药物制剂的稳定性医学宣讲培训ppt课件

药物制物制剂的的稳定性医学定性医学宣宣讲药物制剂的稳定性医学宣讲1第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述第二节第二节第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节第三节第三节 制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性降解途径（掌握）降解途径（掌握）降解途径（掌握）降解途径（掌握）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握）影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（掌握）第四节第四节第四节第四节 药物及制剂的物理药物及制剂的物理药物及制剂的物理药物及制剂的物理稳定性稳定性稳定性稳定性 （熟悉）（熟悉）（熟悉）（熟悉）第五节第五节第五节第五节 药物与制剂的稳定性试验方法药物与制剂的稳定性试验方法药物与制剂的稳定性试验方法药物与制剂的稳定性试验方法 （掌握）（掌握）（掌握）（掌握）第六节第六节第六节第六节 固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性固体药物制剂的稳定性 （了解）（了解）（了解）（了解）药物制剂的稳定性医学宣讲2药物制剂的稳定性医学宣讲2熟悉制剂中化学降解的途径熟悉制剂中化学降解的途径掌握药物稳定性试验方法掌握药物稳定性试验方法;掌握药物有效期的计算掌握药物有效期的计算掌握影响药物制剂降解的因掌握影响药物制剂降解的因素素(理化理化)及稳定化方法及稳定化方法重重点点与与难难点点药物制剂的稳定性医学宣讲3熟悉制剂中化学降解的途径重药物制剂的稳定性医学宣讲3第一节第一节 概概 述述药物制剂的稳定性（体外）药物制剂的稳定性（体外）-三个方面：三个方面：化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应应，使药物含量使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生变化。物物理理稳稳定定性性方方面面，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩解解度度、溶溶出出速速度度的的改改变变等等，主主要要是是制制剂剂的的物物理理性性能能发发生生变化。变化。生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而使产品变质、腐败。而使产品变质、腐败。药物制剂的稳定性医学宣讲4第一节概述药物制剂的稳定性（体外）-三个方一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全、有效具有重要的作用。安全、有效具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。药物制剂的稳定性医学宣讲5一、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务：研究药物制剂稳定性的任务：影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素影响药物制剂稳定性的因素 提高制剂稳定化的措施提高制剂稳定化的措施提高制剂稳定化的措施提高制剂稳定化的措施 制订药物产品的有效期制订药物产品的有效期研究药物制剂稳定性的试验方法研究药物制剂稳定性的试验方法具体的是考察具体的是考察环境因素环境因素（如如湿度、温度、光线、包装湿度、温度、光线、包装材料材料等）和等）和处方因素处方因素（如（如辅料、辅料、pH值、离子强度值、离子强度等）等）对药物稳定性的影响，对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方并优化工艺筛选出最佳处方并优化工艺，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。药物制剂的稳定性医学宣讲6二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂的稳定性医学宣讲6第二节第二节 药物稳定性的化学药物稳定性的化学 动力学基础动力学基础反应速度反应速度&级数级数一、反应级数一、反应级数反应级数是用来阐明反应级数是用来阐明反应物浓度反应物浓度反应物浓度反应物浓度与与反应速率反应速率反应速率反应速率之间的关系。之间的关系。反反应应级级数数有有零零级级、一一级级、伪伪一一级级、二二级级反反应应；此此外外还还有有分分数级反应。数级反应。在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，但但多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按按零零级级、一一级级、伪伪一级反应处理一级反应处理。药物制剂的稳定性医学宣讲7第二节药物稳定性的化学动力学基础反应速度&级数药降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；为降解速度；k反应速度常数；反应速度常数；C反应物的浓度；反应物的浓度；n反应级数；反应级数；n=0为零级反应；为零级反应；n=1为一级反应；为一级反应；n=2为二级反应；为二级反应；以此类推。以此类推。-dC/dt=k-dC/dt=kC Cn n药物制剂的稳定性医学宣讲8降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；k反应速度常数（一）零级反应（一）零级反应零级反应速度零级反应速度与反应物浓度无关与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。