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HBsAg阳性淋巴瘤免疫化疗致重型肝炎案例分析中山大学附属第三医院肿瘤内科吴祥元HBsAg阳性淋巴瘤免疫化疗致重型肝炎案例分析中山大学附属第1病例分享病例分享2病例一w女，39岁，因“反复发热、咳嗽，伴双下肢浮肿5个月。”2008年8月15日收入我院。w辅助检查：乙肝两对半：HBsAg（），HBcAb（）。淋巴结活检：非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。病例一女，39岁，因“反复发热、咳嗽，伴双下肢浮肿5个月。”3病例一w诊断：1、非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞性）”（期，IPI 2分）2、双肺间质性肺炎。w化疗前一周使用拉米夫定抗病毒治疗。病例一4病例一w2008年8月27日予CHOP方案化疗1疗程后淋巴结缩小。化疗后HBV-DNA定量8.2210E7copies/ml。w化疗后出现II度白细胞下降，及相关感染，均治愈。病例一2008年8月27日予CHOP方案化疗1疗程后淋巴结缩5病例一w2008年9月19日予第二疗程化疗。w化疗后复查HBV-DNA定量7.8310E7copies/ml。w第二次化疗后体表淋巴结再次肿大。病例一2008年9月19日予第二疗程化疗。6病例一w10月8日开始给予二线方案NVBDDP美罗华方案化疗。w化疗后一周II度白细胞下降持续时间长达10天。合并感染，治愈。病例一10月8日开始给予二线方案NVBDDP美罗华方案化7病例一w11月3日（免疫化疗后25天）复查肝功能：AST1795U/L，ALT 1243U/L，TBILI91.30umol/L。凝血四项：PT%98%。wHBV-DNA 3.4110E5copies/ml，HBV-YMDD（）。病例一11月3日（免疫化疗后25天）复查肝功能：AST178病例一w11月14日（肝炎活动10天后）HBV-DNA定量2.3410E4 copies/ml。w11月29日肝功能：AST 49U/L、ALT 31U/L、TBil 52.6umol/L。凝血四项：PT 11.8sec、PT%116%。病例一11月14日（肝炎活动10天后）HBV-DNA定量2.9病例一w之后多次使用NVBDDP+GEM方案化疗，疗效PR。w患者于化疗期间多次出现II度骨髓抑制，并发感染，未再出现明显肝功能损害。wHBV-DNA定量逐渐下降至10E5copies/ml的患者首选更强的抗病毒药物可能更为合适。可能的经验1、在HBV-DNA定量未达正常范围时有较高风险发12病例二w男性，55岁，1981年体检发现“乙肝小三阳”，定期监测肝功无异常。w于2008年8月因“发热、骨痛、消瘦”行骨髓活检：B细胞性肿瘤累及骨髓，考虑为弥漫大B细胞性淋巴瘤。病例二男性，55岁，1981年体检发现“乙肝小三阳”，定期监13病例二w确诊“非霍奇金淋巴瘤（弥漫大细胞性，B期）”。w予R-CHOP化疗3疗程。疗效评价PD。w之后予R-EPOCH化疗2疗程。化疗后疗效评价PR。w监测肝功能、HBV-DNA未见异常。病例二确诊“非霍奇金淋巴瘤（弥漫大细胞性，B期）”。14病例二w2008年11月因肺部真菌感染使用伊曲康唑抗感染治疗，治疗过程中出现胃纳差而改用威凡（08.12.28改药），后来因大便次数多而改回伊曲康唑（09.1.18改药）至2009年2月。病例二2008年11月因肺部真菌感染使用伊曲康唑抗感染治疗，15病例二w2008年2月12日复查肝功能：AST 837U/L、ALT 1583U/L、ALB 38.9G/L、TBILI 23.6umol/L。w凝血四项：PT 13.6s、PT 93。wHBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+），甲肝、戊肝检查阴性，HBV-DNA定量1.04E7copies/ml。病例二2008年2月12日复查肝功能：AST837U/L、16病例二w入院后予护肝、退黄、降酶等治疗，并于2月18日起加用恩替卡韦抗病毒治疗。w黄疸进行性升高，患者2月24日黄疸达到高峰，肝功能：AST 537U/L、ALT 594U/L、ALB 37.4G/L、TBILI 139.8umol/L，PT 12.5s、PT%93。