粘膜相关淋巴瘤课件

粘膜相关淋巴瘤粘膜相关淋巴瘤1胃MALT淋巴瘤MALTMALT(Mucosal-associated lymphoid tissue,Mucosal-associated lymphoid tissue,黏膜相关淋巴组织黏膜相关淋巴组织)的概念：的概念：n n由粘膜内淋巴小结、淋巴细胞和浆细胞及上皮内淋巴细胞由粘膜内淋巴小结、淋巴细胞和浆细胞及上皮内淋巴细胞组成。是免疫系统的组成部分，对胃肠粘膜表面起保护作组成。是免疫系统的组成部分，对胃肠粘膜表面起保护作用。用。n nMALTMALT淋巴瘤：淋巴瘤：胃粘膜感染胃粘膜感染HPHP(HelicobacterpyloriHelicobacterpylori，幽门螺杆菌或幽门螺，幽门螺杆菌或幽门螺旋菌旋菌)后，粘膜中淋巴滤泡形成后，粘膜中淋巴滤泡形成 MALT MALT型淋巴样组织在型淋巴样组织在胃内聚集（小细胞低度恶性淋巴瘤）胃内聚集（小细胞低度恶性淋巴瘤）n n临床：消化不良、恶心、呕吐临床：消化不良、恶心、呕吐 内镜下胃粘膜充血或糜烂内镜下胃粘膜充血或糜烂胃MALT淋巴瘤MALT(Mucosal-associate2病理特点：病理特点：n n粘膜内瘤细胞弥漫浸润。中心细胞样（CCL）瘤细胞-细胞中等大小、胞质发白、核不规则；有多少不等的肿瘤性浆细胞n n淋巴细胞浸润胃粘膜腺体（淋巴上皮病变）。n nDutcher小体（由免疫球蛋白组成的核内嗜酸性包涵体）病理特点：3粘膜相关淋巴瘤课件4粘膜相关淋巴瘤课件5n n鉴别诊断鉴别诊断 旺炽性胃炎：固有层内围绕淋巴滤泡浸润的主要是浆细胞 MALT淋巴瘤：淋巴上皮病变、致密的淋巴细胞浸润、轻度细胞不典型性、粘膜肌层被浸润 不能明确区分，则诊断“不确定本质的不典型性淋巴浸润”鉴别诊断6n n免疫表型为免疫表型为CD20CD20和和 CD79CD79、CD21CD21、CD35CD35阳性阳性,向高向高恶转化时恶转化时c-Mycc-Myc可阳性可阳性n n预后：预后：多呈惰性经过，预后相对较好，多呈惰性经过，预后相对较好，5 5年总体生存率在年总体生存率在86-86-9595；部分病例可复发部分病例可复发 1010的病例可向结外的病例可向结外DLBCLDLBCL(diffuse large B cell lymphoma(diffuse large B cell lymphoma，弥漫，弥漫性大性大 B B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤)转化。转化。免疫表型为CD20和 CD79、CD21、CD35阳性,7胃肠道间质肿瘤胃肠道间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)(gastrointestinal stromal tumors,GIST)由由MazurMazur和和ClarkClark在在19831983年提出，以区分一组既不是平滑年提出，以区分一组既不是平滑肌来源也不是神经源性的消化道肿瘤。目前认为，肌来源也不是神经源性的消化道肿瘤。目前认为，GISTGIST是一组是一组起源于胃肠道起源于胃肠道Cajal Cajal 细胞细胞(intestinal cell of Cajal(intestinal cell of Cajal，ICC)ICC)，以以KitKit或或PDGFRA PDGFRA 基因突变为主要发病机制基因突变为主要发病机制，大部，大部分细胞表达分细胞表达KIT(85KIT(85-95-95)的梭形、上皮样或混合细胞的梭形、上皮样或混合细胞类型的肿瘤，是最常见的消化道间叶源性肿瘤类型的肿瘤，是最常见的消化道间叶源性肿瘤胃肠道间质肿瘤(gastrointestinal stro8发病率：发病率：发病率：发病率：GISTGIST的发病率约为的发病率约为的发病率约为的发病率约为1-2/101-2/10万人万人万人万人部位：部位：部位：部位：GIST