例，复方磺胺液体制剂的颜色消退例，复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学符合零级反应动力学零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分：积分：C=C0-k0tCot为为0时反应物浓度；时反应物浓度；Ct时反应物的浓度时反应物的浓度 ko零级速率常数，单位为零级速率常数，单位为(mol.L-1)S-1（min-1;h-1;d-1）C与与t呈线性关系，直线的斜率为呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为，截距为Co t1/2=C0/2kt0.9=C0/10k药物制剂的稳定性医学宣讲9（一）零级反应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反(二）一级反应二）一级反应一级反应速率一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：其速率方程为：-dC/dt=K积分式为积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位，单位为为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。等）。以以lgC与与t作图呈直线作图呈直线，直线的，直线的斜率为斜率为-k/2.303，截距为，截距为lgCo。药物制剂的稳定性医学宣讲10(二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。药物制通常将反应物消耗通常将反应物消耗一半一半所需的时间为所需的时间为半衰期半衰期（half half lifelife）,记作记作t t1/21/2。恒温时，恒温时，t t1/21/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。t t1/2 1/2=0.693/k=0.693/k对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%10%所需的时间，称所需的时间，称十分十分之一衰期，记作之一衰期，记作t t0.90.9。恒温时，恒温时，t t0.90.9也与反应物浓度无关。也与反应物浓度无关。t t0.9 0.9=0.1054/k=0.1054/k药物制剂的稳定性医学宣讲11药物制剂的稳定性医学宣讲11如果反应速率如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，的反应，称为称为二级反应二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为现出一级反应的特征，故称为伪（假）一级反应伪（假）一级反应/表观一表观一级反应级反应。例如例如酯的水解酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。处理。V=kCaCb药物制剂的稳定性医学宣讲12V=kCaCb药物制剂的稳定性医学宣讲12零级与一级反应零级与一级反应 P67 表表 5-1n级数级数t0.9（有效期）（有效期）t0.5（半衰期）（半衰期）积分式积分式0 1 n级数级数t0.9（有效期）（有效期）t0.5（半衰期）（半衰期）积分式积分式0 1 药物制剂的稳定性医学宣讲13零级与一级反应P67表5-1nt0.9t0.5积第三节第三节 制剂中制剂中 药物的化学稳定性药物的化学稳定性 一、药物的化学降解途径一、药物的化学降解途径降解反应降解反应水解水解氧化氧化其其 他他1.异构化异构化2.聚聚 合合3.脱脱 羧羧光降解光降解4.脱水脱水药物制剂的稳定性医学宣讲14第三节制剂中药物的化学稳定性一（一）、水解（一）、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。都可以与水作用生成相应的都可以与水作用生成相应的羧酸羧酸。1、酯类药物的水解、酯类药物的水解含含有有酯酯键键药药物物的的水水溶溶液液，在在H+或或OH-或或广广义义酸酸碱碱的的催催化化下，水解反应加速。下，水解反应加速。特别在碱性溶液中特别在碱性溶液中，反应进行完全。，反应进行完全。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表。的水解可作为这类药物的代表。羟苯甲酯类羟苯甲酯类也有水解的可能。也有水解的可能。药物制剂的稳定性医学宣讲15（一）、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降下降，有些酯类药物灭菌，有些酯类药物灭菌后后pH下降，即提示有水解可能。下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环:硝酸毛果芸硝酸毛果芸香碱、华法林钠香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。均有内酯结构，可以产生水解。药物制剂的稳定性医学宣讲16药物制剂的稳定性医学宣讲16酰胺类药物水解以后生成酰胺类药物水解以后生成酸与胺酸与胺。属属这这类类的的药药物物有有氯氯霉霉素素、青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类、类、巴比妥巴比妥类类等药物。等药物。此此外外如如利利多多卡卡因因、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（扑扑热热息息痛痛）等也属此类药物。等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解药物制剂的稳定性医学宣讲172.酰胺类药物的水解药物制剂的稳定性医学宣讲17（1 1）氯霉素氯霉素l氯霉素水溶液在氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：的影响：lpH27，pH对水解速度影响不大；对水解速度影响不大；lpH6，最稳定；最稳定；眼药水眼药水pH6.4lpH8，水解加速，水解加速。药物制剂的稳定性医学宣讲18（1）氯霉素药物制剂的稳定性医学宣讲18温度的影响温度的影响氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进一步发生分加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。