高苯丙氨酸血症课件

高苯丙氨酸血症课件病病 例例男性男性,5,5岁，生后岁，生后6 6个月开始反复抽搐个月开始反复抽搐；智能发育落智能发育落后，走路不稳及不会说话，外院诊为后，走路不稳及不会说话，外院诊为“脑瘫脑瘫”，有鼠尿味，查体：毛发色浅，皮肤白皙，肌张力有鼠尿味，查体：毛发色浅，皮肤白皙，肌张力高。高。8 8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼。肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼。病 例男性,5岁，生后6个月开始反复抽搐；智能发育落后，走高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症河南省三门峡市中心医院河南省三门峡市中心医院河南科技大学附属三门峡市中心医院河南科技大学附属三门峡市中心医院儿科教研室儿科教研室宁秀琴宁秀琴 主任医师主任医师 高苯丙氨酸血症河南省三门峡市中心医院概概 述述l高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病，高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病，其中的经典性苯丙酮尿症最早被认识的引起智力其中的经典性苯丙酮尿症最早被认识的引起智力发育落后的遗传代谢病。发育落后的遗传代谢病。按病因分为：苯丙氨酸羟化酶按病因分为：苯丙氨酸羟化酶(PAH)(PAH)缺陷和缺陷和PAHPAH的的辅酶四氢生物喋呤（辅酶四氢生物喋呤（BH4 BH4）缺乏二大类，均为常）缺乏二大类，均为常染色体隐性遗传病。染色体隐性遗传病。概 述高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病，其中的经典性苯丙酮尿症经典性苯丙酮尿症经典性苯丙酮尿症概概 述述l苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传，因苯丙氨苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。其代谢产物在体内蓄积导致疾病。l是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，因是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，因患儿尿中排出大量苯丙酮酸代谢产物得名。患儿尿中排出大量苯丙酮酸代谢产物得名。概 述苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传，因苯丙氨酸羟化酶概概 述述l临床主要特征为智力发育落后，皮肤、毛发色素临床主要特征为智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。浅淡和鼠尿臭味。l发病率具有种族和地域差异，我国为发病率具有种族和地域差异，我国为1 1：1100011000；北方人群高于南方人群北方人群高于南方人群概 述临床主要特征为智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠发病机制发病机制发病机制 由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及各种组织中浓度增高，通过旁路代谢产脑脊液及各种组织中浓度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸。高浓度的苯丙氨酸及其代谢物导致脑损伤。酸。高浓度的苯丙氨酸及其代谢物导致脑损伤。发病机制发病机制 由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转 另外，苯丙氨酸的代谢还必须要有辅酶四氢生另外，苯丙氨酸的代谢还必须要有辅酶四氢生物蝶岭（物蝶岭（BHBH4 4）的参与，人体内的）的参与，人体内的BHBH4 4来源于三磷酸来源于三磷酸鸟苷（鸟苷（GTPGTP），在其合成和再生途径中必须经过三），在其合成和再生途径中必须经过三磷酸鸟苷环化水解酶（磷酸鸟苷环化水解酶（GTP-CHGTP-CH）、）、6-6-丙酮酰四氢蝶丙酮酰四氢蝶呤合成酶（呤合成酶（PTPSPTPS）和二氢生物蝶啶还原酶（）和二氢生物蝶啶还原酶（DHPRDHPR）的催化。的催化。发病机制发病机制 另外，苯丙氨酸的代谢还必须要有辅酶 苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）、）、三磷酸鸟苷环化水解三磷酸鸟苷环化水解酶（酶（GTP-CHGTP-CH）、）、6-6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPSPTPS）、）、二氢生物蝶啶还原酶（二氢生物蝶啶还原酶（DHPRDHPR）等酶的编码基因缺陷）等酶的编码基因缺陷都有可能造成相关酶的活力缺陷，导致苯丙氨酸升都有可能造成相关酶的活力缺陷，导致苯丙氨酸升高。高。发病机制发病机制 苯丙氨酸羟化酶（PAH）、三磷酸鸟苷环化苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯丙氨酸转氨酶（正常极少）大量由尿中排出苯乙酸由尿排出苯丙酮尿特殊尿味蓄积于血及脑脊液中某些酶活性神经介质苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶（黑色素细胞）多巴多巴醌吲哚醌聚合黑色素神经组织肾上腺髓质酪氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素脑发育、脑功能受抑智力低下、神经系统症状白化表现毛发变黄肤白巩膜色浅：L-谷氨酸脱羧酶5-羟色胺脱羧酶酪氨酸羟化酶多巴胺脱羧酶r-氨基丁酸5-羟色胺多巴胺去去甲肾上腺素、肾上腺素发病机制发病机制苯丙氨酸及其苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯丙氨酸转氨酶（正常极少）大临床表现临床表现l出生时：正常出生时：正常l症状出现：症状出现：3-63-6个月个月l症状明显：症状明显：1 1岁岁临床表现出生时：正常临床表现临床表现1.1.