病例二入院后予护肝、退黄、降酶等治疗，并于2月18日起加用恩17病例二w之后肝功能逐渐好转，3月3日复查AST 68U/L、ALT 594U/L、ALB 37.8G/L、TBILI 34.1umol/L。w住院期间患者颈部淋巴结明显增大。w2009年3月6日 HBV-DNA定量4.610E3 copies/ml。病例二之后肝功能逐渐好转，3月3日复查AST68U/L、A18病例特点w1、化疗期间HBV-DNA未见明显异常。w2、化疗期间未使用拉米夫定治疗。w3、急性肝炎发作与HBV大量复制相关。w4、急性肝炎发作距化疗开始6月，距化疗结束2月余。病例特点1、化疗期间HBV-DNA未见明显异常。19可能的经验w1、对于慢性乙肝患者，如进行美罗华治疗，即使HBV-DNA定量正常，也应该使用抗病毒治疗。w2、同拉米夫定一样，恩替卡韦治疗是有效的。可能的经验1、对于慢性乙肝患者，如进行美罗华治疗，即使HBV20病例三w男，53岁，2007年8月诊断为“胃弥漫大B细胞型淋巴瘤，II期”。w2007年8月2007年12月行R-CHOP方案4个疗程、CHOP方案2个疗程，2007年12月03日最后一次使用化疗药物。w化疗中监测肝功能未见异常，疗效评价为CR。w住院期间胃镜检查Hp（）。病例三男，53岁，2007年8月诊断为“胃弥漫大B细胞型淋巴21病例三w化疗结束1月后发现腹腔复发，遂于08年1月行辅助放疗及抗Hp治疗。w2008年3月患者无明显诱因出现尿色加深，无酱油样尿、肉眼血尿。w2008年04月18日复查胸腹部CT：腹膜后仍见多发淋巴结肿大。病例三化疗结束1月后发现腹腔复发，遂于08年1月行辅助放疗及22病例三w4月底无明显诱因出现食欲减退，皮肤及眼睛轻度黄染，伴尿黄加重，如浓茶样。w尿常规：尿胆原（）、胆红素（），肝功能：ALT 1335 U/L、AST 1692 U/L、TBIL 157.2umol/L。病例三4月底无明显诱因出现食欲减退，皮肤及眼睛轻度黄染，伴尿23病例三w2008年5月1日乙肝两对半示：HBsAg(+)，HBsAb(-)，HBeAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)。wHBV-DNA4.1410E6copies/ml,HBV-YMDD/YIDD/YVDD变异株均为阴性。病例三2008年5月1日乙肝两对半示：HBsAg(+)，H24病例三w选用恩替卡韦抗病毒治疗。w患者肝功能逐渐好转。w2008年5月30日复查肝功能：AST 115U/L，ALT 43U/L，ALB 32.1G/L，TBILI 45.7umol/L，DBILI：34.5umol/L。wHBV-DNA定量500copies/ml。病例三选用恩替卡韦抗病毒治疗。25病例特点w1、化疗前及化疗期间未发现乙肝病毒感染。w2、病毒性感染发作时距初次使用美罗华10个月，距最后一次使用美罗华7月余。病例特点1、化疗前及化疗期间未发现乙肝病毒感染。26可能的经验w部分乙肝感染病人，可能由于病毒变异导致乙肝表面抗原阴性，或者由于病毒量极低，机体免疫反映微弱，不能表现出乙肝病毒感染。wHBsAg阴性的有乙肝家族史的患者是否需要常规检查HBV-DNA定量应积极考虑。可能的经验部分乙肝感染病人，可能由于病毒变异导致乙肝表面抗原27病例四w女，51岁。2007年5月发现乙肝。w2007年7月HBV-DNA定量示：3.4410E5copies/ml，肝功能示：ALT 599U/L,AST 752U/L。w予护肝降酶、抗感染治疗。病例四女，51岁。2007年5月发现乙肝。28病例四w2007年7月23日上腹部CT：1、腹腔及腹膜后广泛淋巴结肿大、融合，并肝实质多发结节影，脾肿大。w胸部CT平扫示1、双肺腋窝、纵隔，胸骨右旁多发淋巴结肿大。2、右侧胸腔积液。w骨髓涂片示：可见2.5%分类不明细胞。w淋巴结活检示符合非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞型）。wLDH 382.0U/L。病例四2007年7月23日上腹部CT：1、腹腔及腹膜后广泛淋29病例四wHBV-DNA定量 2.5110E4copies/ml。肝功能示：AST 65U/L，ALB 31.7G/L。LDH 382.0U/L。血常规示：WBC 2.16x10E9/L，RBC 3.82x10E12/L，HGB：104.00G/L。w乙肝两对半小三阳。