解生成对硝基苯甲醇。光的影响光的影响水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色暴露于日光下，变成黄色沉淀。沉淀。（1 1）氯霉素）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能是发生氯霉素的有些分解产物可能是发生氧化、还原和缩合氧化、还原和缩合反反应产生的。应产生的。药物制剂的稳定性医学宣讲19温度的影响（1）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能是发生氧化、还青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，内酰胺环，在在H+或或OH-影响下，很易裂环失效影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有-内酰胺环，易内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。（2 2）青霉素青霉素和和头孢菌素头孢菌素类类（3 3）巴比妥类巴比妥类也属于酰胺类药物，在也属于酰胺类药物，在碱性溶液碱性溶液中容易水解。中容易水解。药物制剂的稳定性医学宣讲20青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH阿糖胞苷阿糖胞苷在酸性溶液中，在酸性溶液中，脱氨水解脱氨水解为阿糖胞苷。为阿糖胞苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。主要也是水解作用。3.其他药物的水解其他药物的水解药物制剂的稳定性医学宣讲213.其他药物的水解药物制剂的稳定性医学宣讲21氧化也最常见；氧化也最常见；失去电子失去电子失去电子失去电子/脱氢脱氢脱氢脱氢 为氧化。为氧化。易氧的药物化学结构易氧的药物化学结构：酚类、烯醇类、芳胺类、酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物较易氧化。药物氧化后：药物氧化后：效价损失，而且可能产生效价损失，而且可能产生颜色或沉颜色或沉淀淀，或产生，或产生不良气味不良气味。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等光化分解、水解等过程同时存在过程同时存在。（二）、氧化（二）、氧化药物制剂的稳定性医学宣讲22氧化也最常见；失去电子/脱氢为氧化。（二）、氧化药物制剂的这类药物分子中具有这类药物分子中具有酚羟基酚羟基酚羟基酚羟基，如，如 肾上腺素、左旋多巴、肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。等。1.1.酚类药物酚类药物药物制剂的稳定性医学宣讲23这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水维生素维生素C C是这类药物的代表，分子中含有是这类药物的代表，分子中含有烯醇基烯醇基，极易，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为去氢抗坏血酸，然后经水解为2 2、3 3二酮古罗糖酸，此二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与化合物进一步氧化为草酸与L-L-丁糖酸。丁糖酸。2.2.烯醇类烯醇类药物制剂的稳定性医学宣讲24维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过芳胺类芳胺类如如磺胺嘧啶钠磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。乃近。噻嗪类噻嗪类如如盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。生成有色物质。含有碳含有碳-碳双键的药物碳双键的药物如如维生素维生素A或或D的氧化，是的氧化，是典型的典型的游离基链式反应游离基链式反应。易氧化药物要特别注意易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影的影响，以保证产品质量。响，以保证产品质量。3.3.其他类药物其他类药物药物制剂的稳定性医学宣讲25芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。3.其他类药三、光降解三、光降解光光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生分解的反应。产生分解的反应。光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，光能激发氧化反应，从而加速药物的分解，其速度与其速度与温度无关温度无关！例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素例如，硝普钠、氯丙嗪、核黄素、维生素A A、辅酶、辅酶Q10Q10。若光降解后产生纯态氧，我们称之若光降解后产生纯态氧，我们称之“光毒性光毒性”，如呋，如呋塞米、氯噻酮及很多喹诺塞米、氯噻酮及很多喹诺酮酮类类。药物制剂的稳定性医学宣讲26三、光降解光降解：是指药物受光线（辐射）作用使分子活化而产生1.1.异构化异构化异构化一般分二种：异构化一般分二种：光学异构光学异构(optical isomerization)；几何异构几何异构(geometric isomerization)。通通常常药药物物异异构构化化后后，生生理理活活性性降降低低甚甚至至没没有有活活性。性。四、其他反应四、其他反应药物制剂的稳定性医学宣讲271.异构化四、其他反应药物制剂的稳定性医学宣讲27光学异构化可分为光学异构化可分为外消旋化作用外消旋化作用(racemization)、差向异构差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产左右产生生外消旋化外消旋化作用，外消旋以后，只有作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，的活性。