组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响课件

组织学类型组织学类型与晚期与晚期NSCLC治疗决策治疗决策ALI-3-20140611-403组织学类型与晚期NSCLC治疗决策ALI-3-201406主要内容主要内容组织学分类及其重要性的演变组织学分类及其重要性的演变组织学类型与晚期组织学类型与晚期NSCLC治疗决策治疗决策主要内容组织学分类及其重要性的演变小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC*)在过去在过去20年中，晚期年中，晚期NSCLC治疗的重大进展是含治疗的重大进展是含铂双药作为主要的化疗方案铂双药作为主要的化疗方案既往临床上将肺癌分为既往临床上将肺癌分为JOEL W.NEAL The Oncologist 2010;15:35.*NSCLC定义：不含有小细胞成分的所有肺部恶性上皮肿瘤定义：不含有小细胞成分的所有肺部恶性上皮肿瘤小细胞肺癌(SCLC)既往临床上将肺癌分为JOEL W.N ECOG 1594研究显示：三代化疗药物的疗效研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学类型的影响，其中健择的不受组织学类型的影响，其中健择的PFS最长最长WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.方案方案鳞癌鳞癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大细胞癌大细胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(m)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂6.99.16.160.09健择健择/顺铂顺铂9.49.48.18.19.79.77.97.90.630.63多西紫杉醇多西紫杉醇/顺铂顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂9.37.68.36.90.37P值值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂2.63.73.52.80.43健择健择/顺铂顺铂4.44.44.44.44.54.53.43.40.430.43多西紫杉醇多西紫杉醇/顺铂顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂3.73.53.92.20.25P值值0.20.190.560.68 ECOG 1594研究显示：三代化疗药物的疗效不受组织学NSCLC中存在明显的组织学异质性中存在明显的组织学异质性NSCLC组织学亚型组织学亚型鳞状细胞癌：通常为中央型肺癌，起源于支气管上皮细胞鳞状细胞癌：通常为中央型肺癌，起源于支气管上皮细胞腺癌：具有腺性分化，可分为腺泡样、乳头状、腺癌：具有腺性分化，可分为腺泡样、乳头状、BAC和分泌粘蛋和分泌粘蛋白的实体腺癌，起源于肺泡、支气管、或细支气管上皮细胞白的实体腺癌，起源于肺泡、支气管、或细支气管上皮细胞腺鳞癌腺鳞癌大细胞癌：无鳞状或腺性分化的证据大细胞癌：无鳞状或腺性分化的证据非鳞癌非鳞癌Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.NSCLC中存在明显的组织学异质性NSCLC组织学亚型非鳞癌鳞状细胞癌鳞状细胞癌是起源于支气管上皮细胞，以细胞角化和是起源于支气管上皮细胞，以细胞角化和/或间桥或间桥为特征的恶性肿瘤；这些特征在分化良好的肿瘤为特征的恶性肿瘤；这些特征在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为占肺癌的比例为20-30绝大多数与吸烟密切相关绝大多数与吸烟密切相关Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.鳞状细胞癌是起源于支气管上皮细胞，以细胞角化和/或间桥为特征腺癌腺癌是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的是目前肺癌发病率最高的 类型约占类型约占40-50Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.腺癌是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状NSCLC中腺癌所占比例最大中腺癌所占比例最大对对12509 NSCLC患者的回顾性分析显示：超过患者的回顾性分析显示：超过50%的的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达为腺癌，且在女性患者中该比例达88%Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.NSCLC中腺癌所占比例最大对12509 NSCLC患者的回大细胞癌大细胞癌是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化占肺癌的比例为占肺癌的比例为5%Sakurai H,et al.J Thorac Oncol.2010;5(10):1594-601.