病例四HBV-DNA定量2.5110E4copies/m30病例四w化疗前一周给予拉米夫定治疗。w2007年7月31日行1次CHOP方案化疗。2007年09月14日予EPOCH方案化疗。两次化疗后评价疗效PR。w8月22日、10月10日、11月6日行EPOCH方案化疗。疗效评价PR。w化疗后出现III度骨髓抑制。病例四化疗前一周给予拉米夫定治疗。31病例四w2007年11月26日予R-EPOCH方案化疗。w2007年12月25日查HBV-DNA定量10E3 copies/ml。w于2007年12月28日、2008年1月22日予R-CHOP-BLM方案化疗。病例四2007年11月26日予R-EPOCH方案化疗。32病例四w2008年4月复查乙肝两对半：HBsAg(+)，HBcAb(+)。HBV-DNA定量8.5410E6copies/ml。（病毒完全应答4月后）w2008年5月1日患者出现急性胃肠炎。病例四2008年4月复查乙肝两对半：HBsAg(+)，HB33病例四w5月8日血常规示：WBC2.64x10E9/L，PLT48.00 x10E9/L，NEUT%0.81。尿常规示：BIL+。w甲肝、戊肝及丙肝抗体均阴性，HIV-Ab阴性。病例四5月8日血常规示：WBC2.64x10E9/L，P34病例四w凝血功能示：PT36.9sec，PT23，APTT54.3sec，TT22sec，Fib1.56G/L。肝功能：AST 2844U/L，ALT2514U/L，ALB34.3G/L，TBILI 139.5umol/L。wHBV-DNA定量1.8510E7copies/ml。wHBV-YMDD阴性。病例四凝血功能示：PT36.9sec，PT23，AP35病例四w予护肝治疗，并改用恩替卡韦抗病毒。w住院期间出现肝性脑病II期。w5月18日患者开始出现反复血尿。w5月20日复查凝血四项：PT：72.7sec，PT%：10%，Fib0.6G/L。w5月23日肝性脑病进展为III期。w5月26日死亡。病例四予护肝治疗，并改用恩替卡韦抗病毒。36病例特点w1、整个治疗过程未停用拉米夫定，拉米夫定治疗后病毒完全应答。w2、使用美罗华4月，最后一次使用美罗华后2月出现病毒复制大量增加。但无YMDD变异。w3、发现病毒复制大量增加时未换用其他抗病毒药物。w4、发现病毒复制增加一月后出现重型肝炎发作，导致死亡。病例特点1、整个治疗过程未停用拉米夫定，拉米夫定治疗后病毒完37可能的经验w发现病毒复制增加时，应该及时更换抗病毒治疗方案。可能的经验发现病毒复制增加时，应该及时更换抗病毒治疗方案。38病例五w男性，51岁。1992年始检查发现HBsAg(+)，肝功能正常，未予治疗。w2006年底确诊“非霍奇金淋巴瘤”，并行脾切除术，行R-CHOP方案化疗1次。病例五男性，51岁。1992年始检查发现HBsAg(+)，肝39病例五w第2次化疗前查ALT 73U/L，HBV-DNA定量7.210E5copies/ml，予加用拉米夫定抗病毒，暂停美罗华1次，化疗后复查ALT 45.3U/L。w之后行R-CHOP方案化疗7次。最后一次2008年1月27日。w多次复查转氨酶最高达124U/L，HBV-DNA定量10E3copies/ml。病例五第2次化疗前查ALT73U/L，HBV-DNA定量740病例五w2008年1月27日自觉疲乏、纳差、尿黄，色如浓茶样，伴有厌食油腻、恶心，伴上腹饱胀感及轻微皮肤瘙痒，伴腹泻，症状逐渐加重。w2008年2月3日出现身目黄染，查肝功能示：AST 3820U/L、ALT2779U/L、TBil 306.2 umol/L，乙肝两对半：HBsAg（）、HBeAb（）。HBV-DNA定量 1.2E4 copies/ml。病例五2008年1月27日自觉疲乏、纳差、尿黄，色如浓茶样，41病例五w2008年2月11日肝功能：AST 721U/L,AST 1639U/L,ALB 36.02G/L,TBILE 455.51umol/L。凝血四项：PT 25.4sec,PT%35%,APTT 56.3sec,TT 23.3sec。HBV-DNA定量8.4710E3copies/ml。HBV-YMDD/YIDD变异阳性。病例五2008年2月11日肝功能：AST721U/L,A42病例五w入院后给予护肝、支持治疗。w入院后续用拉米夫定至5月14日，2月12日始加用阿德福韦酯。w患者疲乏、纳差有所改善，转氨酶逐渐下降，但黄疸逐渐升高。