静脉血栓部分版课件

静脉血栓形成静脉血栓形成 低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低静静脉脉 T MT MPGIPGI2 2预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低静脉 T M12传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径内源性途径内源性途径内源性途径外源性外源性外源性外源性途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-2372传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径23对传统凝血模式的质疑对传统凝血模式的质疑 内源性凝血内源性凝血内源性凝血内源性凝血途径途径途径途径外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白组织因子组织因子组织因子组织因子Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XIIXIIXIIXII因子缺乏患者因子缺乏患者因子缺乏患者因子缺乏患者无出血倾向无出血倾向无出血倾向无出血倾向?3对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径外源性凝血途径34 修订的凝血模式修订的凝血模式自身凝血自身凝血自身凝血自身凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Davie EW.THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2006;26:41-484 修订的凝血模式自身凝血途径XI45XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径XIIaXIIa因子参与接触性血栓形成因子参与接触性血栓形成VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子Renne T,et al.JEM.2005(202)2:271-281Davie EW,et al.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370自身凝血自身凝血自身凝血自身凝血途径途径途径途径5XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维56XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S SXaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统6XIaXIIaIXaVIIa-III组织因子途径抑制物67研发中的抗凝药物研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂DX-9065aOtamixabanATAPC sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005TTP889Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen7研发中的抗凝药物TFPI(tifacogin)Fonda7以抑制凝血酶生成和血栓形成肝素类药物抗IIa活性差异IIa生成速度或IIa生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞深静脉血栓(DVT)10,348,2762II,VII,IX,X(Protein C,S)传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径Ann Pharmacotherap 2002;36:104257普通肝素、低分子肝素、戊糖VTE*TreatmentATIII+Xa+IIa（8）超声心动图提示肺动脉高压和右心室负荷增加表现，但无右心室肥厚，尤其是当左心室功能正常时。J Thromb Haemost 2005;3:51421.理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）ATIII+Xa+IIaJ Thromb Haemost 2005;3:51421.The New England Journal of Medicine.8XIaIXaVIIa-IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白Xa 内源性凝血系统内源性凝血系统 外源性凝血系统外源性凝血系统 肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III以抑制凝血酶生成和血栓形成8XIaIXaVIIa-III89肝素的制备肝素的制备Combine 5,000 lbs.intestines,200 gallons water,10 gallons chloroform,and 5 gallons toluene.Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid,35 gallons ammonia,sodium hydroxide to adjust pH,and 235 gallons water.Bring to a boil;then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight,then skim off the fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days,then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content.Courtesy of Neil KleimanCourtesy of Neil Kleiman9肝素的制备Combine 5,000 lbs.intes910普通肝素与低分子肝素普通肝素与低分子肝素10普通肝素与低分子肝素10只有抗IIa活性普通肝素：有较强的抗IIa活性2003;278;51:5081950832未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率202 收住RICU和EICU 患者80年代低分子肝素进入临床普通肝素：有较强的抗IIa活性只有抗Xa活性只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT与食物、药物相互作用小95 0.