难治性肾病综合征应注意的问题课件

难治性肾病综合征治疗应注意问题赵明辉北京大学第一医院肾内科北京大学肾脏病研究所难治性肾病综合征治疗应注意问题赵明辉1内容概述什么是难治性肾病综合征造成“难治”的原因难治性肾病综合征治疗进展内容概述2肾病综合征的分类和常见病因分类分类儿童儿童青少年青少年中老年中老年原发性原发性MCDMsPGNMPGNFSGSMNMCD继发性继发性过敏性紫癜肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝病毒相关肾炎乙肝病毒相关肾炎先天性肾病综合征先天性肾病综合征SLE肾炎肾炎过敏性紫癜肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝病毒相关肾炎乙肝病毒相关肾炎糖尿病肾病糖尿病肾病肾淀粉样变性肾淀粉样变性骨髓瘤性肾病骨髓瘤性肾病淋巴瘤或实体淋巴瘤或实体肿瘤性肾病肿瘤性肾病肾病综合征的分类和常见病因分类儿童青少年中老年原发性MCDM3MCD和MsPGN对激素的治疗反应激素敏感型激素依赖型激素抵抗型MCD和MsPGN对激素的治疗反应激素敏感型4激素敏感型单次发病-迅速缓解l如6周仍效果差，应肾活检复发l不常复发l头6个月内1次，1年内3次l经常复发l6个月内2次，1年内3次激素敏感型单次发病-迅速缓解5激素依赖Steroid dependent激素有效减量中复发停用激素2周内复发激素依赖Steroid dependent激素有效6激素抵抗型激素治疗无效l儿童：8周l成人：12周lFSGS：16周?根据病理类型决定进一步治疗激素抵抗型激素治疗无效7原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)儿童及青少年儿童及青少年中、老年中、老年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药激素激素无效无效抵抗抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系摸轻系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂原发性肾病综合征(临床诊断)儿童及青少年中、老年单纯性肾病综8“难治”的可逆性诱因有合并症l感染l血栓栓塞合并症l蛋白质代谢紊乱?l急性肾衰竭治疗方案l糖皮质激素应用中的问题“难治”的可逆性诱因有合并症9感染痤疮l局部治疗为主：碘酒和酒精隐性感染l口腔、肛周脓肿等：切开引流l特发性腹膜炎l压痛（-），反跳痛（+），腹水WBC去除感染合并症及其治疗合并症及其治疗1感染痤疮合并症及其治疗110肾病综合征血栓栓塞疾病分类例数例数RVT%膜性肾病261246.2 系膜增生性肾炎221045.5 IgA肾病10440 微小病变肾病14750 膜增殖性肾炎30 肾局灶硬化21 肾增生硬化或局灶增生硬化22 其他原发肾小球病41 狼疮肾炎11654.5 肾淀粉样变32 过敏性紫癜31合计1004646程蕙芳等。程蕙芳等。中华医学杂志中华医学杂志 1992；72（7）：）：416-419合并症及其治疗合并症及其治疗2肾病综合征血栓栓塞疾病分类例数RVT%膜性肾病2612411肾静脉血栓形成的分布疾病分类RVT的分布1个II度分支2个II度分支2个以上分支或主干膜性肾病606系膜增生性肾炎442IgA肾病211微小病变肾病331肾增生硬化或局灶硬化310过敏性紫癜100肾淀粉样变101狼疮肾炎123合计211114程蕙芳等。程蕙芳等。中华医学杂志中华医学杂志 1992；72（7）：）：416-419肾静脉血栓形成的分布RVT的分布1个II度分支2个II度分支12肾静脉血栓形成的分布二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效肾静脉血栓形成的分布二级以下分支血栓形成不影响激素的疗效13蛋白质营养不良机体抵抗力差蛋白结合物质的丢失：如激素类l甲状腺激素：影响对激素的敏感性l生长激素：长期缺乏可影响生长合并症及其治疗合并症及其治疗3蛋白质营养不良机体抵抗力差合并症及其治疗314急性肾衰竭肾病综合征合并特发性ARF肾前性氮质血症l严重水肿l血容量相对不足l实际GFR小于50ml/minl应用利尿剂l应用ACEI和/或NSAID合并症及其治疗合并症及其治疗4急性肾衰竭肾病综合征合并特发性ARF合并症及其治疗415利尿剂噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪l可降低肾小球滤过率（GFR）袢利尿剂l不影响肾小球滤过率进一步降低有效血容量进一步降低有效血容量有效扩容前提下使用有效扩容前提下使用利尿剂噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪进一步降低有效血容量16渗透性利尿剂一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分肾小管内液高渗，减少水、钠重吸收常用不含钠的低分子右旋糖酐和706代血浆l分子量为万Dal250ml 静点，一般不超过每周2次l随后加用袢利尿剂可增强利尿效果l少尿患者慎用可与肾小管TH蛋白形成管型，阻塞肾小管，诱发“渗透性肾病”，导致急性肾衰竭渗透性利尿剂一过性提高血浆胶体渗透压，回吸组织中水分17使用血浆制品注意事项输入的蛋白多于24 48小时内由尿中排出l肾小球高滤过l肾小管高代谢肾病综合征应慎用有心脏病者慎用 心力衰竭传染疾病影响激素疗效损害肾功能只用于顽固性水肿，其它利尿措施无效时使用使用血浆制品注意事项输入的蛋白多于24 