毒理学基本概念-课件

毒理学基本概念1 1、1 1 毒物、毒性与毒作用v1 1、1 1、1 1 毒物(toxicant)toxicant):见绪论v1 1、1 1、2 2 毒性(toxicitytoxicity):):指外源性化学物与机体接触或进入体内易感器官后,引起损害作用的相对能力。v1 1、1 1、3 3 毒性作用分类1 1、1 1、2 2 毒性v1 1、1 1、2 2、1 1 接触途径v1 1、1 1、2 2、2 2 接触期限、速率、频率v1 1、1 1、2 2、3 3 选择毒性(selective toxicity)(selective toxicity)v1 1、1 1、2 2、4 4 外源物的结构-毒效应关系1 1、1 1、2 2、1 1 接触途径v体表皮肤粘膜接触;v呼吸道吸入;v口服(首过效应):):经过胃肠粘膜细胞与肝细胞转化,使原形物浓度降低而产物浓度增加。可增强或降低毒性;v注射。1 1、1 1、2 2、2 2 接触期限、速率、频率v接触期限:接触时间长短。长者毒性大。v接触速率:单位时间内接触的量。高者毒性大。v接触频率:单位时间内接触的次数。高者毒性大,尤其是以l零级动力学消除的毒物,易引起蓄积毒性。1 1、1 1、2 2、3 3 选择毒性v选择毒性:是指毒物只对某些组织器官产生毒性,而对其它组织器官不产生毒性的性质。产生选择毒性的原因包括:vA A 物种与细胞学差异:靶部位不同;vB B 组织器官的蓄积能力不同:亲与力不同;vC C 组织器官的清除能力不同;vD D 组织器官的分布速度不同:循环血量不同;vE E 组织器官对损害作用的修复能力不同。1 1、1 1、2 2、4 4 外源物的结构-毒效应关系v是指毒物结构与毒性作用之间的关系。包括:v基本骨架:决定毒作用的性质。v立体构型:一般以左旋体毒性强。v活性基团:吸电子效应强的卤素与极性强的羟基可使毒物与组织的亲与力增大而增强毒性。电负性基团尤其是氰基与机体内正电荷基团结合而增强毒性(抑制细胞内呼吸)。v侧链长短:一般短者毒性大。v溶解度与解离度:vpHpH值:强酸强碱的直截了当损伤作用大。v表面张力:1 1、1 1、3 3 毒性作用分类v速发与迟发作用(急性与慢性毒性,immediate or chronic immediate or chronic toxic effecttoxic effect):):毒性作用马上或缓慢发生。v局部与全身作用:在局部或吸收后到达靶组织产生的毒性。v可逆与不可逆作用:可完全或不可恢复的毒性作用。v器质性与功能性作用:组织结构损伤或功能性损伤。v变态反应(allergic reactionallergic reaction):):异常免疫反应。v高敏反应(hyper reactionhyper reaction):):少数个体较群体更强的反应。v特异体质反应(idiosyncratic reactionidiosyncratic reaction):):指由个体遗传基因决定的生化缺陷引起的特异反应。v特别毒性(Unusual toxicityUnusual toxicity):):是潜在的基因毒性,表现为致突变、致畸形与致癌作用。1 1、2 2 非损害作用与损害作用v非损害作用:不引起机体机能、形态与生长发育的改变、不缩短寿命与降低生理平衡能力(应急反应、除毒能力等)的作用。v损害作用:与非损害作用相反的作用:机体机能与形态损伤;生长发育改变;寿命缩短;生理平衡能力下降。1 1、3 3 毒效应谱v毒效应谱指外源性化学物质与机体接触后引起毒效应的性质与强度。v特异性指标:除可反映毒效应强度外还可反映毒效应的作用性质与机制。v死亡指标:主要反映毒效应的急性作用强度。1 1、4 4 靶器官v靶器官:指外源性化学物进入机体后直截了当发挥毒作用的器官或组织。v产生的原因是毒作用的选择性。1 1、5 5 生物学标志v生物学标志:指外源性化学物通过生物学屏障进入组织或体液后,对该外源性化学物或其生物学后果的测定指标。v接触性指标:组织、体液或排泄物中外源性化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物作为吸收量的测定指标。v效应性指标:指外源性化学物引起生物体生理、生化、行为等变化作为反映早期效应及疾病效应的测量指标。v易感性指标:反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性化学物产生反应能力的测量指标。