氨氯地平与RAS抑制剂的复方制剂强化、优化、简化高血压治疗课件

氨氨氯氯地平与地平与RASRAS抑制抑制剂剂的复方制的复方制剂剂强化、优化、简化高血压治疗 近期近期临临床床试验带试验带来的启示来的启示北京大学人民医院北京大学人民医院心心脏脏中心中心刘 靖氨氯地平与RAS抑制剂的复方制剂强化、优化、简化高血压治疗循证医学带来了高血压治疗的新观念n n强化：降压达标n n优化：减少事件n n简化：增加依从性n n降降降降压压治治治治疗疗的主要益的主要益的主要益的主要益处处在于血在于血在于血在于血压压下降本下降本下降本下降本身身身身n n降降降降压压治治治治疗疗的主要目的主要目的主要目的主要目标为标为最大程度地降最大程度地降最大程度地降最大程度地降低低低低长长期心血管疾病期心血管疾病期心血管疾病期心血管疾病发发病率及死亡率的病率及死亡率的病率及死亡率的病率及死亡率的总总体体体体风险风险n n简单简单的治的治疗疗有助于有助于提高患者依从性提高患者依从性20072007循证医学带来了高血压治疗的新观念强化：降压达标降压治疗的主要事件事件事件事件发发生率降低生率降低生率降低生率降低(%)(%)(%)(%)降压达标是减少心脑血管事件的基础事件发生率降低(%)降压达标是减少心脑血管事件的基础脑卒中心平均的降平均的降压药物数量物数量1 12 23 34 4血压达标：多数患者需要2种以上的降压药物Trial(SBP achieved)Trial(SBP achieved)Reproduced from Am J Med 116(5A),Bakris et al.pp.30S8.Copyright 2004,with permission from Elsevier;Dahlf et al.Lancet 2005;366:895906ASCOT-BPLA(136.9 mmHg)ASCOT-BPLA(136.9 mmHg)ALLHAT(138 mmHg)ALLHAT(138 mmHg)IDNT(138 mmHg)IDNT(138 mmHg)RENAAL(141 mmHg)RENAAL(141 mmHg)UKPDS(144 mmHg)UKPDS(144 mmHg)ABCD(132 mmHg)ABCD(132 mmHg)MDRD(132 mmHg)MDRD(132 mmHg)HOT(138 mmHg)HOT(138 mmHg)AASK(128 mmHg)AASK(128 mmHg)平均的降压药物数量1234血压达标：多数患者需要2种以上的降n n强调强调首首首首选药选药物的降物的降物的降物的降压观压观念已念已念已念已经过时经过时，因因因因为为大多数患者都大多数患者都大多数患者都大多数患者都需要需要需要需要2 2 2 2种或更多的种或更多的种或更多的种或更多的药药物使血物使血物使血物使血压压达达达达标标需要需要联合用合用药方案方案联合用药是提高达标率的关键Journal of Hypertension 2007,25:11051187.20072007需要联合用药方案联合用药是提高达标率的关键Journal oBHS 2006推荐的联合方案n n两两药联药联合：合：A+C A+C 或或 A+D A+Dn n三三药联药联合：合：A+C+D A+C+DBHS 2006推荐的联合方案两药联合：噻嗪类噻嗪类利尿利尿剂剂ARBARBACEIACEIACEIACEI-阻滞阻滞剂剂-阻滞阻滞剂剂CCBCCBJournal of Hypertension 2007,25:11051187.实线实线代表普通高血代表普通高血压压人群首人群首选选的的联联合用合用药药;方框表示方框表示经对经对照干照干预试验证预试验证明此明此类药类药物有益物有益2007ESC/ESH高血压指南噻嗪类利尿剂ARBACEI-阻滞剂-阻滞剂CCBJour固定剂量的复方制剂的临床优势n n联联合用合用药药降降压压效果效果强强于于单药单药治治疗疗n n优优化的化的联联合方案使得合方案使得单药单药的的优势优势互互补补，不良反不良反应应不增加甚至相互抵消不增加甚至相互抵消n n固定复方制固定复方制剂剂可以可以简简化治化治疗疗方案，提高方案，提高治治疗疗的依从性的依从性 ESC/ESH 2007ESC/ESH 2007“固定复方制固定复方制剂剂常常在更低的常常在更低的组组方方剂剂量下能更好的控制血量下能更好的控制血压压，导导致的副作致的副作用也更少用也更少”“固定复方制固定复方制剂剂会更加方便和会更加方便和简简化治化治疗疗方案，也会比方案，也会比单单独独处处方不同的方不同的药药物物花花费费少少”JNC 7JNC 7固定剂量的复方制剂的临床优势联合用药降压效果强于单药治疗氨氨氯氯地平地平+RAS+RAS抑制抑制剂剂的复方制的复方制剂剂能否成为强化降压的基础方案？