48小时内由尿中排18减少尿蛋白的药物持续大量蛋白尿影响肾功能l肾小球高滤过l加重肾小管-间质损伤l促进肾小球硬化肾病综合征不推荐首选ACEIl降低肾小球内压l可降低肾小球滤过率（特别是血容量不足、应用利尿剂和NSAID时）NSAIDl收缩入球小动脉，降低肾小球内压肾小球肾小球包曼氏囊包曼氏囊入球小动脉入球小动脉出球小动脉出球小动脉减少尿蛋白的药物持续大量蛋白尿影响肾功能肾小球包曼氏囊入球小19“难治”的可逆性诱因有合并症l感染l血栓栓塞合并症l蛋白质代谢紊乱?l急性肾衰竭治疗方案l糖皮质激素应用中的问题“难治”的可逆性诱因有合并症20糖皮质激素应用的注意事项有效后撤药过快l疗程不足l足疗程后撤药过快严重水肿l糖皮质激素片剂不能有效吸收l静脉制剂：MP-40mg/d肝功能差l强的松龙糖皮质激素应用的注意事项有效后撤药过快21难治性肾病综合征应注意的问题课件22临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量考的松考的松8-12h0.81.025mg氢可的考氢可的考8-12h1.01.020mg泼尼松泼尼松12-36h3.50.85mg泼尼松龙泼尼松龙12-36h40.85mg甲泼尼龙甲泼尼龙12-36h54mg阿塞松阿塞松12-36h54mg地塞米松地塞米松36-54h300.75mg*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化半衰期可因同时应用其它药物而发生变化临床常用各种糖皮质激素的特点剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效23联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%MP卡马西平苯巴比妥苯妥英利福平（哮喘者激素失效）208341478酮康唑三乙酰竹桃霉素红霉素克拉霉素口服避孕药6050-7050-7050-7050强的松 龙利福平抗酸药（减少生物利用度）卡马西平苯巴比妥苯妥英417976酮康唑口服避孕药2750其他经常使用的药物?!联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响GC增加清除%减少清除%M24糖皮质激素药物代谢异常的处理高清除、对激素无效、无明显副作用l停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度l联合应用癫痫药物，MP强的松（龙）l分次服药l长效制剂糖皮质激素药物代谢异常的处理高清除、对激素无效、无明显副作用25肾病综合征，大量蛋白尿状态下，联合应用ACEI、利尿剂和/或NSAID可引起肾前性氮质血症，对激素不敏感去除诱因继续肾病综合征的免疫抑制治疗有效难治肾病综合征，大量蛋白尿状态下，联合应用ACEI、利尿剂和/或26难治性肾病综合征的治疗（MCD和MsPGN）糖皮质激素细胞毒药物l环磷酰胺环孢素AFK506吗替麦考酚酯来氟咪特难治性肾病综合征的治疗（MCD和MsPGN）糖皮质激素27原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)儿童及青少年儿童及青少年中、老年中、老年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药激素激素无效无效抵抗抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系摸轻系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂原发性肾病综合征(临床诊断)儿童及青少年中、老年单纯性肾病综28应用强的松治疗的方案起始足量l1mg/kgd口服812周，一般40 60mg/d慢减l足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期l以最小有效剂量（10mg/d）维持半年左右应用强的松治疗的方案起始足量29细胞毒及免疫抑制剂作用机理细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF环孢素环孢素AFK506DNA和和RNA从头合成从头合成LEF体细胞体细胞calcineurin细胞毒及免疫抑制剂作用机理 MMF环孢素AD30环磷酰胺（CTX）原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病l1-2mg/kg/d，Bidl2BSA,iv lCcr30ml/min，0.5g/m2BSA肝脏羟化酶CTX丙烯醛丙烯醛结合结合DNA磷酸酰胺磷酸酰胺氮芥氮芥膀胱毒性转录和翻译转录和翻译环磷酰胺（CTX）原理肝脏羟化酶CTX丙烯醛结合DNA磷酸酰31瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理国外治疗难治性肾病综合征有效l本科用于治疗MN效果差可维持用药剂量：mg/kg/d瘤可宁瘤可宁苯乙酸苯乙酸氮芥氮芥结合结合DNA转录和翻译转录和翻译瘤可宁（苯丁酸氮芥）原理瘤可宁苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译32CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见性腺抑制与累计剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率l监测血常规肝损害l监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤l充分水化l2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%l终生监测尿常规CTX和瘤可宁临床应用的注意事项胃肠道症状较常见33Immunophilin(亲免素)结合剂Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂l环孢素A（CsA）l普乐可复（FK506,tacrolimus）l雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）Immunophilin(亲免素)结合剂Immunoph34ImmunophilinsCyclophilins：结合CsAFK506 