GIST胃最常见（胃最常见（胃最常见（胃最常见（60-70%60-70%），小肠（），小肠（），小肠（），小肠（20-30%20-30%），），），），结直肠和食管（总共结直肠和食管（总共结直肠和食管（总共结直肠和食管（总共1 10%0%）发病率：9临临 床床 特特 点点 男男男男:女女女女 1.1:11.1:1 高峰年龄高峰年龄高峰年龄高峰年龄55-6555-65岁，岁，岁，岁，4040岁以下少见岁以下少见岁以下少见岁以下少见 良性、潜在恶性、恶性良性、潜在恶性、恶性良性、潜在恶性、恶性良性、潜在恶性、恶性 恶性病例手术切除后可能复发，腹腔内扩散恶性病例手术切除后可能复发，腹腔内扩散恶性病例手术切除后可能复发，腹腔内扩散恶性病例手术切除后可能复发，腹腔内扩散形成多发肿瘤结节或远处转移至肝、肺和骨形成多发肿瘤结节或远处转移至肝、肺和骨形成多发肿瘤结节或远处转移至肝、肺和骨形成多发肿瘤结节或远处转移至肝、肺和骨临 床 特 点 男:女 1.1:110临床表现临床表现n n肿瘤小者无症状。常在体检、肿瘤小者无症状。常在体检、X线、胃镜线、胃镜检查或其它手术时偶然发现检查或其它手术时偶然发现n n肿瘤大者出现症状肿瘤大者出现症状n n食管：吞咽困难食管：吞咽困难食管：吞咽困难食管：吞咽困难n n胃：不适、上消化道溃疡、出血胃：不适、上消化道溃疡、出血胃：不适、上消化道溃疡、出血胃：不适、上消化道溃疡、出血n n小肠：不适、腹块、梗阻或出血小肠：不适、腹块、梗阻或出血小肠：不适、腹块、梗阻或出血小肠：不适、腹块、梗阻或出血n n结直肠：腰痛、便血或穿孔结直肠：腰痛、便血或穿孔结直肠：腰痛、便血或穿孔结直肠：腰痛、便血或穿孔n n恶性肿瘤可有体重减轻、发热、偶有腹恶性肿瘤可有体重减轻、发热、偶有腹腔播散和肝转移症状腔播散和肝转移症状临床表现肿瘤小者无症状。常在体检、X线、胃镜检查或其它手术时11遗传学遗传学遗传学遗传学 KitKit和和和和PDGFRA PDGFRA 基因突变基因突变基因突变基因突变 c-kitc-kit和和和和 PDGFRA PDGFRA 基因均位于染色体基因均位于染色体基因均位于染色体基因均位于染色体4q124q12着丝点旁，编码相似的，着丝点旁，编码相似的，着丝点旁，编码相似的，着丝点旁，编码相似的，高度同源的酪氨酸激酶蛋白受体，具有高度同源的酪氨酸激酶蛋白受体，具有高度同源的酪氨酸激酶蛋白受体，具有高度同源的酪氨酸激酶蛋白受体，具有IIIIII型受体酪氨酸激酶家族型受体酪氨酸激酶家族型受体酪氨酸激酶家族型受体酪氨酸激酶家族的结构特点。的结构特点。的结构特点。的结构特点。n nKit(CD117)Kit(CD117)突突突突变变变变是是是是GISTGIST形形形形成成成成的的的的主主主主要要要要机机机机制制制制，第第第第1111外外外外显显显显子子子子的的的的突突突突变变变变最最最最常常常常见，第见，第见，第见，第9 9，13,1713,17外显子的突变相对少见。外显子的突变相对少见。外显子的突变相对少见。外显子的突变相对少见。遗传学12n nPDGFRAPDGFRA：与：与KitKit均属于酪氨酸激酶受体均属于酪氨酸激酶受体的同一个亚族。的同一个亚族。两个基因可以两个基因可以 通过相同的途径，如通过相同的途径，如JAKJAKSTATSTAT通路、通路、RasRasERK ERK 通路、通路、PLC-PLC-通路、通路、PDK PDK 和和AKTAKT通路等转导信号刺激肿瘤的生通路等转导信号刺激肿瘤的生成和发展。成和发展。PDGFRA PDGFRA 基因突变主要见于第基因突变主要见于第1818外显子外显子,突变方式有突变方式有点突变和或缺失。点突变和或缺失。PDGFRA：与Kit均属于酪氨酸激酶受体的同一个亚族。