氨氯地平+RAS抑制剂的复方制剂能否成为强化降压的基础方案EXFORGE:氨氯地平+缬沙坦Destro et al.EX-EFFeCTS Study.JASH.2008.1Destro et al.EX-EFFeCTS Study.JASH.2008.1EXFORGE:氨氯地平+缬沙坦Destro et al.EX-FAST:氨氯地平+缬沙坦EX-FAST:J Clin Hypentens,2008,3EX-FAST:氨氯地平+缬沙坦EX-FAST:J ClEX-FAST:氨氯地平+缬沙坦n n治疗16周后,小、大剂量组患者血压达标（140/90 mmHg，糖尿病患者130/80 mmHg)的比例分别为72.7%(95%CI(95%CI：68.676.9%)68.676.9%)及 74.8%(95%(95%CICI：70.878.9)70.878.9)EX-FAST:氨氯地平+缬沙坦治疗16周后,小、大剂量Avoiding Cardiovascular Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic HypertensionKenneth JamersonKenneth Jamerson1 1,George L.Bakris,George L.Bakris2 2,Bjorn Dahlof,Bjorn Dahlof3 3,Bertram Pitt,Bertram Pitt1 1,Eric J.VelazquezEric J.Velazquez4 4,and Michael A.Weber,and Michael A.Weber5 5 for the ACCOMPLISH Investigatorsfor the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System,Ann Arbor,MIUniversity of Michigan Health System,Ann Arbor,MI1 1;University of Chicago-Pritzker School of Medicine,;University of Chicago-Pritzker School of Medicine,Chicago,ILChicago,IL2 2;Sahlgrenska University Hospital,Gothenburg,Sweden;Sahlgrenska University Hospital,Gothenburg,Sweden3 3;Duke University School of Medicine,;Duke University School of Medicine,Durham,NCDurham,NC4 4;SUNY Downstate Medical College,Brooklyn,NY;SUNY Downstate Medical College,Brooklyn,NY5 5 Avoiding Cardiovascular EventsACCOMPLISH:ACCOMPLISH:研究研究设计Jamerson KA et al.Am J Hypertens.2003;16(part2)193A*Beta blockers;alpha blockers;clonidine;(loop diuretics).*Beta blockers;alpha blockers;clonidine;(loop diuretics).*Beta blockers;alpha blockers;clonidine;(loop diuretics).*Beta blockers;alpha blockers;clonidine;(loop diuretics).14 Days14 Days14 Days14 DaysDay 1Day 1Day 1Day 1Month 1Month 1Month 1Month 1Month 2Month 2Month 2Month 2Year 5Year 5Year 5Year 5ScreeningScreeningScreeningScreeningAmlodipine 5 mgAmlodipine 5 mgAmlodipine 5 mgAmlodipine 5 mg+benazepril 20 mgbenazepril 20 mgbenazepril 20 mgbenazepril 20 mgRandomizationRandomizationRandomizationRandomizationBenazepril 40 mg+Benazepril 40 mg+Benazepril 40 mg+Benazepril 40 mg+HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgBenazepril 40 mg+Benazepril 40 mg+Benazepril 40 mg+Benazepril 40 mg+HCTZ 25 mgHCTZ 25 mgHCTZ 25 mgHCTZ 25 mgFree add-on Free add-on Free add-on Free add-on antihypertensive antihypertensive antihypertensive antihypertensive agents*agents*agents*agents*Month 3Month 3Month 3Month 3Free add-on Free add-on Free add-on Free add-on