结合蛋白（FKBPs)l结合FK506和雷帕霉素ParvulinsCalcineurin（钙调磷酸酶）CsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点CsA和FK506属于Calcineurin抑制剂ImmunophilinsCyclophilins：结合Cs35CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc,Syk,AdaptorsPLC Ca 2+NFATMEF2NF BT-cell activationCytokine gene transcriptionCalcineurinCsA/CyP-TCRSrc,Syk36CsA和FK506的特点比较CyclosporinelCyclic undecapeptidelBinds cyclophilinslDoes not bind FKBPslInhibitor of calcineurin phosphatase activitylInhibitor of cyclophilin rotamase activitylRegulate gene transcriptionTacrolimuslMacrolide antibioticlBinds FKBPslDoes not bind cyclophilinslInhibitor of calcineurin phosphatase activitylInhibitor of FKBP rotamase activitylRegulate gene transcriptionCsA和FK506的特点比较CyclosporineTacr37环孢素二线药物用于难治性肾病综合征用法l5mg/kgd，分2次口服l血浓度谷值100-200ng/mll2-3个月后缓慢减量l共服半年左右副作用l肾毒性l肝毒性l高血压l高尿酸l多毛l牙龈增生价格昂贵环孢素二线药物副作用38CyA的肾毒性的肾毒性q血管损伤（内皮细胞损伤）血管损伤（内皮细胞损伤）q血管收缩（肾素产生、释放增多）血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压系统性高血压肾内血管收缩肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过肾脏低灌注、低滤过q慢性慢性CsA肾病肾病CyA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）39PTC间质成纤维细胞间质成纤维细胞CyA+TGFTubulotoxicity间质纤维化间质纤维化Collagen SynthesisMMP ActivityACEI-IGF-I-PTC间质成纤维细胞CyA+TGFTubulotoxi40FK506已经应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎l国内多家临床观察难治性肾病综合征l北大医院已经启动膜性肾病的临床观察FK506已经应用于器官移植41FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506l开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d l维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松l初始剂量1，4-6周减量，l6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004FK506治疗狼疮肾炎的初步观察5例弥漫增殖性狼疮肾炎刘玉春42疗效及安全性2例完全缓解，3例部分缓解SLEDAI：下降为血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI由显著下降为副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。刘玉春等。中国实用内科 2004疗效及安全性2例完全缓解，3例部分缓解刘玉春等。