大细胞癌是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的细胞学与组织学类型是否对组织学类型是否对晚期晚期NSCLC治疗产生影响？治疗产生影响？组织学类型是否对晚期NSCLC治疗产生影响？2007年前组织学类型的预测和预后价值年前组织学类型的预测和预后价值Hirsch FR.et al.Journal of Thoracic Cancer.2008;3(12):1468-812007年前组织学类型的预测和预后价值Hirsch FR.当时组织学类型的预测和预后价值还未确定当时组织学类型的预测和预后价值还未确定研究概况：研究概况：该文章系统回顾了该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献后价值的各类文献研究结果：研究结果：有有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有有 14篇与篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后有关的文章认为组织学类型有预后和和/或预测功能或预测功能研究结论：研究结论：组织学类型似乎有预后和组织学类型似乎有预后和/或预测作用或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）Hirsch FR.et al.Journal of Thoracic Cancer.2008;3(12):1468-81当时组织学类型的预测和预后价值还未确定研究概况：Hirsch组织学类型对治疗策略的重要性组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视越来越受到重视多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性因素，也能预测治疗的疗效与毒性当当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验检验ESMO 2010-Ellis PM,392p组织学类型对治疗策略的重要性越来越受到重视多个随机对照研究组织学类型对于晚期组织学类型对于晚期NSCLC的的个体化治疗至关重要个体化治疗至关重要阐述了对晚期阐述了对晚期NSCLC不同组织学类型的治疗方法不同组织学类型的治疗方法指出组织学类型对个体化治疗的重要意义指出组织学类型对个体化治疗的重要意义N.Joel.W.et al,The Oncologist 2010;15:35组织学类型对于晚期NSCLC的个体化治疗至关重要阐述了对晚主要内容主要内容组织学分类及其重要性的演变组织学分类及其重要性的演变组织学类型与晚期组织学类型与晚期NSCLC治疗决策治疗决策1.组织学类型能预测力比泰治疗的疗效组织学类型能预测力比泰治疗的疗效2.组织学类型可以提示某些药物治疗的安全性组织学类型可以提示某些药物治疗的安全性3.组织学类型提示不同的分子事件组织学类型提示不同的分子事件主要内容组织学分类及其重要性的演变1.明确组织学类型：预测力比泰治疗的疗效非鳞癌：非鳞癌：力比泰力比泰/顺铂顺铂 vs.健择健择/顺铂顺铂鳞癌：鳞癌：力比泰力比泰/顺铂顺铂 vs.健择健择/顺铂顺铂Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-511.明确组织学类型：预测力比泰治疗的疗效非鳞癌：鳞癌：ScJMEI研究：力比泰二线治疗研究：力比泰二线治疗对照多西他赛二线治疗晚期对照多西他赛二线治疗晚期对照多西他赛二线治疗晚期对照多西他赛二线治疗晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的的的的IIIIIIIIIIII期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.JMEI研究：力比泰二线治疗对照多西他赛二线治疗晚期NSCLJMEI回顾性组织学亚组分析显示：回顾性组织学亚组分析显示：力比泰对非鳞癌患者的疗效更好力比泰对非鳞癌患者的疗效更好力比泰组较多西紫杉醇组显著延长非鳞癌患者生存期力比泰组较多西紫杉醇组显著延长非鳞癌患者生存期 1.3 月月NSCLC组织学分组组织学分组PemDoc非鳞癌非鳞癌N=205N=194mOS(月月)9.38.0校对的校对的HR(95%CI)P值值 0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌鳞癌N=78N=94mOS(月月)6.27.4校对的校对的HR(95%CI)P值值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328组织学类型与疗效之间的交互检验存在统计学差异(p16001600例例例例晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗的一线治疗的一线治疗的一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的IIIIII期研究期研究期研究期研究JMDB研究：力比泰/顺铂一线治疗对照健择/顺铂治疗晚期NSJMDB前瞻的非鳞癌亚组分析首次验证：前瞻的非鳞癌亚组分析首次验证：力比泰力比泰/顺铂治疗非鳞癌的顺铂治疗非鳞癌的OS更好更好力比泰力比泰力比泰力比泰/顺铂顺铂顺铂顺铂(N=512)(N=512)健择健择健择健择 /顺铂顺铂顺铂顺铂(N=488)(N=488)MedianMedian(95%CI)(95%CI)11.8 mos11.8 mos(10.4,13.2)(10.4,13.2)10.4 mos10.4 mos(9.6,11.2)(9.6,11.2)Adjusted HRAdjusted HR(95%CI)(95%CI)0.81 0.81(0.70,0.94)(0.70,0.94)优效性检验优效性检验优效性检验优效性检验 P=0.005P=0.005Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51JMDB前瞻的非鳞癌亚组分析首次验证：力比泰/顺铂治疗非鳞JMEN研究：力比泰换药维持治疗研究：力比泰换药维持治疗对照安慰剂联合对照安慰剂联合对照安慰剂联合对照安慰剂联合BSCBSC维持治疗的维持治疗的维持治疗的维持治疗的IIIIII期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究样本量样本量样本量样本量600600例例例例晚期晚期晚期晚期NSCLCNSCLC维持治疗的维持治疗的维持治疗的维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的IIIIII期研究期研究期研究期研究Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40 JMEN研究：力比泰换药维持治疗对照安慰剂联合BSC维持治疗JMEN前瞻性的非鳞癌亚组分析前瞻性的非鳞癌亚组分析进一步确认了力比泰对非鳞癌患者的治疗优势进一步确认了力比泰对非鳞癌患者的治疗优势时间时间(月月)生存率生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%Ciuleanu T et al.,Lancet 2009;374(9699):1432-40 力比泰力比泰安慰剂安慰剂JMEN前瞻性的非鳞癌亚组分析进一步确认了力比泰对非鳞癌患三大临床试验共同证明三大临床试验共同证明力比泰是晚期力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择非鳞癌患者的优先选择NSCLC组织学分组组织学分组一线治疗一线治疗Pem/Cis vs.Gem/Cis维持治疗维持治疗Pem vs.Placebo二线治疗二线治疗Pem vs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月月)11.010.115.510.39.38.0校对的校对的HR(95%CI)P值值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌鳞癌N=244N=299N=116N=66N=78N=94 mOS(月月)9.410.89.910.86.27.4校对的校对的HR(95%CI)P值值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018WCLC 2009 Scagliotti et al.,Abstract#B2.6*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNSCLC三大临床试验共同证明力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先生存概率生存概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0处危险患者处危险患者力比泰力比泰+BSC 359 333 272 235 200 166 138 105 79 43 15 2 0安慰剂安慰剂+BSC 180 169 131 103 78 65 49 35 23 12 8 3 0自随机之日起的时间自随机之日起的时间(月月)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36力比泰安慰剂中位OS(月)(95%CI)13.9(12.8-16.0)11.0(10.0-12.5)生存率(%)(95%CI)1年58(53-63)45(38-53)2年32(27-37)21(15-28)Log-rank P=0.0195未校正未校正HR:0.78(0.640.96)Paz-Ares LG et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902PARAMOUNT：再次确认了力比泰治疗非鳞癌的疗效优势再次确认了力比泰治疗非鳞癌的疗效优势生存概率1.0处危险患者自随机之日起的时间(月)0 PARAMOUNT：非鳞癌各亚组均可从力比泰继续维持治疗中获益非鳞癌各亚组均可从力比泰继续维持治疗中获益力比泰更好力比泰更好安慰剂更好安慰剂更好Paz-Ares