w4月11日HBV-DNA定量未见异常。病例五入院后给予护肝、支持治疗。43病例五w6月22日凝血四项：PT 25.4sec，PT%35.0%。w7月8日腹部B超：肝硬化声像，右肝轻度缩小。w7月10日生化全套：AST166U/L，ALT92U/L，ALB38.8G/L，TBIL661.7 mmol/L。病例五6月22日凝血四项：PT25.4sec，PT%3544病例特点w化疗前未监测HBV-DNA定量，未使用拉米夫定抗病毒治疗。w1次化疗后发现HBV-DNA定量升高、转氨酶升高，予拉米夫定抗病毒治疗。w拉米夫定治疗有效，但是转氨酶反复升高。w使用美罗华后一年出现HBV病毒变异、复制增加。w阿德福韦治疗有效，但是黄疸进行性加重。病例特点化疗前未监测HBV-DNA定量，未使用拉米夫定抗病毒45可能的经验w化疗前监测HBV复制情况，使用拉米夫定抗病毒治疗。w拉米夫定耐药率较高，需定期监测变异及复制情况。w监测频率需较高，并及时换用或加用抗病毒药物。可能的经验化疗前监测HBV复制情况，使用拉米夫定抗病毒治疗。46病例六w女，37岁。1991年体检检查乙肝大三阳，肝功能不详，1年后复查乙肝小三阳。w2008年1月因诊断“非霍奇金淋巴瘤A期（滤泡淋巴瘤，滤泡和弥漫型，部分区域级）。w予R-CHOP化疗6次。第三次化疗时发现转氨酶轻度升高，予护肝治疗后好转。w未使用抗病毒治疗。病例六女，37岁。1991年体检检查乙肝大三阳，肝功能不详，47病例六w患者08年5月22日在第6个疗程化疗后觉有乏力、尿黄，有厌油感，HBV-DNA未见明显异常，肝功能ALT 485.8U/L，AST 513.4U/L，未见黄疸，经予护肝及拉米夫定（5月23日起）转氨酶下降至100U/L。w6月18日患者自行停用拉米夫定，后觉疲乏、纳差明显，伴有恶心、呕吐。病例六患者08年5月22日在第6个疗程化疗后觉有乏力、尿黄，48病例六w6月25日出现发热，最高为39.0，伴有畏寒寒战。w肝功能AST 1190.36U/L、ALT 505.92 U/L、ALB 30.33G/L、TBil 403.53umol/L。wHBV-DNA定量：1.5010E8copies/ml。w乙肝两对半：HBsAg（），HBeAg（），HBcAb（）。wHBV-YMDD变异：阴性。病例六6月25日出现发热，最高为39.0，伴有畏寒寒战。49病例六w7月1日予恢复拉米夫定用药，并予护肝、抗感染等治疗，约治疗1周后患者发热消退，但患者觉症状无明显好转，黄疸仍持续上升。w8月25日出现极度乏力、恶心、呕吐，腹胀，腹泻，睡眠障碍。病例六7月1日予恢复拉米夫定用药，并予护肝、抗感染等治疗，约50病例六w8月28日查：HEV-IgM（-）、HEV-IgG（-）、HCV-IgG（-）、HAV-IgM（-）、AFP244ng/ml、乙肝两对半：HBsAg（+），HBeAg（-），HBcAb（+）。w肝功能：TBILI793.22umol/L，AST93U/L，ALT 41U/L。凝血四项：PT 29.3sec，PT%29%。w予抗感染、护肝、退黄等治疗。继用拉米夫定抗病毒治疗。w入院后后出现肝性脑病，并进行性加重，出院。病例六8月28日查：HEV-IgM（-）、HEV-IgG（-51病例特点w化疗前未使用拉米夫定治疗。w出现肝功能损害时HBV-DNA定量未见异常。w自行停药之后短期内出现HBV大量复制，并出现重型肝炎发作。w使用美罗华后半年出现HBV大量复制。病例特点化疗前未使用拉米夫定治疗。52可能的经验w拉米夫定停药后易出现病毒反跳现象。w不规范的抗病毒治疗可能是部分化疗病人出现HBV再活动的原因。可能的经验53小结小结wHBsAg阳性淋巴瘤患者经化疗后出现HBV再活动比例为10%-40%，死亡率达60%，目前尚无充足证据说明联合美罗华治疗增加HBV再活动风险。w化疗期间及化疗结束后应密切监测肝功能及HBV再活动的迹象。wHBsAg阳性的病人化疗前应常规应用抗病毒治疗。小结HBsAg阳性淋巴瘤患者经化疗后出现HBV再活动比例为154小结小结w应进行规范抗病毒治疗，并应注意拉米夫定耐药情况。wHBV-DNA定量较高的患者推荐使用更强的抗病毒药物，如恩替卡韦。wHBsAg阴性的高危人群不可忽视。小结应进行规范抗病毒治疗，并应注意拉米夫定耐药情况。55谢谢谢谢56
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