第06章__芳酸类药物的分析课件

胺芳胺芳伯氨基胺芳胺1羧酸芳酸羧酸芳酸2第六章 芳酸类药物的分析 第六章 芳酸类药物的分析 3第一节第一节 典型药物的分类与性质典型药物的分类与性质水杨酸类水杨酸类 Salicylic Acid Drugs 苯甲酸类苯甲酸类 Benzoic Acid Drugs其他芳酸类药物其他芳酸类药物 Other Aromatic Acid Drugs第一节 典型药物的分类与性质水杨酸类 Salicylic4苯甲酸类 很常用的很常用的食品防腐剂食品防腐剂，有防止，有防止变质发酸、延长保质期的效果变质发酸、延长保质期的效果苯甲酸类 很常用的食品防腐剂，有防止5丙磺舒（丙磺舒（pKa3.4）【适应症】【适应症】（1）高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风）高尿酸血症伴慢性痛风性关节炎及痛风（2）作为一些抗生素治疗的辅助用药，可抑制）作为一些抗生素治疗的辅助用药，可抑制抗生素的排出，提高血药浓度，维持较长时间。抗生素的排出，提高血药浓度，维持较长时间。丙磺舒（pKa3.4）【适应症】6甲芬那酸甲芬那酸本品为非甾体本品为非甾体抗炎镇痛药抗炎镇痛药。具有镇痛、解热和抗炎作用。具有镇痛、解热和抗炎作用。用于轻度及中等度疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后的用于轻度及中等度疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后的疼痛，以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。还用于疼痛，以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。还用于痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。甲芬那酸本品为非甾体抗炎镇痛药。具有镇痛、解热和抗炎作用。7主要性质主要性质1.1.酸性酸性 直接滴定法直接滴定法 苯甲酸、丙磺苯甲酸、丙磺舒、甲酚那酸及其片剂、胶囊舒、甲酚那酸及其片剂、胶囊 双相滴定法双相滴定法 苯甲酸钠苯甲酸钠2.2.苯环及其取代基苯环及其取代基 特征的紫外和特征的紫外和红外吸收光谱红外吸收光谱3.3.三氯化铁反应三氯化铁反应 苯甲酸及钠盐苯甲酸及钠盐4.4.丙磺舒丙磺舒 受热分解生成亚硫酸盐受热分解生成亚硫酸盐主要性质8斥电子取代基斥电子取代基(-CH(-CH3 3、-NH-NH2 2)酸性酸性 酸性酸性:邻位取代邻位取代 间位、对位取代间位、对位取代吸电子取代基吸电子取代基(-X(-X、-NO2-NO2、-OH)-OH)酸性酸性取代基对芳酸酸性的影响取代基对芳酸酸性的影响芳酸类药物的酸性强度与芳酸类药物的酸性强度与分子中芳环、分子中芳环、羟基和其他取代基羟基和其他取代基的相互影响有关的相互影响有关斥电子取代基(-CH3、-NH2)酸性 酸性:邻位取代9水杨酸类 水杨酸水杨酸：抗：抗真菌真菌、止痒、溶解角质等作用，常与、止痒、溶解角质等作用，常与苯甲酸等配成外用制剂，治疗多种苯甲酸等配成外用制剂，治疗多种慢慢性皮性皮肤病肤病 阿司匹林阿司匹林：1、镇痛、解热镇痛、解热 2、抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿 3、关节炎关节炎 4、抗血栓抗血栓 5、儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征 水杨酸类 水杨酸：抗真菌、止痒、溶解角质等作用，常与阿司匹林10氧氢键的极氧氢键的极性增强，使性增强，使其酸性较其酸性较ben强。强。弱酸性酸性比苯甲酸强得多弱酸性酸性比苯甲酸强得多 邻位立体效应邻位立体效应 分子内氢键（分子内氢键（-OH）氧氢键的极性增强，使其酸性较ben强。弱酸性酸性比苯甲酸强11适用于结核分枝杆菌所致的适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病肺及肺外结核病。主要用作二线主要用作二线抗结核抗结核药物。药物。仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐耐药性药性，因此必须与其他抗结核药合用。，因此必须与其他抗结核药合用。重氮化偶合，重氮化偶合，亚硝酸钠滴定亚硝酸钠滴定适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。