LG et al.J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902所有随机患者所有随机患者(N=539)IV期期(n=490)IIIB期期(n=49)诱导治疗后为完全缓解诱导治疗后为完全缓解/部分缓解部分缓解(n=234)诱导治疗后为疾病稳定诱导治疗后为疾病稳定(n=285)随机前随机前 ECOG PS 1(n=363)随机前随机前 ECOG PS 0(n=173)不吸烟不吸烟(n=117)吸烟吸烟)n=418)男性男性(n=313)女性女性(n=226)年龄年龄70岁岁(n=92)年龄年龄65岁岁(n=189(其他组织学类型其他组织学类型(n=32)大细胞癌大细胞癌(n=36)腺癌腺癌(n=471PARAMOUNT：力比泰更好安慰剂更好Paz-Ares L力比泰治疗晚期力比泰治疗晚期NSCLC非鳞癌非鳞癌的优势得到最终确认的优势得到最终确认NSCLC组织学类型与疗效之间存在显著的交互作用组织学类型与疗效之间存在显著的交互作用力比泰对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案力比泰对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案PARAMOUNT研究显示力比泰继续维持治疗为非鳞研究显示力比泰继续维持治疗为非鳞癌患者带来更大的生存获益癌患者带来更大的生存获益非鳞癌始终是力比泰的疗效预测因素非鳞癌始终是力比泰的疗效预测因素力比泰治疗晚期NSCLC非鳞癌的优势得到最终确认NSCLC与晚期与晚期NSCLC鳞癌治疗相关的药物鳞癌治疗相关的药物药物药物已批准用于已批准用于NSCLC或处于研或处于研发阶段发阶段与组织类型相关的与组织类型相关的主要安全性主要安全性/疗效数据疗效数据NSCLC组织类型组织类型对临床推荐的意义对临床推荐的意义贝伐珠单抗贝伐珠单抗(B)B+卡铂卡铂(C)/紫杉醇紫杉醇(P)被被FDA批准用于局部晚期非鳞癌批准用于局部晚期非鳞癌NSCLC的一线治疗的一线治疗安全性：鳞癌的严重肺安全性：鳞癌的严重肺出血风险出血风险(4/13例患者例患者)高于腺癌高于腺癌(2/54患者患者)B+C/P治疗限于之前治疗限于之前无大咳血史的非鳞癌无大咳血史的非鳞癌患者患者索拉非尼索拉非尼(S)包含所有包含所有NSCLC组织类型患者组织类型患者的的III期期ESCAPE试验试验(C/P+S：一：一线治疗线治疗)于于2008年年2月终止月终止安全性：鳞癌患者的死安全性：鳞癌患者的死亡风险增加亡风险增加由于总体人群的主要由于总体人群的主要研究终点未达到，而研究终点未达到，而且鳞癌患者的死亡风且鳞癌患者的死亡风险增加，险增加，DSMC建议建议终止终止ESCAPE试验试验莫替沙尼莫替沙尼(M)M+P/C治疗所有组织类型治疗所有组织类型NSCLC的的III期期MONET试验于试验于2008年年11月暂停，于月暂停，于2009年年2月月重新启动重新启动(只入组非鳞癌患者只入组非鳞癌患者)安全性：鳞癌患者的咳安全性：鳞癌患者的咳血风险增加血风险增加DSMC建议鳞癌患者建议鳞癌患者立即停止立即停止M治疗治疗FDA：美国食品药品管理局；：美国食品药品管理局；EMEA：欧洲药监局；：欧洲药监局；ESCAPE：索拉非尼、卡铂和紫杉醇疗效评估；：索拉非尼、卡铂和紫杉醇疗效评估；DSMC：数据安全和监察委员会：数据安全和监察委员会Langer CJ,et al.J Clin Oncol 2010;28:5311-5320.2.明确组织学类型：提示某些药物治疗的安全性与晚期NSCLC鳞癌治疗相关的药物药物已批准用于NSCLC或贝伐单抗禁用于鳞癌贝伐单抗禁用于鳞癌化疗化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗治疗在一项随机在一项随机II期研究中，有期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中例发生咯血，其中4例为致命例为致命性的性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者准排除鳞癌患者Johnson DH,et al.J Clin Oncol.2004;22(11):2184-91贝伐单抗禁用于鳞癌化疗贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治索拉非尼禁用于鳞癌索拉非尼禁用于鳞癌索拉非尼用于索拉非尼用于NSCLC治疗的探索治疗的探索研究于研究于2008-2-18宣布提早终止宣布提早终止中期分析没有生存获益中期分析没有生存获益(10.7m vs.10.6m)，而索拉非尼，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR 1.85)鳞癌鳞癌非鳞癌非鳞癌Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51索拉非尼禁用于鳞癌索拉非尼用于NSCLC治疗的探索鳞癌非鳞癌目前目前NSCLC治疗是以组织学类型为依据的时代治疗是以组织学类型为依据的时代2014 V1 NSCLC NCCN Guideline;2010 V1 NSCLC NCCN