神经系统症状：神经系统症状：l 智力发育落后最为突出，智商常低于正常智力发育落后最为突出，智商常低于正常l 行为异常：兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等行为异常：兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等l 癫痫小发作癫痫小发作l 肌张力高、腱反射亢进。肌张力高、腱反射亢进。临床表现1.神经系统症状：临床表现临床表现2.2.皮肤皮肤 出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮 肤白皙肤白皙 皮肤湿疹较常见皮肤湿疹较常见3.3.体味体味 尿液和汗液有明显鼠尿臭味尿液和汗液有明显鼠尿臭味。临床表现2.皮肤 实验室检查实验室检查1 1.新生儿疾病筛查新生儿疾病筛查 新生儿哺乳新生儿哺乳3 3-7-7天，针刺足跟采集外周血，滴于天，针刺足跟采集外周血，滴于专用采血滤纸上，晾干后即寄送至筛查实验室，专用采血滤纸上，晾干后即寄送至筛查实验室，进行苯丙氨酸浓度测定。进行苯丙氨酸浓度测定。苯丙氨酸含量苯丙氨酸含量0.24mmol/L(4mg/dL)0.24mmol/L(4mg/dL)为阳性。为阳性。实验室检查2.2.苯丙氨酸（苯丙氨酸（PhePhe）浓度测定）浓度测定 正常浓度正常浓度 12120000mol/Lmol/L 中度中度PKUPKU360360mol/Lmol/L 120HPA120mol/Lmol/L36360 0mol/Lmol/L实验室检查实验室检查2.苯丙氨酸（Phe）浓度测定实验室检查3.3.尿蝶呤图谱分析尿蝶呤图谱分析主要用于主要用于BHBH4 4缺乏症的鉴别诊断。缺乏症的鉴别诊断。采用高压液相层析（采用高压液相层析（HPLCHPLC）分析尿中新蝶呤（）分析尿中新蝶呤（N N）和）和生物蝶呤（生物蝶呤（B B）的含量。如因）的含量。如因6-6-丙酮酰四氢蝶呤合成丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的酶缺乏所致的BHBH4 4缺乏症，尿中新喋呤明显增加，生缺乏症，尿中新喋呤明显增加，生物喋呤下降，物喋呤下降，N/BN/B增高，比值（增高，比值（B/B+N%B/B+N%）5 5%。l尿蝶呤谱分析显示异常者需进一步作口服尿蝶呤谱分析显示异常者需进一步作口服BHBH4 4负荷试负荷试验，以助确诊。验，以助确诊。实验室检查实验室检查3.尿蝶呤图谱分析实验室检查4.DHPR4.DHPR活性测定活性测定 二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低。二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低。5.5.DNADNA分析分析 目前对苯丙氨酸羟化酶、目前对苯丙氨酸羟化酶、6-6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷都可用生物蝶啶还原酶等基因缺陷都可用DNADNA分析方法进行基因分析方法进行基因突变检测和诊断，可进行产前诊断。突变检测和诊断，可进行产前诊断。6.6.尿三氯化铁试验、二硝基苯肼试验尿三氯化铁试验、二硝基苯肼试验 适用于较大年龄儿童适用于较大年龄儿童实验室检查实验室检查4.DHPR活性测定实验室检查诊诊 断断 根据患儿智能落后、头发由黑变黄、特根据患儿智能落后、头发由黑变黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生物蝶呤缺乏症就可以确诊。物蝶呤缺乏症就可以确诊。诊 断鉴别诊断鉴别诊断1.1.暂时型暂时型PKU PKU 见见于于新新生生儿儿或或早早产产儿儿，可可能能为为苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶成成熟熟延延迟迟，生生后后数数月月苯苯丙丙氨氨酸酸可可逐渐恢复正常。逐渐恢复正常。鉴别诊断2 2.四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH(BH4 4)缺乏症缺乏症四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BHBH4 4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基的辅基BHBH4 4缺乏症是一种特殊类型的缺乏症是一种特殊类型的PKUPKU，又称非经典型，又称非经典型PKUPKU，由于，由于PAHPAH辅助因子辅助因子BHBH4 4缺乏所致缺乏所致神经系统表现尤为突出，如肌张力异常、不自主运动、震神经系统表现尤为突出，如肌张力异常、不自主运动、震颤、阵发性角弓反张、惊厥发作等。颤、阵发性角弓反张、惊厥发作等。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传诊断主要依据诊断主要依据HPLCHPLC测定尿蝶呤谱测定尿蝶呤谱预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗2.