因此，应选择适宜的应选择适宜的pH。外消旋化反应经动力学研究系一级。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。反应。差向异构化差向异构化指具有指具有不对称碳原子的多个上的基团发生异不对称碳原子的多个上的基团发生异构化构化的现象。如毛果芸香碱、四环素、糖类，伪一级反的现象。如毛果芸香碱、四环素、糖类，伪一级反应。应。（1 1）光学异构化）光学异构化药物制剂的稳定性医学宣讲28光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)、差糖分子中羰基旁的糖分子中羰基旁的-碳原子上的氢很活泼，在吡啶、碳原子上的氢很活泼，在吡啶、喹啉、三级胺或其他碱性条件下容易发生差向异构化喹啉、三级胺或其他碱性条件下容易发生差向异构化药物制剂的稳定性医学宣讲29糖分子中羰基旁的-碳原子上的氢很活泼，在吡啶、喹啉、三级有些有机药物，有些有机药物，反式反式异构体与异构体与顺式顺式几何异构体的生理几何异构体的生理活性有差别。活性有差别。维生素维生素A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生。在多种维生素制剂中，维生素素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。（2 2）几何异构化）几何异构化药物制剂的稳定性医学宣讲30有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。（VA、9-Z型异构体型异构体、11-Z型异构体型异构体药物制剂的稳定性医学宣讲31VA、9-Z型异构体、11-Z型异构体药物制剂的稳定性医学聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已已经经证证明明氨氨苄苄青青霉霉素素浓浓的的水水溶溶液液在在贮贮存存过过程程中中能能发发生生聚聚合合反反应应，一一个个分分子子的的-内内酰酰胺胺环环裂裂开开与与另另一一个个分分子子反反应应形形成成二二聚聚物物。此此过过程程可可继继续续下下去去形形成成高高聚聚物物。据据报报告告这这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。噻噻替替派派在在水水溶溶液液中中易易聚聚合合失失效效，以以PEG400为为溶溶剂剂制制成成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。2.2.聚合聚合(polymerization)药物制剂的稳定性医学宣讲32聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。2.聚合(po药物制剂的稳定性医学宣讲33药物制剂的稳定性医学宣讲33药物制剂的稳定性医学宣讲34药物制剂的稳定性医学宣讲34对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠在在光光、热热、水水分分存存在在的的条条件件下下很很易易脱脱羧羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产物物对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸，也也可可慢慢慢慢脱脱羧羧生生成成苯苯胺胺，苯苯胺胺在在光光线线影影响响下下氧氧化化生生成成有有色色物物质质，这这就就是是盐盐酸酸普普鲁鲁卡卡因注射液因注射液变黄变黄的原因。的原因。3.3.脱羧；脱水脱羧；脱水药物制剂的稳定性医学宣讲35对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基二、影响药物制剂降解的因素二、影响药物制剂降解的因素 及增加稳定性方法及增加稳定性方法 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。药物的稳定性。（一）、（一）、处方因素处方因素对药物制剂稳定性的对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲36二、影响药物制剂降解的因素及增加稳定许许多多酯酯类类、酰酰胺胺类类药药物物常常受受H+或或OH-催催化化水水解解、这种催化作用也叫这种催化作用也叫专属酸碱催化专属酸碱催化。此类药物的此类药物的水解速度，主要由水解速度，主要由pH决定决定。pH对对速度常数速度常数K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和和OH-离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。1 1、pHpH的影响的影响药物制剂的稳定性医学宣讲37许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也在在pH很低时很低时：主要是主要是酸催化酸催化，则上式可表示为：则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以以lgk对对pH作图得一直线，斜率为作图得一直线，斜率为-1。在在pH较高时：较高时：lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以以lgk对对pH作作图图得得一一直直线线，斜斜率率为为+1，在在此此范范围围内内主主要要由由OH-催化催化。这这样样，根根据据上上述述动动力力学学方方程程可可以以得得到到反反应应速速度度常常数数与与pH关关系系的的图图形形，这这样样图图形形叫叫pH-速速度度图图，pH-速度图有各种形状。速度图有各种形状。在在pH-速速度度曲曲线线图图最最低低点点所所对对应应的的横横座座标标，即即为为最最稳定稳定pH，以，以pHm表示。表示。