Guideline20142010推荐进行推荐进行推荐进行推荐进行NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC治疗应首先确定组织学类型治疗应首先确定组织学类型治疗应首先确定组织学类型治疗应首先确定组织学类型目前NSCLC治疗是以组织学类型为依据的时代2014 V1 2011年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐病理学推荐病理学推荐9：对于小标本活：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐检及细胞学检查，我们推荐只只要有可能，就将要有可能，就将NSCLC进一进一步分为更具体的组织学类型，步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌如腺癌或鳞状细胞癌强推荐、中级质量证据强推荐、中级质量证据小组织活检及细胞学检查中的腺癌小组织活检及细胞学检查中的腺癌 区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如是否适用于分子学检测（如EGFR突变）突变）区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如力比泰或是否适用于特定治疗（如力比泰或含贝伐珠单抗的化疗方案）含贝伐珠单抗的化疗方案）对对对对NSCLCNSCLC进行进行进行进行进一步分类进一步分类进一步分类进一步分类 促使促使当符合当符合2004年年WHO分类的分类的具体诊断标准时，应做出鳞具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断状细胞癌及腺癌的诊断对于不符合这些标准的肿瘤，对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准使用新提议的名称及标准仅基于光镜或光镜加特殊染色检查仅基于光镜或光镜加特殊染色检查Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.2011年肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐病理学推荐9：对于3.明确组织学类型：提示不同的分子事件Ciriello G,et al.Nature Genetics 20133.明确组织学类型：提示不同的分子事件Ciriello 腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路非粘液性非粘液性AIS及及MIATTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30%GGN，部分，部分实体性结节实体性结节未知未知鳞屑样鳞屑样(非粘液性非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10%BRAF突变：突变：5%部分实体性结节部分实体性结节GGN或实体性结节或实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激乳头状乳头状TTF-1+(90-100%)EGFR突变：突变：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%KRAS突变：突变：3%(缺乏缺乏KRAS)ERBB2突变：突变：3%p53突变：突变：30%BRAF突变：突变：5%实体性结节实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激高高EGFR高高notchAIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的分子学特征CT扫描表腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路腺泡样腺泡样TTF-1+或或KRAS突变在吸烟者中突变在吸烟者中(20%)EGFR突变突变5%P53突变：突变：40%实体性结节实体性结节高高PDG低低EGFR低血管新生低血管新生微小乳头状微小乳头状KRAS突变突变(33%)EGFR突变突变(20%)BRAF突变突变(20%)未知未知未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的分子学特征CT扫描表腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路实体性实体性TTF-1(70%)MUCI阳性阳性KRAS突变吸烟者：突变吸烟者：10-30%EGFR突变不吸烟者：突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：扩增：20-50%EML4/ALK易位易位5%p53突变：突变：50%LRPIB突变突变INHBA突变突变实体性实体性高细胞周期刺激高细胞周期刺激高血管新生高血管新生高高JAK-STAT低低notch浸润型粘液性浸润型粘液性腺癌腺癌TTF-1(0-33%阳性阳性)KRAS突变：突变：80-100%无无EGFR突变突变MUC5+MUC6+MUC2+实变，充气支气管征；实变，充气支气管征；较较GGO少见少见未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的分子学特征CT扫描表ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC患者的基线特征患者的基线特征1.Shaw