（1）双侧下肢不对称性肿胀；快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径60 无从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Anti-IIa activity抗凝药物的发展简史普通肝素、低分子肝素、戊糖只有抗IIa活性静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低DVT的总体检出率为21.11低分子肝素的制备方法低分子肝素的制备方法低分子肝素低分子肝素 制备方法制备方法速碧林速碧林 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法 法安明法安明 亚硝酸解聚法亚硝酸解聚法+UltimolUltimol提纯提纯依诺肝素依诺肝素 苄基化后进行碱解聚苄基化后进行碱解聚 Ardeparin(Normiflo)Ardeparin(Normiflo)过氧化解聚法过氧化解聚法 Tinzaparin(Innohep)Tinzaparin(Innohep)使用肝素酶进行酶法解聚使用肝素酶进行酶法解聚 只有抗IIa活性11低分子肝素的制备方法低分子肝素 1112戊糖戊糖12戊糖1213普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖戊糖13普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖1314肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa Xa Xa 与与与与与与 抗抗抗抗抗抗IIa IIa IIa 活性活性活性活性活性活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-Xa activityAnti-IIa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性肝素抗X1415肝素、低分子肝素、戊糖抗肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与与 抗抗IIa 活性活性肝素单糖肝素单糖 分子量分子量 抗抗-Xa 抗抗-a 8 2400 1.30 无无 12 3600 2.58 无无 16 4800 1.60 无无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.2115肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性肝素单糖1516普通肝素、低分子肝素、戊糖抗普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa Xa 与与 抗抗IIa IIa 活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性16普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性普通1617常用抗凝药物抗凝特性常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：普通肝素：有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性v低分子肝素：法安明低分子肝素：法安明 克塞克塞 速碧林速碧林 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺达肝素钠戊糖：磺达肝素钠 只有抗只有抗XaXa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗IIaIIa活性活性v口服：华发林口服：华发林 抑制抑制II VII IX X II VII IX X 因子生成因子生成17常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：1746静脉血栓栓塞的防治静脉血栓栓塞的防治 46静脉血栓栓塞的防治 4647静脉血栓形成静脉血栓形成:血液凝块形成血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝导血液淤滞、促进凝血。血。1.纤维蛋白聚合加固血液凝块。纤维蛋白聚合加固血液凝块。2.血凝块增长。血凝块增长。3.47静脉血栓形成:血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱导血液淤47VTE:DVT&PEVTE:Venous ThromboEmbolism,静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。包括两种临床表现形式：包括两种临床表现形式：vDVT:Deep Vein Thrombosis，深静脉血栓形成，深静脉血栓形成90的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。vPE:Pulmonary embolism,肺栓塞肺栓塞是骨科围手术期死亡的重要原因之一。是骨科围手术期死亡的重要原因之一。VTE:DVT&PEVTE:Venous Throm4849494950下肢下肢DVTDVT临床表现临床表现u患肢肿胀患肢肿胀,周径增粗周径增粗,疼痛或压痛疼痛或压痛 注意测量双侧大小腿周径注意测量双侧大小腿周径浅静脉扩张浅静脉扩张皮肤色素沉着皮肤色素沉着行走后患肢易疲劳或肿胀加重行走后患肢易疲劳或肿胀加重20%有症状有症状DVTDVT50下肢DVT临床表现患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛20%有5051上肢上肢DVTDVT临床表现临床表现u疼痛：范围与受累血管有关。疼痛：范围与受累血管有关。腋静脉：患侧上肢前臂和手；腋静脉：患侧上肢前臂和手；腋腋-锁骨下静脉锁骨下静脉:患侧上肢、肩和前胸壁。患侧上肢、肩和前胸壁。u肿胀：肿胀：u发绀：伴患肢浅静脉扩张。发绀：伴患肢浅静脉扩张。51上肢DVT临床表现疼痛：范围与受累血管有关。5152下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉或上腔静脉血栓形成u下腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成 对称性水肿和躯干浅静脉扩张对称性水肿和躯干浅静脉扩张 。u上腔静脉血栓形成上腔静脉血栓形成 双上肢静脉回流障碍表现头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩双上肢静脉回流障碍表现头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩张。张。52下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成5260 无邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822.吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156.196,970肝素类药物抗IIa活性差异Perzborn E,et al.低分子肝素：法安明 克塞 速碧林邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822.理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。戊糖：磺达肝素钠有相似的抗Xa与IIa活性两类血栓的特点有很大区别肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）DX-9065aOtamixaban1/3以原型从肾脏排泄II,VII,IX,X(Protein C,S)普通肝素：有较强的抗IIa活性sTM(ART-123)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力53静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落深静脉血栓形成深静脉血栓形成血栓沿着静脉向近端生展血栓沿着静脉向近端生展肺栓塞肺栓塞 (PE)静脉损伤静脉损伤(PTS)Prandoni P,et al.Haematologica 1997;82:423428.60 无53静脉血栓形成53肺栓塞肺栓塞(PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命致命之虞。