两13粘膜相关淋巴瘤课件14 基因突变使基因突变使酪氨酸激酶自身磷酸化酪氨酸激酶自身磷酸化，持，持续续激活酪氨酸激酶信号通路激活酪氨酸激酶信号通路，导致，导致肿瘤细肿瘤细胞胞增生速度加快，凋亡速度减慢而增生速度加快，凋亡速度减慢而不断增不断增殖。殖。基因突变使酪氨酸激酶自身磷酸化，持续激活酪氨酸15 其他基因突变：其他基因突变：n n DOG1DOG1基因基因基因基因(discovered on GIST 1)PDGFRA 基因突变的GIST病例中，CD117常（-），DOG1（+）n nP16P16蛋白蛋白蛋白蛋白表达缺失 58%病例P16 INK4A基因改变，是GIST预后不良的独立影响因子 其他基因突变：16大体形态大体形态n n肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜n n多位于肌壁间（多位于肌壁间（66%66%），少数位于浆膜层），少数位于浆膜层（26%26%）向外突起，或位于粘膜下（）向外突起，或位于粘膜下（8%8%）向腔）向腔内突起呈息肉状内突起呈息肉状n n良性肿瘤通常良性肿瘤通常 2cm2cm，结节状，质坚实，切面灰，结节状，质坚实，切面灰白色，均一白色，均一n n恶性肿瘤通常恶性肿瘤通常5cm5cm，可浸润周围组织或粘连，可浸润周围组织或粘连，粘膜溃疡形成，质较软，切面灰白，灰红或暗褐粘膜溃疡形成，质较软，切面灰白，灰红或暗褐色，可见出血、坏死和囊性变色，可见出血、坏死和囊性变大体形态肿瘤大小不一，境界清楚，但无包膜17粘膜相关淋巴瘤课件18粘膜下结节粘膜下结节粘膜下结节19肌壁间结节肌壁间结节肌壁间结节20肌壁间结节肌壁间结节肌壁间结节21浆膜外结节浆膜外结节肠肠管管浆膜外结节肠管22腹腔播散腹腔播散腹腔播散23GIST肝转移结节肝转移结节GIST肝转移结节24镜下镜下：n n梭形细胞（梭形细胞（60-70%60-70%）细细胞排列成编织状或鱼骨状，核形呈杆状，两端稍钝，胞胞排列成编织状或鱼骨状，核形呈杆状，两端稍钝，胞浆轻中度嗜伊红性。浆轻中度嗜伊红性。n n上皮细胞上皮细胞（30-40%30-40%）呈卵圆形、星状或多极性，呈卵圆形、星状或多极性，核圆形、胞浆透亮、核周形成核圆形、胞浆透亮、核周形成亮区，甚至形成印戒样细胞，核周空亮区为人工假象，在亮区，甚至形成印戒样细胞，核周空亮区为人工假象，在充分固定的组织中表现为弱嗜酸性。充分固定的组织中表现为弱嗜酸性。镜下：25梭形细胞梭形细胞梭形细胞梭形细胞梭形细胞26上皮样细胞上皮样细胞上皮样细胞27上皮样细胞上皮样细胞上皮样细胞上皮样细胞变型：印戒样细胞变型：印戒样细胞变型：印戒样细胞变型：印戒样细胞上皮样细胞28组织形态：排列方式n n常见：束状常见：束状 弥漫性生长弥漫性生长n n少见：栅栏状少见：栅栏状 旋涡状旋涡状 小巢状小巢状 花瓣状或假菊形团样花瓣状或假菊形团样 器官样（副神经节瘤样）器官样（副神经节瘤样）血管外皮瘤样血管外皮瘤样 血管周簇状生长血管周簇状生长 组织形态：排列方式常见：束状29 交叉束状交叉束状常见排列结构 交叉束状常见排列结构30弥漫片状弥漫片状弥漫片状弥漫片状弥漫片状31 少见排列结构少见排列结构栅栏状栅栏状血管外皮瘤样血管外皮瘤样花瓣样花瓣样片巢状片巢状条索状条索状器官样器官样大菊形团样大菊形团样簇状簇状 少见排列结构栅栏状血管外皮瘤样花瓣样片巢状条索状器官样32 免疫组织化学特点免疫组织化学特点 n nC-kitCD117弥漫阳性，CD34常阳性，DOG-1阳性。