制免疫机制抑制B细胞作用于细胞作用于他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞受体细胞外细胞外细胞内细胞内T细胞细胞细胞核细胞核离子离子通道通道信号信号IL-2基因基因脱磷酸作用脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制:他克莫司免疫作用机制:FK506-FKBP12FK506-FKBP12复合物通过抑复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化抑制活化T T细胞核因子细胞核因子(NF-AT)(NF-AT)活性,从而降低活性,从而降低IL-2IL-2的转录水平,的转录水平,抑制抑制T T细胞活化而发挥免疫抑制作用细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet 1997;349:330Drugs 2003;63:1247-1297FK506FK506能抑制能抑制B B细胞(抑制细胞(抑制IL-10 IL-10、IL-8IL-8、VPFVPF)膜性肾病诊治相关问题31他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子细胞细胞核离子他克莫司的非免疫作用机制他克莫司的非免疫作用机制足细胞足细胞肾小球肾小球基底膜基底膜胶原胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 6(TRPC6)(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子细胞骨架的重要分子他克莫司能够与他克莫司能够与TRPC6TRPC6结合,抑制结合,抑制其活性,发挥抑制足细胞损伤及其活性,发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。缓解蛋白尿的作用。他克莫司对肾脏的非免疫作用机制:他克莫司对肾脏的非免疫作用机制:J Am Soc Nephrol 2008;17:1071-1075膜性肾病诊治相关问题32他克莫司的非免疫作用机制足细胞肾小球胶原他克莫司的非免疫作用机制足细胞肾小球胶原IV层粘连蛋白层粘连蛋白TRPCsA治疗治疗?n剂量剂量:3.5 5.0 mg/kg.d,分两次口服分两次口服,与泼尼松与泼尼松0.15 mg/kg.d 合用合用,维持维持 6 个月。个月。n建议从小剂量开始,如果必要可逐渐增大剂量。建议从小剂量开始,如果必要可逐渐增大剂量。n疗效敏感者,建议持续治疗至少疗效敏感者,建议持续治疗至少1年。年。n对于部分缓解的患者对于部分缓解的患者,尤其高复发率者,可考虑长尤其高复发率者,可考虑长期低剂量维持用药期低剂量维持用药(1.5 mg/kgd)。n建议常规监测建议常规监测 CsA 浓度及肾功当血药浓度在浓度及肾功当血药浓度在 104 146 nmol/L(谷值谷值)或或333 500 nmol/L(峰值峰值)被视为无毒。被视为无毒。膜性肾病诊治相关问题33CsA治疗治疗?剂量剂量:3.5 5.0 mg/kg.d,分两次口分两次口n对于伴有明显肾小球滤过率下降n肾活检发现有严重小管间质慢性化损害的患者,选择CsA治疗应慎重。膜性肾病诊治相关问题34对于伴有明显肾小球滤过率下降膜性肾病诊治相关问题对于伴有明显肾小球滤过率下降膜性肾病诊治相关问题34FK506?n0.050.075mg/kg.d,分两次口服,合用泼尼松,维持612个月。n建议从推荐的小剂量开始,如果必要可逐渐增大剂量.n避免急性肾毒性。膜性肾病诊治相关问题35FK506?0.05 0.075 mg/kg.d 膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病建议对烷化剂初始治疗抵抗者(10-30%)使用CNI类药物(2C),建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D);如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案),建议复发时该方案仅重复使用1次(2B)轻度复发(完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时)不需要任何特定的治疗,并应保守。血压应保持125/75mmHg并应用ACEI或ARB作为一线治疗药物。膜性肾病诊治相关问题36膜性肾病膜性肾病KDIGO指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾膜性肾病的治疗原则?膜性肾病的治疗原则?*降低风险措施*考虑药物风险ACTH:促肾上腺皮质激素重度蛋白尿8g/天,RFT中度蛋白尿48g/天,RFT(肾功能)正常BP125/75ACEI/ARB饮食监测3/12*持续4g/天*持续8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB饮食监测6/12细胞毒药物+激素或*CNICNI*或细胞毒药物+激素MMF*ACTH*RTXEculizumab轻度蛋白尿4g/天,RFT正常BP125/75ACEI/ARB监测Eculizumab:人源型抗C5单克隆抗体膜性肾病诊治相关问题37膜性肾病的治疗原则?膜性肾病的治疗原则?*降低风险措施重度蛋白尿中度蛋白尿降低风险措施重度蛋白尿中度蛋白尿BP抗抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体n nRitumximabRitumximab是针对是针对是针对是针对B B细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原CD20CD20的人的人的人的人鼠嵌合型单克隆抗体鼠嵌合型单克隆抗体鼠嵌合型单克隆抗体鼠嵌合型单克隆抗体vCD20抗原是信号传导通道复合物的一部分,参与调节B淋巴细胞的生长和分化vRitumximab可以抑制细胞增殖,诱导B淋巴细胞凋亡膜性肾病诊治相关问题38抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体Ritumximab是针对是针对B细胞表面抗原细胞表面抗原利妥昔单抗治疗IMN1414例患者,例患者,第第 1、15天天Rituximab 1.0g 静滴,随访静滴,随访12个月个月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿,可能有助于提高总体缓解率(57.1%),能否提高远期肾脏存活率有待证实。Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Kidney InternationalKidney International(2008)73,117125(2008)73,117125膜性肾病诊治相关问题39利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗IMN14例患者,第例患者,第 1、15天天Rituxi促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素nBergAL等首先报道合成的ACTH治疗8例膜性肾病一年后,其中7例尿蛋白完全缓解。n另有报告7例膜性肾病,5例完全缓解,2例因副作用而停用ACTH。nPonticelli报道患者采用PM细胞毒(6月周期疗法)与合成的ACTH1mg/2次/w。n初步结果,两组累积总的缓解病例数分别为15/16与14/16,尿蛋白量在细胞毒药物组从5.1g/d下降为2.1g/d,ACTH组6.0g/d降至0.3g/d,在ATCH组无明显副作用,结果提示大多数特发性膜性肾病均有良好的治疗反应,但无显著性差异。膜性肾病诊治相关问题40促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素Berg AL等首先报道合成的等首先报道合成的ACTH治疗治疗82121例患者,其中例患者,其中1111例例IMN,10IMN,10例非膜性肾病例非膜性肾病ACTHACTH治疗治疗6 6个月,随访至少个月,随访至少6 6个月个月完全缓解:肾功能正常、蛋白尿完全缓解:肾功能正常、蛋白尿500mg/d500mg/d部分缓解:肾功能正常、蛋白尿部分缓解:肾功能正常、蛋白尿500-3500mg/d500-3500mg/d促肾上腺皮质激素(促肾上腺皮质激素(ACTH)(美国美国)DrugDesign,DevelopmentandTherapy2011:5膜性肾病诊治相关问题4121例患者,其中例患者,其中11例例IMN,10例非膜性肾病促肾上腺皮质激例非膜性肾病促肾上腺皮质激11例例IMN治疗后蛋白尿变化治疗后蛋白尿变化DrugDesign,DevelopmentandTherapy2011:5膜性肾病诊治相关问题4211例例IMN治疗后蛋白尿变化治疗后蛋白尿变化Drug Design,Dev膜性肾病诊治相关问题43膜性肾病诊治相关问题膜性肾病诊治相关问题43
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