药物制剂的稳定性医学宣讲38在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：药物制剂的稳lgklgk图图5 1图图52某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，型，如乙酰水杨酸水解如乙酰水杨酸水解pH-速度速度图，盐酸普鲁卡因图，盐酸普鲁卡因pH速度图速度图有一部分呈有一部分呈S型。型。这是因为这是因为pH不同，普鲁卡因不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。图游离碱型）存在。图52药物水解是典型的药物水解是典型的V型图。型图。硫酸阿托品、青霉素硫酸阿托品、青霉素G在一在一定定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。图型相似。图51药物制剂的稳定性医学宣讲39lgklgk图51图52药物制剂的稳定性医学宣讲39pHm值是值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：计算公式：pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下）下进行加速实验。求出各种进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH值作图，就可求出最稳定的值作图，就可求出最稳定的pH值。值。在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产一般可适用于室温，不致产生很大误差。生很大误差。pHm（最稳定（最稳定PH值）的确定：值）的确定：药物制剂的稳定性医学宣讲40pHm（最稳定PH值）的确定：药物制剂的稳定性医学宣讲40一般药物的一般药物的氧化作用氧化作用，也受，也受H+或或OH-的催化，这是因为的催化，这是因为一些反应的一些反应的氧化氧化-还原电位依赖于还原电位依赖于pH值值。对此可用醌与。对此可用醌与氢醌的例子说明氢醌的例子说明.pH调节要同时考虑调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效稳定性、溶解度和疗效三个方面。三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。中性范围，以减少刺激性，提高疗效。药物制剂的稳定性医学宣讲41一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物制剂的稳定性医学宣讲42盐酸丁卡因3.8苯氧乙基青霉素6一些药物的最稳定pH药物制剂2、广义酸碱催化的影响、广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫叫广义的酸碱催化广义的酸碱催化或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂缓冲剂。常用的缓冲。常用的缓冲剂如剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的均为广义的酸碱。酸碱。减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲缓冲剂应用尽可能低的浓度剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系或选用没有催化作用的缓冲系统。统。药物制剂的稳定性医学宣讲432、广义酸碱催化的影响给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物对于水解的药物，有时采用对于水解的药物，有时采用非水溶剂非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。等而使其稳定。有非水溶剂的注射液如有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安苯巴比妥注射液、安定注射液定注射液等。等。大多数降解反应属于离子反应大多数降解反应属于离子反应介电常数介电常数显著影响制显著影响制剂的稳定性。剂的稳定性。溶剂对易水解药物的稳定化作用：溶剂对易水解药物的稳定化作用：k速度常数；速度常数；介电常数介电常数；k 溶剂溶剂=时的速度常数。时的速度常数。Z ZA AZ ZB B为离子或药物所带的电荷为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下，对于一个给定系统在固定温度下kk是常数。是常数。Z ZA AZ ZB B为同电荷，则易采取介电常数低的溶剂提高溶液稳定性，为同电荷，则易采取介电常数低的溶剂提高溶液稳定性，lgk 相反，相反，Z ZA AZ ZB B为反电荷，则不易采取介电常数低的溶剂为反电荷，则不易采取介电常数低的溶剂 3、溶剂的影响、溶剂的影响lgk=lgk-kZAZB药物制剂的稳定性医学宣讲44对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其在制剂处方中，往往加入在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗电解质调节等渗，或加入盐（如，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂缓冲剂调节调节pH。因而存在。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式式中中，k降降解解速速度度常常数数；ko溶溶液液无无限限稀稀(=0)时时的的速速度度常常数；数；离子强度离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷溶液中药物所带的电荷。以以lgk对对1/2作作图图可可得得一一直直线线，其其斜斜率率为为1.02ZAZB，外外推推到到=0可可求得求得ko。