SMA局灶阳性，Actin有时阳性，Desmin几乎阴性，S-100蛋白阴性或局部阳性，NSE有时阳性 免疫组织化学特点 C-kitCD117弥漫阳性，CD3433C-kit/CD117阳性C-kit/CD117阳性34GIST中中CD117的表达的表达梭形细胞梭形细胞上皮样细胞上皮样细胞花瓣状排列花瓣状排列印戒样细胞印戒样细胞栅栏状排列栅栏状排列GIST中CD117的表达梭形细胞上皮样细胞花瓣状排列印戒样35GIST中中CD34的表达的表达梭形细胞梭形细胞上皮样细胞上皮样细胞栅栏状排列栅栏状排列印戒样细胞印戒样细胞核端空泡细胞核端空泡细胞片巢状排列片巢状排列GIST中CD34的表达梭形细胞上皮样细胞栅栏状排列印戒样细36GIST中中-SMA的表达状况的表达状况肿瘤阴性，内对照阳性肿瘤阴性，内对照阳性局灶局灶弱弱偶尔强偶尔强GIST中-SMA的表达状况肿瘤阴性，内对照阳性局灶弱偶尔37GIST中中S-100的阴性的阴性GIST中S-100的阴性38小肠小肠GIST除除高表达高表达KIT外，其它标记外，其它标记物的表达与胃和结直肠有明显差异，物的表达与胃和结直肠有明显差异，即即CD34表达低，而表达低，而-SMA、S-100等等表达高表达高，提示不同部位，提示不同部位GIST可能由不可能由不同表型瘤细胞亚型构成同表型瘤细胞亚型构成小肠GIST除高表达KIT外，其它标记物的表达与胃和结直肠有39胃肠道外间质瘤n n腹腔软组织（如腹腔软组织（如腹腔软组织（如腹腔软组织（如网膜、肠系膜和腹膜后网膜、肠系膜和腹膜后网膜、肠系膜和腹膜后网膜、肠系膜和腹膜后）等处）等处）等处）等处可发生与可发生与可发生与可发生与GISTGIST形态学、免疫表型和分子遗传学形态学、免疫表型和分子遗传学形态学、免疫表型和分子遗传学形态学、免疫表型和分子遗传学特征相同的肿瘤，称为胃肠道外间质瘤（特征相同的肿瘤，称为胃肠道外间质瘤（特征相同的肿瘤，称为胃肠道外间质瘤（特征相同的肿瘤，称为胃肠道外间质瘤（extra-extra-gastrointestinal stromal tumorgastrointestinal stromal tumor，EGISTEGIST），少），少），少），少见，约占见，约占见，约占见，约占GISTGIST的的的的3-4%3-4%，以潜在恶性和恶性病以潜在恶性和恶性病以潜在恶性和恶性病以潜在恶性和恶性病例多见例多见例多见例多见，发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者，发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者，发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者，发生在网膜和肠系膜者多于腹膜后者胃肠道外间质瘤腹腔软组织（如网膜、肠系膜和腹膜后）等处可发生40超微结构超微结构n n瘤细胞内含丰富线粒体、粗面内质网和瘤细胞内含丰富线粒体、粗面内质网和滑面内质网、游离核糖体和中间微丝滑面内质网、游离核糖体和中间微丝n n质膜上少量不规则微饮泡质膜上少量不规则微饮泡n n质膜密斑样结构质膜密斑样结构n n质膜外不连续的基板质膜外不连续的基板n n间质内胶原和团丝样纤维间质内胶原和团丝样纤维超微结构41n n评估评估GIST的病理形态学指针：的病理形态学指针：-原发部位 -最大直径 -核分裂像评估GIST的病理形态学指针：42作为指导评价作为指导评价GIST生物学行为生物学行为的肿瘤大小和核分裂数的肿瘤大小和核分裂数可能良性可能良性肠：最大直径肠：最大直径肠：最大直径肠：最大直径 2cm2cm和核分裂数和核分裂数和核分裂数和核分裂数 5/50HPF5/50HPF胃：最大直径胃：最大直径胃：最大直径胃：最大直径 5cm5cm和核分裂数和核分裂数和核分裂数和核分裂数 5/50HPF5/50HPF恶性恶性肠：最大直径肠：最大直径肠：最大直径肠：最大直径5cm5cm或核分裂数或核分裂数或核分裂数或核分裂数5/50HPF5/50HPF胃：最大直径胃：最大直径胃：最大直径胃：最大直径10cm10cm或核分裂数或核分裂数或核分裂数或核分裂数5/50HPF5/50HPF具有不确定恶性潜能具有不确定恶性潜能肠：最大直径肠：最大直径肠：最大直径肠：最大直径2-5cm2-5cm和核分裂和核分裂和核分裂和核分裂 