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙治治 疗疗一一旦旦确确诊诊，立立即即治治疗疗，开开始始治治疗疗的的年年龄龄越越小小，预预后后越好越好给给予予低低苯苯丙丙氨氨酸酸奶奶方方治治疗疗，控控制制血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度，待待血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度降降至至理理想想浓浓度度时时，逐逐渐渐少少量量添添加加天然饮食，首选母乳天然饮食，首选母乳添添加加食食品品应应以以低低蛋蛋白白、低低苯苯丙丙氨氨酸酸为为原原则则，其其量量和和次数依据血苯丙氨酸浓度而定次数依据血苯丙氨酸浓度而定治 疗一旦确诊，立即治疗，开始治疗的年龄越小，预后越好 饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间饮食控制开始时间智力发育情况智力发育情况2-32-3月月基本正常基本正常6 6月月大部分智力低下大部分智力低下4-54-5岁岁严重智力低下严重智力低下 饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间智力发育情治治 疗疗每每次次添添加加天天然然饮饮食食或或更更换换食食谱谱后后3 3天天,复复查查血血苯苯丙丙氨氨酸酸低苯丙氨酸饮食，至少持续至青春期，终身更有益低苯丙氨酸饮食，至少持续至青春期，终身更有益成成年年女女性性患患者者在在怀怀孕孕前前应应重重新新开开始始饮饮食食控控制制，血血苯苯丙丙氨氨酸酸应应控控制制在在12012036360 0mol/Lmol/L，直直至至分分娩娩，避避免母亲高苯丙氨酸血症影响胎儿免母亲高苯丙氨酸血症影响胎儿治 疗每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸治治 疗疗有有家家族族史史的的夫夫妇妇可可行行DNADNA分分析析，再再生生育育时时进进行行遗遗传传咨询和产前基因诊断咨询和产前基因诊断BHBH4 4缺缺乏乏症症的的患患者者，需需补补充充BHBH4 4、5-5-羟羟色色胺胺和和L-DOPAL-DOPA，二二氢氢生生物物蝶蝶啶啶还还原原酶酶缺缺乏乏症症采采用用饮饮食食限限制制苯苯丙丙氨氨酸摄入、酸摄入、5-5-羟色胺和羟色胺和L-DOPAL-DOPA及四氢叶酸治疗及四氢叶酸治疗治 疗有家族史的夫妇可行DNA分析，再生育时进行遗传咨询和随访及监测随访及监测1.1.血苯丙氨酸浓度：血苯丙氨酸浓度：建议在喂奶建议在喂奶2 2小时后采血测定苯丙氨酸浓度。小时后采血测定苯丙氨酸浓度。各年龄段血苯丙氨酸浓度理想范围：各年龄段血苯丙氨酸浓度理想范围：1 1岁以下：岁以下：120-240120-240mol/Lmol/L 1-12 1-12岁：岁：120-360120-360mol/Lmol/L随访及监测1.血苯丙氨酸浓度：随访及监测随访及监测2.2.预防苯丙氨酸缺乏症：预防苯丙氨酸缺乏症：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期苯丙氨酸是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血苯丙氨酸浓度，易导致苯丙氨酸缺乏症，检测血苯丙氨酸浓度，易导致苯丙氨酸缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此严格监测血苯丙氨酸，及时添加天然食物。因此严格监测血苯丙氨酸，及时添加天然食物。随访及监测2.预防苯丙氨酸缺乏症：随访及监测随访及监测1.1.营养、体格发育、智能发育评估：营养、体格发育、智能发育评估：治疗后治疗后3-63-6月测量身高、体重、营养评价等，预防月测量身高、体重、营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。发育迟缓及营养不良。随访及监测1.营养、体格发育、智能发育评估：随访及监随访及监测测4.4.药物不良反应：药物不良反应：左旋多巴及左旋多巴及5-5-羟色氨酸开始治疗后有些患儿出现羟色氨酸开始治疗后有些患儿出现胃肠道不良反应或药物不耐受，如多巴不良反应胃肠道不良反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主异常动作或抽动症样、兴包括运动障碍、不自主异常动作或抽动症样、兴奋失眠等。奋失眠等。随访及监测4.药物不良反应：预预 后后 患儿的预后与疾病轻重、胚胎时期脑发育、治疗患儿的预后与疾病轻重、胚胎时期脑发育、治疗早晚、血苯丙氨酸浓度、营养状况、治疗依从性早晚、血苯丙氨酸浓度、营养状况、治疗依从性等多因素有关。等多因素有关。预 后 患儿的预后与疾病轻重、胚胎时期脑发育、治疗早晚、1.1.避免近亲结婚避免近亲结婚2.2.产前诊断产前诊断（二级预防措）：（二级预防措）：有先证者或其父母致病基因突变明确的前提下，有先证者或其父母致病基因突变明确的前提下，通过对胎盘绒毛（孕通过对胎盘绒毛（孕10-1310-13周）或羊水细胞周）或羊水细胞（16-2216-22周）疾病相关基因突变分析进行产前周）疾病相关基因突变分析进行产前诊断。诊断。3.3.新生儿筛查（三级预防措施）新生儿筛查（三级预防措施）4.4.早发现早治疗（防止智力障碍）早发现早治疗（防止智力障碍）预预 防防1.避免近亲结婚预 防 苯丙酮尿症的产前诊断步骤苯丙酮尿症的产前诊断步骤 智能落后智能落后 诊断、鉴别诊断诊断、鉴别诊断 其它病因其它病因 经典型经典型PKU BH4缺乏缺乏 遗传咨询遗传咨询 家系家系DNA分析分析,寻找基因突变寻找基因突变,联锁分析联锁分析 怀孕怀孕,绒毛膜或羊水细胞绒毛膜或羊水细胞DNA分析分析 结果分析与咨询结果分析与咨询 苯丙酮尿症的产前诊断步骤 Thank you for Thank you for your attentionyour attentionThank you for