图图534、离子强度的影响、离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB1/2药物制剂的稳定性医学宣讲454、离子强度的影响lgk=lgko+1.02ZAZB离子强度对反应速度的影响离子强度对反应速度的影响lgk-lgk0相同相同电荷荷,，k k,相反相反电荷荷,，k k,药物制剂的稳定性医学宣讲46离子强度对反应速度的影响lgk-相同电荷,，k,相反5、表面活性剂的影响、表面活性剂的影响 一一些些容容易易水水解解的的药药物物，加加入入表表面面活活性性剂剂可可使使稳稳定定性性的的增增加加，如如苯苯佐佐卡卡因因易易受受碱碱催催化化水水解解，由由于于加加入入的的表表面面活活性性剂剂在在溶溶液液中中形形成成胶胶束束（胶胶团团），苯苯佐佐卡卡因因增增溶溶在在胶胶束束周周围围形形成成一一层层所所谓谓“屏屏障障”，阻阻止止OH进进入入胶胶束束，而而减减少少其其对对酯酯键键的的攻攻击击，因因而增加苯佐卡因的稳定性。而增加苯佐卡因的稳定性。但但要要注注意意，表表面面活活性性剂剂有有时时使使某某些些药药物物分分解解速速度度反反而而加加快快，如如吐温吐温80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使维生素）可使维生素D稳定性下降稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。药物制剂的稳定性医学宣讲475、表面活性剂的影响药物制剂的稳定性医学宣讲476、处方中基质或赋形剂的影响、处方中基质或赋形剂的影响一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。方的基质有关。有人评价了一系列商品基质对有人评价了一系列商品基质对氢化可的松氢化可的松的稳定性的关的稳定性的关系，结果系，结果PEGPEG 能促进该药物的分解，有效期只有能促进该药物的分解，有效期只有6个月。个月。栓剂基质栓剂基质PEGPEG也可使也可使乙酰水杨酸乙酰水杨酸分解。分解。药物制剂的稳定性医学宣讲486、处方中基质或赋形剂的影响药物制剂的稳定性医学宣讲48维生素维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。一些片剂的一些片剂的润滑剂润滑剂对对乙酰水杨酸乙酰水杨酸的稳定性有一定影响：的稳定性有一定影响：硬酯酸钙、镁硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸硬脂酸。6、处方中基质或赋形剂的影响、处方中基质或赋形剂的影响药物制剂的稳定性医学宣讲496、处方中基质或赋形剂的影响药物制剂的稳定性医学宣讲49外界因素外界因素（二）、（二）、外界因素外界因素对药物制剂稳定性的对药物制剂稳定性的影响及解决方法影响及解决方法温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）金属离子金属离子湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料各种降解途径（如各种降解途径（如水解、氧化等）水解、氧化等）易氧化物易氧化物固体药物稳定性固体药物稳定性各种产品各种产品药物制剂的稳定性医学宣讲50外界因素（二）、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法温度1、温度的影响、温度的影响一一般般来来说说，温温度度升升高高，反反应应速速度度加加快快。根根据据Vant Hoff规规则则，温温度度每每升升高高10 C，反反应应速速度度约约增增加加24倍倍。不不同同反反应应增增加加的的倍倍数数可可能能不不同，故上述规则只是一个粗略的估计。同，故上述规则只是一个粗略的估计。温温度度对对于于反反应应速速度度常常数数的的影影响响，Arrhenius方方程程定定量量地地描描述述了了温温度度与与反反应应速速度度之之间间的的关关系系，是是药物稳定性预测的主要理论依据药物稳定性预测的主要理论依据。lgk=-E/2.303RT+lgA药物制剂的稳定性医学宣讲511、温度的影响药物制剂的稳定性医学宣讲511、温度解决方法、温度解决方法药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作冷冻干燥，无菌操作等，同时等，同时产品要产品要低温贮存低温贮存，以保证产品质量。，以保证产品质量。药物制剂的稳定性医学宣讲521、温度解决方法药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭光光能能激激发发氧氧化化反反应应，加加速速药药物物的的分分解解。光光子子的的能能量量与与波波长长成成反反比比，因因此此，紫紫外外线线更更易易激激发发化化学学反反应应，加加速速药药物物的分解。的分解。有有些些药药物物分分子子受受辐辐射射（光光线线）作作用用使使分分子子活活化化而而产产生生分分解解的的反反应应叫叫光光化化降降解解，其其速速度度与与系系统统的的温温度度无无关关。这这种种易被光降解的物质叫易被光降解的物质叫光敏感物质光敏感物质。Eg：硝普钠硝普钠光敏感的药物还有光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的、强的松、叶酸、松、叶酸、维生素维生素A、B、辅酶、辅酶Q10、硝苯吡啶等。、硝苯吡啶等。药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类、分子酚类、分子中有双键的药物，一般对光敏感中有双键的药物，一般对光敏感。2、光线的影响、光线的影响药物制剂的稳定性医学宣讲532、光线的影响药物制剂的稳定性医学宣讲53制备过程中要制备过程中要避光避光操作；操作；选择选择包装包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。2、光线解决方法、光线解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲542、光线解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲54大大气气中中的的氧氧是是引引起起药药物物制制剂剂氧氧化化的的重重要要因因素素。大气中的氧进入制剂的主要途径：大气中的氧进入制剂的主要途径：氧氧 在在 水水 中中 有有 一一 定定 的的 溶溶 解解 度度，在在 平平 衡衡 时时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为 5.75ml/L，50 C为为 3.85ml/L。