5/50HPF5/50HPF胃：最大直径胃：最大直径胃：最大直径胃：最大直径5-10cm5-10cm和核分裂数和核分裂数和核分裂数和核分裂数 5/50HPF5/50HPF作为指导评价GIST生物学行为的肿瘤大小和核分裂数可能良性43恶性指征n n腹膜播散和肝转移腹膜播散和肝转移腹膜播散和肝转移腹膜播散和肝转移n n肌层、粘膜和肌层、粘膜和肌层、粘膜和肌层、粘膜和/或周围组织浸润或周围组织浸润或周围组织浸润或周围组织浸润n n脉管浸润或瘤栓形成脉管浸润或瘤栓形成脉管浸润或瘤栓形成脉管浸润或瘤栓形成n n肿瘤性坏死肿瘤性坏死肿瘤性坏死肿瘤性坏死n n最大直径最大直径最大直径最大直径10cm10cmn n核分裂数核分裂数核分裂数核分裂数10/50HPF10/50HPFn n细胞密集、明显异型细胞密集、明显异型细胞密集、明显异型细胞密集、明显异型n n瘤细胞围绕血管簇状分布瘤细胞围绕血管簇状分布瘤细胞围绕血管簇状分布瘤细胞围绕血管簇状分布恶性指征腹膜播散和肝转移44良性指征n n最大直径最大直径2cmn n肿瘤境界清楚肿瘤境界清楚n n细胞欠丰富细胞欠丰富n n核分裂不易找见核分裂不易找见n n往往其它手术时偶然发现往往其它手术时偶然发现良性指征最大直径2cm45具有不确定恶性潜能n n与周围组织粘连与周围组织粘连n n最大直径最大直径5cm，但，但10cmn n核分裂数核分裂数10/50HPF具有不确定恶性潜能与周围组织粘连46GIST 的治疗 外科治疗外科治疗n n局限性的局限性的GISTGIST，首选手术切除，首选手术切除 手术原则是完整切除肿瘤，强调切缘阴性。手术原则是完整切除肿瘤，强调切缘阴性。n n局限于胃或小肠的局限于胃或小肠的GISTGIST，可行胃楔形切除或小肠，可行胃楔形切除或小肠部分切除。切除体积较大的部分切除。切除体积较大的GISTGIST时，应注意避免时，应注意避免肿瘤破裂。肿瘤破裂。n n手术中除非有明确的淋巴结转移的证据，一般不手术中除非有明确的淋巴结转移的证据，一般不进行常规的淋巴结清扫进行常规的淋巴结清扫 。GIST 的治疗 外科治疗47分子靶向治疗分子靶向治疗分子靶向治疗分子靶向治疗n n格列卫（甲磺酸伊马替尼）的作用机制格列卫（甲磺酸伊马替尼）的作用机制 酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶包括酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶包括KITKIT，BCR-ABLBCR-ABL，PDGFR PDGFR 等。等。n n通过与通过与ATPATP竞争结合酪氨酸激酶催化部位的核苷竞争结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点酸结合位点激酶不能发挥催化活性激酶不能发挥催化活性 底物的底物的酪氨酸残基不能被磷酸从而不能与下游的效应分酪氨酸残基不能被磷酸从而不能与下游的效应分子进一步作用子进一步作用 细胞增殖受抑制，诱导肿瘤细细胞增殖受抑制，诱导肿瘤细胞凋亡。胞凋亡。分子靶向治疗48n n格列卫治疗GIST 的现状 应用格列卫治疗晚期GIST(包括转移和无法切除的GIST)c-kit或PDGFRA基因的突变位点和方式与格列卫的靶向性治疗反应相关n n c-kit基因第11号外显子突变的GIST格列卫治疗有效率明显高于9号外显子突变的GIST格列卫治疗GIST 的现状49n n 13号或17号外显子突变的GIST对格列卫治疗不敏感n nPDGFRA基因突变的GIST对格列卫原发耐药，但其恶性潜能多低于c-kit基因突变的GIST 13号或17号外显子突变的GIST对格列卫治疗不敏感50感谢您的聆听！感谢您的聆听！51