2 2 量-效关系v2 2、1 1 剂量v2 2、2 2 量反应与质反应v2 2、3 3 剂量-量反应关系与剂量-质反应关系v2 2、4 4 剂量-反应曲线v2 2、5 5 毒物兴奋效应(HormesisHormesis)2 2、1 1 剂量v剂量(dosedose)是指给予机体或机体接触的毒物的数量。v它决定外源性化学物对机体造成损害作用(毒性作用)的强弱。2 2、2 2 量反应与质反应v反应(response,reactionresponse,reaction):):指外源性化学物质与机体接触后引起的生物学改变。v量反应:是指标在原有基础上可用数量的增减来表示的毒性效应。v质反应:是指标以全或无的形式出现,以阳性或阴性表示的毒性效应。2 2、3 3 剂量-量反应与剂量-质反应关系v剂量-量反应关系:指毒性作用的强弱随进入体内的剂量或浓度的变化而变化的规律。决定因素是毒物的剂量。v剂量-质反应关系:指毒性作用群体中的发生频率随进入体内的剂量或浓度的变化而变化的规律。决定因素是个体对毒物发生反应的差异性(易感性)。2 2、4 4 剂量-反应曲线v剂量-反应曲线:是反应随剂量或浓度的变化而变化的关系曲线。v剂量-量反应关系曲线:普通坐标为长S S形,横坐标改为对数剂量则呈现对称的S S形。v剂量-质反应关系曲线:常呈现正态分布(高、低剂量段发生数较少,中间剂量段发生数较多,P27P27图1-21-2下图)。当发生频率改为累量时则为对称S S形。有效作用剂量-量反应关系曲线最小有效量(阈剂量)致死量 最大有效量(极量)最小致死量最小中毒量无效量常用量（治疗量）剂量效应致死作用中毒作用中毒量剂量-质反应关系曲线剂量对数剂量累计发生率发生率剂量分布2 2、5 5 毒物兴奋效应v在研究生物毒效应的量效关系中,发现除上述线性关系外,尚有U U型与J J或反U U型。原因估计为毒效应的机制所致:v机体受刺激时,产生非特异的多系统的应激过度反应;酶或受体饱与,使不同剂量的相同物质表现为不同性质的效应;化学物具有多种不同的作用机制,在不同剂量下发挥作用的机制不同而产生不同的作用。3 3 表示毒性的常用指标v3 3、1 1 致死量(lethal dose,LDlethal dose,LD)v3 3、2 2 阈剂量(threshold dosethreshold dose)n n v3 3、3 3 最大无作用量(maximal no-effect maximal no-effect level,MNELlevel,MNEL)v3 3、4 4 毒作用带(toxic effect zonetoxic effect zone)3 3、1 1 致死量v绝对致死量(absolute lethal dose,LDabsolute lethal dose,LD100100):):能引起群体全部死亡的剂量。v半数致死量(median letha dose,LDmedian letha dose,LD5050):):能引起群体半数死亡所需的剂量。v最小致死量(minimum lethal dose,MLD,minimum lethal dose,MLD,LDLD0101,LD,LDminmin):):在群体中引起个别发生死亡的最低剂量。v最大耐受量(maximal tolerance dose,MTD,LDmaximal tolerance dose,MTD,LD0 0):):指在群体中不引起死亡的最高剂量。3 3、2 2 阈剂量1 1v阈剂量(最小作用量,threshold dosethreshold dose):是在一定时间内,一种外源化学物质按一定方式或途径与机体接触,并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。包括:急性阈剂量(acute threshold dose,Limacute threshold dose,Limacac)与慢性阈剂量(chronic threshold dose,Limchronic threshold dose,Limchch )。v注意用不同指标与方法观察得到的阈剂量不同(例如P31P31表1-21-2)。3 3、2 2 阈剂量2v慢性毒性作用的敏感阈剂量是最低的,在制定每日最高允许量(浓度)的人群接触卫生标准时,由于考虑人与动物的敏感性不同,人群中的个体差异以及有限的实验动物数据用于大量的接触人群等因素,需要有安全系数。