AT et al.J Clin Oncol;27:4247-53.2009.2.Rodig SJ et al.Clin Cancer Res;15:5216-23,2009.3.Yoshida A et al,Lung Cancer:72:309-15,2001.4.Inamura K et al,Mod Pathol;22:508-15,2009.5.Zhang X et al,Mal Cancer;9:188,2010.6.Wong DW et al.Cancer;115:1723-33,2009.7.Kwak EL et al.N Engl J Med;363:1693-703,2010.Shaw Rodig Yoshida Inamure Zhang Wong Kwak et al.1 et al.2 et al.3 et al.4 et al.5 et al.6 et al.7(n=19)(n=20)(n=10)(n=11)(n=12)(n=13)(n=82)Age52yrs51yrs58yrs56yrs61yrs*59yrs51yrs(Median/Mean)(66%)Gender585550455838.552(%Male)Never smoker(%)747050558392.376Histology84OnlyOnlyOnly8384.696(%adeno)adenoadenoadenostudiedstudiedstudiedHistology56%55%acinar(other featrues)showhistologysignetring cellsALK阳性晚期NSCLC患者的基线特征1.Shaw AT 力比泰用于力比泰用于ALK阳性患者的疗效阳性患者的疗效Lee JO.et al.J Thorac Oncol.2011;6(9):1474-80.Camidge DR et al.J Thorac Oncol.2011;6(4):774-80.力比泰二线及二线以后治疗力比泰二线及二线以后治疗力比泰用于ALK阳性患者的疗效Lee JO.et al.2014NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的非鳞癌EGFR突变检测；ALK突变EGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)EGFR突变未知ALK基因未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗NCCN guideline NSCLC 2014.V.2首先明确组织学类型2014NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径晚期NSCLC明在以组织学类型为治疗依据的时代在以组织学类型为治疗依据的时代仍需解决的问题仍需解决的问题关于关于NSCLC的病理诊断，尤其是分化差的肿瘤来说，仍的病理诊断，尤其是分化差的肿瘤来说，仍需制定更清楚的标准，并确立染色方法需制定更清楚的标准，并确立染色方法小活检标本的诊断难度则较大小活检标本的诊断难度则较大细针穿刺无法获得满意的组织标本，不能根据其结构特点做出组细针穿刺无法获得满意的组织标本，不能根据其结构特点做出组织病理诊断，而粗针活检标本有助于进行组织学分类织病理诊断，而粗针活检标本有助于进行组织学分类评估组织学类型与治疗结果间交互作用的多数研究资料都评估组织学类型与治疗结果间交互作用的多数研究资料都显示，近来获批的治疗方法对鳞癌的效果不如腺癌，对鳞显示，近来获批的治疗方法对鳞癌的效果不如腺癌，对鳞癌的治疗提出挑战癌的治疗提出挑战NSCLC的分子病理学机制仍有待进一步探索，以满足研的分子病理学机制仍有待进一步探索，以满足研发和相关诊断手段的需要发和相关诊断手段的需要Langer CJ,et al.J Clin Oncol Chinese Edition 2011;5(3):22-31.在以组织学类型为治疗依据的时代仍需解决的问题关于NSCLC总总 结结组织学类型对晚期组织学类型对晚期NSCLC治疗策略起着决定作用，治疗策略起着决定作用，晚期晚期NSCLC治疗明确组织学类型很重要：治疗明确组织学类型很重要：组织学类型能预测力比泰治疗的疗效，力比泰是晚期组织学类型能预测力比泰治疗的疗效，力比泰是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择非鳞癌患者的优先选择组织学类型可以提示某些药物治疗的安全性组织学类型可以提示某些药物治疗的安全性组织学类型提示不同的分子事件组织学类型提示不同的分子事件未来也许会进一步明确组织学类型与分子标志物的未来也许会进一步明确组织学类型与分子标志物的相关性相关性总 结组织学类型对晚期NSCLC治疗策略起着决定作用，晚期N谢谢 谢！谢！谢 谢！