中国实用内科43治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后治疗前后肾脏病理的变化（6月）治疗前治疗前治疗后44吗替麦考酚酯（MMF）免疫抑制剂，二线用药选择性抑制T、B淋巴细胞近期短期治疗肾病综合征的初步经验l对于激素依赖型、激素抵抗型有效l可使激素顺利撤下l副作用可耐受l价格昂贵吗替麦考酚酯（MMF）免疫抑制剂，二线用药45吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径作用机理MMFMPAIMPDHDe novo purine synthesis-吗替麦考酚酯（MMF）高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌46MMF联合激素治疗轻微病变联合激素治疗轻微病变MCD轻系膜轻系膜 中系膜中系膜 共计共计完全缓解完全缓解29112部分缓解部分缓解3227无效无效0000共计共计511319赵明辉等赵明辉等 中华医学杂志中华医学杂志 2001；81（9）：）：528-531Zhao et al.Nephrology 2003;8(3)105-109MMF联合激素治疗轻微病变MCD轻系膜中系膜共计完全缓解294718例轻微病变患者的起效时间例轻微病变患者的起效时间赵明辉等赵明辉等 中华医学杂志中华医学杂志 2001；81（9）：）：528-531Zhao et al.Nephrology 2003;8(3)105-10918例轻微病变患者的起效时间赵明辉等 中华医学杂志 200148MMF联合激素治疗膜性肾病联合激素治疗膜性肾病MN-IMN-IIMN-III合计合计完全缓解完全缓解1113部分缓解部分缓解37010无效无效3115合计合计79218赵明辉等赵明辉等 中华医学杂志中华医学杂志 2001；81（9）：）：528-531MMF联合激素治疗膜性肾病MN-IMN-IIMN-III合计4912/18例膜性肾病患者的起效时间例膜性肾病患者的起效时间赵明辉等赵明辉等 中华医学杂志中华医学杂志 2001；81（9）：）：528-531 12/18例膜性肾病患者的起效时间赵明辉等 中华医学杂志 250MMF联合激素治疗联合激素治疗FSGS和和MPGNFSGSMPGN合计合计完全缓解完全缓解101部分缓解部分缓解000无效无效213合计合计314赵明辉等赵明辉等 中华医学杂志中华医学杂志 2001；81（9）：）：528-531 MMF联合激素治疗FSGS和MPGNFSGSMPGN合计完全51不能耐受的副作用不能耐受的副作用血红蛋白下降血红蛋白下降1人在第四周退出观察人在第四周退出观察Hbg/dl 降至降至 dl停用停用MMF后后Hb在在1 周内恢复至周内恢复至 g/dl不能耐受的副作用血红蛋白下降52结结 论论 MMF是一种治疗原发性肾病综合征较为是一种治疗原发性肾病综合征较为安全、有效的免疫抑制剂（半年的经验）安全、有效的免疫抑制剂（半年的经验）非首选，二线用药非首选，二线用药结 论 MMF是一种治疗原发性肾病综合征较为安全、有效的免疫534646例活检证实原发性肾小球病例活检证实原发性肾小球病v接受接受MMFMMF作为附加治疗或主要治疗作为附加治疗或主要治疗33月月v对治疗开始及结束时中位数对治疗开始及结束时中位数UP/CUP/C及及ScrScr进行比较进行比较 UP/CUP/C从从4.7(range4.7(range0.1,20.3)1.1(0.1,20.3)1.1(0.1,14.3;P0.1,14.3;P0.001)0.001)Scr 1.3 1.2mg/dl(NS)Scr 1.3 1.2mg/dl(NS)Salb 3.4 4.1g/L(P Salb 3.4 4.1g/L(P0.001)0.001)Schol 270 220mg/dl(P Schol 270 220mg/dl(P0.001)0.001)Choimc and Briggs WA.Kidney Int 200246例活检证实原发性肾小球病 Choimc and54vMCD 5/6MCD 5/6激素依赖患者激素被撤除激素依赖患者激素被撤除 vMN 17MN 17例中位数例中位数UP/CUP/C）（0.10.1，14.314.3）Scr Scr无明显改变无明显改变结论：经验性结论：经验性MMFMMF治疗在大多数原发性肾小球治疗在大多数原发性肾小球病耐受良好并达到撤除激素，改善病耐受良好并达到撤除激素，改善NSNS和稳定和稳定肾功能的目的。肾功能的目的。Choimc and Briggs WA.Kidney Int 2002MCD 5/6激素依赖患者激素被撤除 Choim55来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活LEFA77 1726二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶DHODHDe novo pyrimidine synthesis-来氟米特（LEF）作用机理抑制嘧啶的从头合成途径LEFA7756来氟米特的临床应用来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎l正在进行全国多中心对照研究来氟米特的临床应用长期应用于类风湿性关节炎57原发性肾病综合症临床观察和开放、前瞻、对照研究临床观察和开放、前瞻、对照研究l减少尿蛋白，提高血清白蛋白水平减少尿蛋白，提高血清白蛋白水平l缓解时间多数在缓解时间多数在1212周内周内l与与MMF相比相比疗效无显著性差异（）疗效无显著性差异（）l不良反应轻微，病人耐受性好不良反应轻微，病人耐受性好l病理类型混杂病理类型混杂余荣杰等。重庆医学 2003娄探奇等。中华内科杂志 2003原发性肾病综合症临床观察和开放、前瞻、对照研究余荣杰等。重庆58原发性肾病综合征原发性肾病综合征(临床诊断临床诊断)儿童及青少年儿童及青少年中、老年中、老年单纯性肾病综合单纯性肾病综合征肾病综合征肾病综合征伴肾炎综合征伴肾炎综合征(P)规范化治疗规范化治疗有效有效812周后周后按规范撤药按规范撤药激素激素无效无效抵抗抵抗激素依赖激素依赖稳定稳定除外可逆因素除外可逆因素肾活检肾活检定期复查定期复查UP,BP,RF肾活检、临床肾活检、临床-病理确诊病理确诊MCD轻系摸轻系摸MNFSGSMPGN激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂原发性肾病综合征(临床诊断)儿童及青少年中、老年单纯性肾病综59谢谢谢谢谢谢60