100 C水中几乎就没有氧存在。水中几乎就没有氧存在。在在药药物物容容器器空空间间的的空空气气中中，也也存存在在着着一一定定量量的的氧氧，各各种种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。药物制剂几乎都有与氧接触的机会。3、空气（、空气（氧氧）的影响）的影响药物制剂的稳定性医学宣讲55大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的对于液体制剂：在溶液中和容器空间对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体通入惰性气体如二如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。真空包装。加入加入抗氧剂抗氧剂(antioxidants)：强还原剂（水溶性）强还原剂（水溶性）【自身被消耗自身被消耗】；链反应的阻化剂（油溶性）；链反应的阻化剂（油溶性）；协同剂协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸，如枸橼酸、酒石酸、磷酸3、空气（、空气（氧氧）解决方法）解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲563、空气（氧）解决方法药物制剂的稳定性医学宣讲56药物制剂的稳定性医学宣讲57药物制剂的稳定性医学宣讲57来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化对自动氧化反应有显著的催化作用反应有显著的催化作用，如，如0.0002mol/L的的铜铜能使维生素能使维生素C氧化速度增大氧化速度增大10,000倍。倍。解决办法：解决办法：应选用纯度较高的原辅料；应选用纯度较高的原辅料；操作过程中不要使用金属器具；操作过程中不要使用金属器具；同同时时还还可可加加入入螯螯合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、酒酒石石酸酸、磷磷酸酸、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，有有时时螯螯合合剂剂与与亚亚硫硫酸酸盐盐类抗氧剂联合应用，效果更佳类抗氧剂联合应用，效果更佳。4、金属离子的影响、金属离子的影响药物制剂的稳定性医学宣讲584、金属离子的影响药物制剂的稳定性医学宣讲58水是化学反应的媒介，水是化学反应的媒介，固体药物固体药物吸附了水分以后，在表面形吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，成一层液膜，分解反应就在膜中进行分解反应就在膜中进行。无论是无论是水解反应，还是氧化反应水解反应，还是氧化反应,微量的水均能加速分解微量的水均能加速分解(阿阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等硫酸亚铁等)。药物是否容易吸湿，取决其药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度临界相对湿度(CRH%)的大小。的大小。解决方法解决方法：一般水分控制在：一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越左右，水分含量越高分解越快。快。5、湿度和水分的影响、湿度和水分的影响药物制剂的稳定性医学宣讲595、湿度和水分的影响药物制剂的稳定性医学宣讲59包装设计的目的：包装设计的目的：排除排除药物在贮藏（室温）环境中由药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽热、光、水汽及空气（氧）及空气（氧）等因素的干扰；等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。一些金属。6、包装材料的影响、包装材料的影响药物制剂的稳定性医学宣讲60包装设计的目的：6、包装材料的影响药物制剂的稳定性医学宣讲6【玻璃】【玻璃】理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类过，为目前应用最多的一类容器。容器。但但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm470nm的光线透过，故光敏感的药的光线透过，故光敏感的药的光线透过，故光敏感的药的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。物可用棕色玻璃包装。物可用棕色玻璃包装。物可用棕色玻璃包装。【塑料】【塑料】是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。透气性、透湿性、吸着性。包装材料包装材料药物制剂的稳定性医学宣讲61【玻璃】理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前1.制成固体剂型制成固体剂型 2.制成微囊或包合物制成微囊或包合物 3.采用粉末直接压片或包衣工艺采用粉末直接压片或包衣工艺 （三）增加制剂中药物稳定化的（三）增加制剂中药物稳定化的其他其他方法方法A:改进药物剂型或生产工艺改进药物剂型或生产工艺B:制成其他药物结构制成其他药物结构1.制成难溶性盐制成难溶性盐2.制成复合物制成复合物 3.制成前体药物制成前体药物 药物制剂的稳定性医学宣讲621.制成固体剂型（三）增加制剂中药物稳定化的其他方法A第四节第四节 药物及制剂的物理稳定性药物及制剂的物理稳定性 一、药物的物理稳定性一、药物的物理稳定性n物料的物理状态的分析：物料的物理状态的分析：n差示扫描量热法；差示扫描量热法；X-射线衍射法射线衍射法n不稳定表现：不稳定表现：1.无定形转变为结晶态；无定形转变为结晶态；2.多晶型的转变；多晶型的转变；3.蒸发损耗蒸发损耗药物制剂的稳定性医学宣讲63第四节药物及制剂的物理稳定性一、药物的物理稳定性药物制剂二、制剂的物理稳定性二、制剂的物理稳定性1.