antihypertensive antihypertensive antihypertensive antihypertensive agents*agents*agents*agents*Amlodipine 5 mgAmlodipine 5 mgAmlodipine 5 mgAmlodipine 5 mg+benazepril 40 mgbenazepril 40 mgbenazepril 40 mgbenazepril 40 mgAmlodipine 10 mgAmlodipine 10 mgAmlodipine 10 mgAmlodipine 10 mg+benazepril 40 mgbenazepril 40 mgbenazepril 40 mgbenazepril 40 mgBenazepril 20 mg+Benazepril 20 mg+Benazepril 20 mg+Benazepril 20 mg+HCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgHCTZ 12.5 mgTitrated to achieve BP140/90 mmHg;Titrated to achieve BP140/90 mmHg;130/80 mmHg in patients with diabetes or 2 2 抗高血抗高血压药压药物物n n78%78%78%78%服用服用服用服用 ACEI or ARB ACEI or ARB ACEI or ARB ACEI or ARB n n仅 37.5%患者控制在140/90 mmHg以下基线特征及治疗情况 97%患者曾采用抗高血压治疗仅 37.基线基线控制率控制率37.237.9ACCOMPLISH:起始为联合治疗的控制率ACEI/HCTZACEI/HCTZN=5733N=5733控制率控制率(%)(%)CCB/ACEICCB/ACEIN=5713N=571310102020303040405050606070708080909078.581.7P0.001 P0.001 随随访3030月月时对照组为 140/90 mmHg基线37.237.9ACCOMPLISH:起始为联合治疗氨氨氯氯地平地平+RAS+RAS抑制抑制剂剂的复方制的复方制剂剂强化降压的基础方案n n降降压压达达标标，减少事件的基，减少事件的基础础n n以固定以固定剂剂量的复方制量的复方制剂为剂为基基础础治治疗疗，70%70%以上的患者血以上的患者血压压得以控制得以控制氨氯地平+RAS抑制剂的复方制剂强化降压的基础方案降压达标“强化”降压是否已经足够？“强化”降压是否已经足够？n n降降降降压压治治治治疗疗的主要的主要的主要的主要目目目目标为标为最大程度最大程度最大程度最大程度地降低地降低地降低地降低长长期心血期心血期心血期心血管疾病管疾病管疾病管疾病发发病率及病率及病率及病率及死亡率的死亡率的死亡率的死亡率的总总体体体体风风险险2007 ESC/ESH高血压指南Journal of Hypertension 2007,25:11051187.降压治疗的主要目标为最大程度地降低长期心血管疾病发病率及死亡ONTARGET/TRANSCEND Investigators.Am Heart J.2004;148:52-61.ONTARGET:研究设计n n主要心血管主要心血管联联合合终终点点:n n心血管死亡心血管死亡n n非致死性心梗非致死性心梗n n非致死性卒中非致死性卒中n n心衰住院心衰住院*ScreeningScreeningScreeningScreeningFollow-up at 6 weeksFollow-up at 6 weeksFollow-up at 6 weeksFollow-up at 6 weeksFollow-up every 6 months Follow-up every 6 months Follow-up every 6 months Follow-up every 6 months for 5.5 yearsfor 5.5 yearsfor 5.5 yearsfor 5.5 yearsRandomization(n=23,400Randomization(n=23,400Randomization(n=23,400Randomization(n=23,400)*n=7800n=7800Telmisartan Telmisartan Telmisartan Telmisartan 80 mg/day80 mg/day80 mg/day80 mg/day+placebo+placebo+placebo+placebon=7800n=7800Telmisartan Telmisartan Telmisartan Telmisartan 80 mg/day80 mg/day80 mg/day80 mg/day+ramipril+ramipril+ramipril+ramipril 10 mg/day10 mg/day10 mg/day10 mg/dayn=7800n=7800Ramipril Ramipril Ramipril Ramipril 10 