v其对车间内接触的化学品一般1010、毒作用带窄的 1010、毒作用带特别窄的为100100。3 3、2 2 阈剂量3v食品采纳的安全标准一般都比较严格,从无作用量(NOELNOEL)推用于人的终生每日允许摄入量(acceptable daily intakeacceptable daily intake,ADIADI),),依照毒性资料,WHOWHO建议安全系数用10-200010-2000:ADI(mg/kgADI(mg/kg人体重)=NOEL(mg/kg)=NOEL(mg/kg动物体重)/)/安全系数v一些效应与时间因素有关的外源化学物,存在剂量(浓度)、时间与效应的关系。如COCO对HbHb的影响:HbCOHbCO(%)=CO=CO0 0、858858t t0 0、8383/197/197vCOCO接触浓度(mg/kgmg/kg););t t接触时间(minmin)3、3 最大无作用量1v最大无作用量(maximal no-effect level,MNEL,maximal no-effect level,MNEL,未观察到损害作用的最大剂量,no observed adverse no observed adverse effect level,NOAELeffect level,NOAEL):):指某种外源性化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后,依照现有认识水平,用最为灵敏的试验方法与观察指标,未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。v其略低于阈剂量。v注意:动物品系、接触方式或途径、接触时间与观察指标不同,MNELMNEL也不同。3 3、3 3 最大无作用量2 2 vMNELMNEL是依照亚慢性毒性试验或慢性毒性试验的结果来确定的,是评定外源性化学物对机体造成损害作用的主要依据。以此为基础可制定出某种外源性化学物的ADIADI与最高允许浓度(maximal allowable maximal allowable concentrationconcentration,MACMAC)。vMACMAC指某种外源性化学物能够在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。vMACMAC指标适于生活环境与生产环境。但因生活与生产活动的情况不同,具体接触条件存在较大差异,因而一种外源性化学物在生产环境与生活环境中的MACMAC也不同。3 3、4 4 毒作用带1 1v毒作用带(toxic effect zonetoxic effect zone)指阈剂量作用下限与致死作用限量之间的距离。它是依照毒性及其作用特点综合评价外来干涉化合物危险性的常用指标。包括:v急性毒作用带(acute toxic effect acute toxic effect zone,Zaczone,Zac)v慢性毒作用带(chronic toxic effect zone,chronic toxic effect zone,ZchZch)3 3、4 4 毒作用带vZacZac常以LDLD5050/Lim/Limacac的比值来表示。其越大,则作用带越宽,急性中毒的致死风险越小。v也有以致死量-反应曲线的斜率()表示ZacZac的宽窄:=1/2=1/2(LDLD8484/LD/LD5050+LD+LD5050/LD/LD1616)vZchZch常以急、慢性阈剂量的比值(LimLimacac/Lim/Limchch)来表示。其越大慢性作用带越宽,说明该毒物引起慢性中毒的危险性越大。因为当LimLimacac一定时,ZchZch宽的化合物,其LimLimchch则小,引起慢性中毒的估计性越大。反之,LimLimacac小而引起慢毒的估计性小,而引起急毒的估计性较大。4 4 安全限值v安全限值(卫生标准):):是对各种环境介质中的化学、物理与生物有害因子规定的限量要求。v它是国家颁布的卫生法规的重要组成部分,是政府管理部门对人类生活与生产环境实施卫生监督与管理的依据,是提出防治要求、评价改进措施与效果的准则。对保护人民健康与保障环境质量具有重要意义。v4 4、1 1 每日允许摄入量v4 4、2 2 最高允许浓度v4 4、3 3 阈限值v4 4、4 4 参考剂量与参考浓度感谢您的聆听！