溶液剂与糖浆剂溶液剂与糖浆剂浑浊；沉淀等浑浊；沉淀等2.混悬剂混悬剂聚结；晶型转变；结晶增长等聚结；晶型转变；结晶增长等3.乳剂乳剂分层；转型；合并与破裂等分层；转型；合并与破裂等4.片剂片剂表面；脆碎度；硬度；溶出度等表面；脆碎度；硬度；溶出度等5.栓剂栓剂硬化；融变时限硬化；融变时限6.其他剂型其他剂型微球；脂质体；固体分散体微球；脂质体；固体分散体药物制剂的稳定性医学宣讲64二、制剂的物理稳定性溶液剂与糖浆剂浑浊；沉淀等药物制剂的第五节第五节 药物及制剂稳定性的试验方法药物及制剂稳定性的试验方法 P77P77本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则和则和2010版中国药典有关文献制定的。版中国药典有关文献制定的。稳定性试验的目的：是考察稳定性试验的目的：是考察原料药原料药/药物制剂药物制剂在在温度、湿度、光线温度、湿度、光线的的影响下随时间变化的规律：影响下随时间变化的规律：为药品的生产、包装、贮存、运输为药品的生产、包装、贮存、运输条件条件提供科学依据，提供科学依据，同时通过试验同时通过试验确立确立 有效期有效期。稳定性试验包括：稳定性试验包括：影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验适用原料药的考察；适用原料药的考察；用一批原料药进行；用一批原料药进行；敞口敞口l适用于原料药与药物制剂，适用于原料药与药物制剂，l要求用三批供试品进行，要求用三批供试品进行，l按市售包装按市售包装药物制剂的稳定性医学宣讲65第五节药物及制剂稳定性的试验方法P77适用原料药的考察适用范围适用范围（如前页）（如前页）供试品供试品原料药供试品应是原料药供试品应是一定规模一定规模生产的，供试验品量相当生产的，供试验品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、于制剂稳定性实验所要求的批量，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或药物制剂的供试品应是一定规模生产的，如片剂（或胶囊剂）至少在胶囊剂）至少在12万片（或粒），万片（或粒），其处方与生产工艺其处方与生产工艺应与大生产一致。应与大生产一致。稳定性试验的基本稳定性试验的基本/总体要求是总体要求是：药物制剂的稳定性医学宣讲66稳定性试验的基本/总体要求是：药物制剂的稳定性医学宣讲66供供试试品品的的“质质量量标标准准”应应与与各各项项基基础础研研究究及及临临床床验验证证所所使使用的供试品质量标准一致；用的供试品质量标准一致；加加速速试试验验与与长长期期试试验验所所用用供供试试品品的的“容容器器和和包包装装材材料料及及包包装装”应与上市产品一致应与上市产品一致；研研究究药药物物稳稳定定性性，要要采采用用专专属属性性强强、准准确确、精精密密、灵灵敏敏的的“药药物物分分析析方方法法”与与有有关关物物质质（含含降降解解产产物物和和其其他他变变化化所所生生成成的的产产物物）检检查查方方法法，并并对对方方法法进进行行确确证证，以以保保证证药物稳定性结果的可靠性。重视有关物质的检查。药物稳定性结果的可靠性。重视有关物质的检查。药物制剂的稳定性医学宣讲67药物制剂的稳定性医学宣讲67一、影响因素试验一、影响因素试验（强化试验；（强化试验；stress testing;三高）三高）在比加速试验更在比加速试验更（最为）激烈（最为）激烈的条件下进行。的条件下进行。原原料料药药要要求求进进行行此此项项试试验验，其其目目的的是是探探讨讨药药物物的的固固有有稳稳定定性性、了了解解影影响响其其稳稳定定性性的的因因素素及及可可能能的的降降解解途途径径与与降降解产物解产物。供供试试品品可可以以用用一一批批原原料料药药进进行行，将将供供试试品品置置适适宜宜的的开开口口容容器器中中（如如称称量量瓶瓶或或培培养养皿皿），摊摊成成 5mm厚厚的的薄薄层层，疏疏松原料药摊成松原料药摊成 10mm厚薄层厚薄层，进行以下实验，进行以下实验：三高三高药物制剂的稳定性医学宣讲68一、影响因素试验（强化试验；stresstesting;开口洁净容器中：开口洁净容器中：60 C温度：放置十天，于第五、十天取样，按稳定性温度：放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重重点考察项目点考察项目（表）（表）进行检测。进行检测。（失重风化）（失重风化）若供试品有明显变化（如含量下降若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在）则在40 C条件下条件下同法进行试验。同法进行试验。若若60 C无明显变化，不再进行无明显变化，不再进行40 C试验。试验。1.高温试验高温试验药物制剂的稳定性医学宣讲69开口洁净容器中：1.高温试验药物制剂的稳定性医学宣讲69开口置恒湿密闭容器中：开口置恒湿密闭容器中：在在25 C分别于相对湿度（分别于相对湿度（90 5）%条件下；条件下；放放置置十十天天，于于第第五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目要要求求检检测测，同同时时准准确确称称量量试试验验前前后后供供试试品品的的重重量量，以以考考察察供供试试品品的吸湿潮解性能。的吸湿潮解性能。若若吸吸湿湿增增重重5%以以下下且且其其他他条条件件符符合合要要求求，则则不不再再进进行行此此项试验。项试验。若若吸吸湿湿增增重重5%以以上上，则则在在相相对对湿湿度度75%5%条条件件下下，同同法进行试验；法进行试验；恒湿条件的控制恒湿条件的控制:NaCl饱和溶液饱和溶液(RH75 1%，15.560 C);KNO3饱和溶液（饱和溶液（RH92.5%,25 C）。）。2.高湿度试验高湿度试验药物制剂的稳定性医学宣讲70开口置恒湿密闭容器中：2.高湿度试验药物制剂的稳定性医学宣供供试试品品开开口口放放置置在在光光橱橱或或其其它它适适宜宜的的光光照照仪仪器器内内，于于照照度度为为4500 500Lx的条件下：的条件下：于于五五、十十天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目进进行行检