mg/day 10 mg/day 10 mg/day 10 mg/day+placeboplaceboplaceboplacebo*Planned.Actual=25,620ONTARGET/TRANSCEND Investigato血压的变化(mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0血压的变化(mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-ONTARGET：首要首要终点事件比点事件比较ONTARGET：首要终点事件比较终止使用研究药物的原因RamRamN=8576N=8576Ram+TelRam+TelN=8502N=8502Ram+Tel vs.RamRam+Tel vs.RamRR PRR P低血压低血压低血压低血压1491494064062.752.750.00010.0001晕厥晕厥晕厥晕厥151529291.951.950.0320.032咳嗽咳嗽咳嗽咳嗽3603603923921.101.100.18850.1885腹泻腹泻腹泻腹泻121239393.283.280.00010.0001血管性水肿血管性水肿血管性水肿血管性水肿252518180.730.730.300.30肾功能损伤肾功能损伤肾功能损伤肾功能损伤606094941.581.580.00500.0050任何原因终止任何原因终止任何原因终止任何原因终止20992099249524951.201.200.00010.0001终止使用研究药物的原因RamRam+TelRam+T优化的联合方案是降低事件的关键ACEI+ARB的组合并未进一步减少事件，相反还会增加不良反应的发生A+C或A+D是否优化的联合降压策略？优化的联合方案是降低事件的关键ACEI+ARB的组合并未进一A+C与A+D孰优孰劣？BHS 2006 BHS 2006A+C与A+D孰优孰劣？BHS 2006mm Hgmm Hgmm Hgmm Hg贝贝那普利那普利那普利那普利/HCTZ/HCTZ/HCTZ/HCTZ(N=5733)(N=5733)(N=5733)(N=5733)氨氨氨氨氯氯地平地平地平地平/贝贝那普利那普利那普利那普利(N=5713)(N=5713)(N=5713)(N=5713)129.3 mmHg129.3 mmHg129.3 mmHg129.3 mmHg130mmHg130mmHg130mmHg130mmHg氨氨氯地平地平贝那普利降那普利降压效果更效果更为显著著治治治治疗疗30303030个月个月个月个月时时，差，差，差，差值值=0.7 mmHg=0.7 mmHg=0.7 mmHg=0.7 mmHg，p0.05p0.05p0.05p0.05随随随随访时间访时间(月月月月)ACCOMPLISHmm Hg贝那普利/HCTZ氨氯地平/贝那普利129.ACCOMPLISH:首要及次要首要及次要终点点复合复合复合复合CV CV CV CV 死亡率死亡率死亡率死亡率/发发病率病率病率病率首要事件伴首要事件伴首要事件伴首要事件伴/无无无无冠脉重建冠脉重建术严严重重重重CV CV CV CV 终终点事件点事件点事件点事件(CV(CV(CV(CV死亡死亡死亡死亡,非致死性非致死性非致死性非致死性MI,MI,MI,MI,非致死性卒中非致死性卒中非致死性卒中非致死性卒中)全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡(Intent-to-treat population)(Intent-to-treat population)Risk RatioRisk RatioRisk RatioRisk Ratio(95%)(95%)(95%)(95%)0.80(0.720.90)0.80(0.720.90)0.80(0.720.90)0.80(0.720.90)0.79(0.680.92)0.79(0.680.92)0.79(0.680.92)0.79(0.680.92)0.80(0.680.94)0.80(0.680.94)0.80(0.680.94)0.80(0.680.94)0.90(0.751.08)0.90(0.751.08)0.90(0.751.08)0.90(0.751.08)0.50.51.01.02.02.0Favors Favors CCB/ACEICCB/ACEIFavors Favors ACEI/HCTZACEI/HCTZ中期数据 Mar 08ACCOMPLISH:首要及次要终点复合CV 死亡率/发病率氨氯地平+RAS抑制剂优化降压的重要策略n nACCOMPLISHACCOMPLISHACCOMPLISHACCOMPLISH研究：研究：研究：研究：n nCCB+ACEICCB+ACEICCB+ACEICCB+ACEI优优于于于于ACEI+HCTZ(0.7/1.7mmHg)ACEI+HCTZ(0.7/1.7mmHg)ACEI+HCTZ(0.7/1.7mmHg)ACEI+HCTZ(0.7/1.7mmHg)n nCVCVCVCV发发病率病率病率病率/死亡率下降死亡率下降死亡率下降死亡率下降 