肺栓塞肺栓塞(PE)迁移迁移栓子栓子Tapson,N Engl J Med 2008;Anderson&Audet,www.outcomes-umassmed.org深静脉血栓深静脉血栓(DVT)肺栓塞(PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入5455PEPE临床表现临床表现u表现多样表现多样(症状轻重不一症状轻重不一)，无特异性，无特异性呼吸困难（呼吸困难（88.6%）：最常见，活动后明显。）：最常见，活动后明显。胸痛：胸膜炎性胸痛（胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%）心绞痛样疼痛（心绞痛样疼痛（30%）咳嗽（咳嗽（56.2）咯血（咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不张）：提示肺梗死（和充血性肺不张）心悸（心悸（32.9）晕厥（晕厥（13%）：常见于急性大面积）：常见于急性大面积PTE和次大面积和次大面积PTE烦躁不安、惊恐、濒死感（烦躁不安、惊恐、濒死感（15.3）传统传统“三联征三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20。注：注：516例国人急性例国人急性PTE分析分析55PE临床表现表现多样(症状轻重不一)，无特异性5556PE临床表现体征：体征：呼吸急促呼吸急促（70）心动过速心动过速（30%40）血压变化，重者可出现血压下降、休克血压变化，重者可出现血压下降、休克颈静脉充盈颈静脉充盈或异常搏动（或异常搏动（1220.3%）细湿罗音（细湿罗音（18%51%）、哮鸣音（）、哮鸣音（58.5%）、呼吸音减低）、呼吸音减低紫绀紫绀(34.5%)三尖瓣区收缩期杂音（三尖瓣区收缩期杂音（41.9%）发热（发热（43）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。胸腔积液的相应体征（胸腔积液的相应体征（24%30%）注：注：516例国人急性例国人急性PTE分析分析56PE临床表现体征：5657急性急性PEPE的临床类型的临床类型大面积大面积PE（massive PE）发生率发生率5，临床以休克和低血压（，临床以休克和低血压（SBP90mmHg 或或 较患者血压基础较患者血压基础 值下降值下降40mmHg，持续时间，持续时间15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率30。次大面积次大面积PE（submassive PE）发生率发生率30，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现（右室壁运动幅度现（右室壁运动幅度5mm，RV径径/LV径径0.6）或右室横径）或右室横径/左室横径左室横径1.0；或临床出；或临床出现右心功能不全表现。住院病死率现右心功能不全表现。住院病死率5-10。非大面积非大面积PE（non-massive PTE）发生率发生率65，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率 IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008200830年代普通肝素进入临床应用年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII81普通肝素抗凝机制普通肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa肝素肝素肝素肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白8282普通肝素并非临床的最佳选择普通肝素并非临床的最佳选择82普通肝素并非临床的最佳选择83ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008200840年代华法林进入临床年代华法林进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII84II,VII,IX,X(Protein C,S)Morrell MT and Dunnill MS,Br.LMWHs:多个作用靶点，皮下注射-包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓(1:1 ratio)传统“三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20。肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。VKAs:多个作用靶点，口服余楠生等，中国骨科 2005;1:44-48急性VTE的治疗及其二级预防Collins R et al,N Eng J Med,1988;318:1162-1173对称性水肿和躯干浅静脉扩张。202 收住RICU和EICU 患者80年代低分子肝素进入临床80年代磺达肝癸钠发现30 无晕厥（13%）：常见于急性大面积PTE和次大面积PTE中国骨科大手术后DVT发生率高2007;27:282-289.与食物、药物相互作用小ACS（急性冠脉综合症）的二级预防 华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择II,VII,IX,X(Protein C,S)85ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂2008200880年代低分子肝素进入临床年代低分子肝素进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII86低分子肝素抗凝机制低分子肝素抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa肝素肝素/LMWH组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶III内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋87普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝机制低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175普通肝素低分子肝素低分子量肝素抗凝机制ACCP7.Ches8888低分子肝素并非临床的最佳选择低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物临床急需新型、口服抗凝药物88低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物89理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足诸多不足理想抗凝药物的特点口服新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的90新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子内源性凝血途径内源性凝血途径新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋91 Xa因子理想的作用靶点因子理想的作用靶点Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart.Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon,ISTH 2005 Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:612 Xa因子理想的作用靶点Xa因子抑制9280年代磺达肝癸钠发现年代磺达肝癸钠发现1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点的结合位点80年代磺达肝癸钠发现1981-82 93ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082002年磺达肝癸钠进入临床年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII94磺达肝癸钠抗凝机制磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIa戊糖戊糖组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶III内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径内源性凝血途径磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋95普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175普通肝素低分子肝素戊糖磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.96磺达肝癸钠磺达肝癸钠借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9%vs.35.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：q磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTEVTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当q可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (1.Arixtra.Summary of product characteristics2.Turpie AG,et al.Arch Intern Med.2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.磺达肝癸钠1.Arixtra.Summary of pr97ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082004年希美加群进入临床年希美加群进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s20062006年因为肝脏毒性而撤市年因为肝脏毒性而撤市ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII982008年达比加群年达比加群 -直接直接IIa抑制剂抑制剂达比加群达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原2008年达比加群-直接IIa抑制剂达比加群Dabig99达比加群与依诺肝素相比达比加群与依诺肝素相比预防预防VTE的疗效及安全性均相似的疗效及安全性均相似达比加群III期临床试验的汇集分析RE-MODEL:全膝关节置换术;40 mg 依诺肝素 一日一次RE-MOBILIZE:全膝关节置换术:依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE:全髋关节置换术;40 mg 依诺肝素 一日一次依诺肝素方案依诺肝素方案达比加群达比加群(220 mg)相对危险相对危险,*(95%CI)总总VTE,%20.321.3 1.05(0.871.26)重大重大VTE,%3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血大出血,%1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al.Thromb Haemost 2009;101:7785.*Random effects analysis达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似达比加100ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082008年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990sATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII101利伐沙班利伐沙班 直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班 直接Xa因子抑制剂利伐沙班XaIIaTF/VII102利伐沙班：利伐沙班：第一个口服直接第一个口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xarelto)通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008;Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物利伐沙班：第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xa103利伐沙班具有可预测的药代动力学性质利伐沙班具有可预测的药代动力学性质生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.ISSX 2004NSAIDs,non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班具有可预测的药代动力学性质生物利用度高(10mg，104介入科介入科血管外科血管外科呼吸科呼吸科ICU普通外科普通外科老年科老年科肿瘤科肿瘤科骨骨科科内分泌内分泌神经科神经科肾肾科科儿科儿科妇产科妇产科血栓血栓动脉及静脉动脉及静脉外科和内科外科和内科心脏科心脏科血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病“漫山遍野漫山遍野”神经外科神经外科血液科血液科泌尿外科泌尿外科创伤外科创伤外科心胸外科心胸外科104介入科血管外科呼吸科ICU普通外科老年科肿瘤科骨科内分104拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。拜瑞妥首个获批的适应症【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换105拜瑞妥的未来适应症拜瑞妥的未来适应症全球临床研发计划全球临床研发计划内科急症住院患者内科急症住院患者VTE预防预防急性急性VTE的治疗及其二级预防的治疗及其二级预防AF（房颤患者）脑卒中预防（房颤患者）脑卒中预防ACS（急性冠脉综合症）的二级预防（急性冠脉综合症）的二级预防Perzborn E,et al.Hmostaseologie.2007;27:282-289.拜瑞妥的未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防106SPAF*VTE*TreatmentMedically ill*CHF*ACS*VTE Prevention in OSAb Surgery*拜瑞妥将扩展至血管外科、心脑血管等多学科领域SPAF*VTE*TreatmentMedically i107108谢谢谢谢108谢谢108