20%20%20%20%(p=0.0002)(p=0.0002)(p=0.0002)(p=0.0002)n nCVCVCVCV硬硬硬硬终终点点点点(CV(CV(CV(CV死亡死亡死亡死亡,卒中及心梗卒中及心梗卒中及心梗卒中及心梗)下降下降下降下降 20%20%20%20%(p=0.007)(p=0.007)(p=0.007)(p=0.007)氨氯地平+RAS抑制剂优化降压的重要策略ACCOMPLIS氨氯地平+RAS抑制剂优化降压的重要策略(氨氨氨氨氯氯地平地平地平地平+/-+/-+/-+/-培培培培哚哚普利普利普利普利 vs vs vs vs 阿替洛阿替洛阿替洛阿替洛尔尔+/-+/-+/-+/-苄苄氟氟氟氟噻嗪噻嗪)*P0.05*P0.05*P0.05*P0.05降降降降低低低低百百百百分分分分比比比比(%)(%)(%)(%)-35-35-35-35-30-30-30-30-25-25-25-25-20-20-20-20-15-15-15-15-10-10-10-10-5-5-5-50 0 0 0*非致死心梗非致死心梗非致死心梗非致死心梗和冠心病死亡和冠心病死亡和冠心病死亡和冠心病死亡心血管心血管心血管心血管死亡死亡死亡死亡总总死亡死亡死亡死亡总总冠脉事件冠脉事件冠脉事件冠脉事件致死致死致死致死/非致死性非致死性非致死性非致死性卒中卒中卒中卒中总总心血管心血管心血管心血管事件和事件和事件和事件和介入介入介入介入新新新新发发糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病肾损肾损害害害害Dahlof B,Sever P,et al.Lancet.2005;366:895-Dahlof B,Sever P,et al.Lancet.2005;366:895-906.906.ASCOTASCOT：氨氨氨氨氯氯地平地平地平地平+/-+/-+/-+/-培培培培哚哚普利普利普利普利 vs vs vs vs 阿替洛阿替洛阿替洛阿替洛尔尔+/-+/-+/-+/-苄苄氟氟氟氟噻嗪噻嗪氨氯地平+RAS抑制剂优化降压的重要策略(氨氯地平+/-药物过多：“生命中不能承受之重”药物过多：“生命中不能承受之重”“简化”降压治疗进一步提高达标率有效手段“简化”降压治疗进一步提高达标率有效手段EXFORGE氨氯地平+缬沙坦 单片药物，血压控制率超过50%Destro et al.Destro et al.EX-EFFeCTS Study.EX-EFFeCTS Study.JASH.2008.1JASH.2008.1 EXFORGE氨氯地平+缬沙坦 单片药物，血压控制ACCOMPLISHACCOMPLISH50%50%患者只用单片复方制剂控制血压Includes patients receiving beta blockers,alpha blockers,clonidine,loop diuretics.The Includes patients receiving beta blockers,alpha blockers,clonidine,loop diuretics.The number of patients with free add-on antihypertensive agents only include those patients who number of patients with free add-on antihypertensive agents only include those patients who has reached dose level 3.has reached dose level 3.ACEI/HCTZACEI/HCTZN=5733CCB/ACEICCB/ACEIN=5713At 30 month follow-upAt 30 month follow-upStudy Medication OnlyStudy+1 Add-onStudy+2 Add-onDrug InterruptionStudy Medication OnlyStudy+1 Add-onStudy+2 Add-onDrug InterruptionACCOMPLISH50%患者只用单片复方制剂控制血压I氨氯地平+RAS抑制剂的固定复方简化降压的合理选择n nBHS 2006BHS 2006提出的提出的A+CA+C方方案案n nACCOMPLISHACCOMPLISH证实证实A+CA+C优优于于A+DA+Dn n初始采用初始采用A+CA+C的固定复的固定复方方简简化降化降压压的合理的合理选择选择氨氯地平+RAS抑制剂的固定复方简化降压的合理选择BHS 氨氯地平+RAS抑制剂（复方）的优点n n强强化、化、优优化、化、简简化降化降压压治治疗疗n n无代无代谢谢不良影响不良影响n n优势优势互互补补，减少了外，减少了外周水周水肿肿等不良反等不良反应应的的发发生生n n改善改善长长期治期治疗疗的依从的依从性性氨氯地平+RAS抑制剂（复方）的优点强化、优化、简化降压治疗THANK YOU FOR THANK YOU FOR YOUR ATTENTIONYOUR ATTENTION强化THANK YOU FOR YOUR ATTENTION