重氮化偶合，亚硝酸钠12贝诺酯贝诺酯乙酰氨基苯酚乙酰氨基苯酚乙酰水杨酸乙酰水杨酸水解后重氮化偶合，水解后重氮化偶合，用于鉴别用于鉴别羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应用于鉴别用于鉴别贝诺酯乙酰氨基苯酚乙酰水杨酸水解后重氮化偶合，用于鉴别羟肟酸13缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛神经痛、关节痛关节痛及及软组织软组织炎症等中等度疼痛炎症等中等度疼痛 缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛、14二氟尼柳二氟尼柳适用于类风湿性适用于类风湿性关节炎关节炎、骨关节炎骨关节炎、以及各种轻、中度疼痛。以及各种轻、中度疼痛。二氟尼柳适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、15第06章_芳酸类药物的分析课件16主要性质主要性质 邻羟基苯甲酸邻羟基苯甲酸1.1.酸性酸性 强于苯甲酸强于苯甲酸 可用直接酸碱滴定法可用直接酸碱滴定法 阿司匹林片阿司匹林片 两步滴定法两步滴定法2.2.羟基羟基 三氯化铁反应三氯化铁反应主要性质 邻羟基苯甲酸173.3.芳伯氨基芳伯氨基 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 亚硝酸钠滴定法测含量亚硝酸钠滴定法测含量 贝诺酯贝诺酯 水解后显芳伯氨基的鉴别反应水解后显芳伯氨基的鉴别反应3.芳伯氨基184.4.易水解易水解 特殊杂质检查特殊杂质检查阿司匹林、贝诺酯、双水杨酯及片剂阿司匹林、贝诺酯、双水杨酯及片剂检查检查游离水杨酸游离水杨酸水杨酸、对氨基水杨酸钠和贝诺酯分水杨酸、对氨基水杨酸钠和贝诺酯分检查检查苯酚、间氨基酚、对氨基酚苯酚、间氨基酚、对氨基酚4.易水解 特殊杂质检查19其他芳酸类药物 氯贝丁酯高血脂、高脂血症高血脂、高脂血症其降甘油三酯作用较降胆固醇作用明显其降甘油三酯作用较降胆固醇作用明显 其他芳酸类药物 氯贝丁酯高血脂、高脂血症20布洛芬布洛芬 用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。也用于也用于普通感冒普通感冒或或流行性感冒流行性感冒引起的发热引起的发热 布洛芬 用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、21主要性质主要性质布洛芬布洛芬 酸性较弱，在中性乙醇酸性较弱，在中性乙醇中可被中可被氢氧化钠氢氧化钠直接滴定直接滴定氯贝丁酯氯贝丁酯 油状液体油状液体 易水解易水解 两步滴定法两步滴定法测定含量测定含量 羟肟酸铁反应鉴别羟肟酸铁反应鉴别主要性质22第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 一、与铁盐反应 具具酚羟基酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物或水解后能产生酚羟基的药物 第二节 鉴别试验 一、与铁盐反应 具酚羟基或水解后能23直接：水杨酸（钠）、对氨基水杨酸水杨酸（钠）、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳钠、双水杨酯、二氟尼柳例：水杨酸钠例：水杨酸钠鉴别鉴别 （1）取本品的水溶液，加三取本品的水溶液，加三氯化铁试液氯化铁试液1 1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。直接：水杨酸（钠）、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳例：水24 间接：阿司匹林、贝诺酯阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林阿司匹林鉴别鉴别 （1）取本品约取本品约0.1g，加水，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。滴，即显紫堇色。间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林25 苯甲酸盐的铁盐反应苯甲酸盐的铁盐反应 苯甲酸盐的铁盐反应26 丙磺舒的铁盐反应丙磺舒的铁盐反应 丙磺舒的铁盐反应27 布洛芬的铁盐反应布洛芬的铁盐反应布洛芬布洛芬高氯酸羟胺高氯酸羟胺DCC温水中温水中20min20min放放 冷冷高氯酸铁高氯酸铁紫色紫色N,N-双环己基羧二亚胺双环己基羧二亚胺 布洛芬的铁盐反应布洛芬高氯酸羟胺DCC温水中20min28 氯贝丁酯的铁盐反应氯贝丁酯的铁盐反应氯贝丁酯氯贝丁酯盐酸羟胺盐酸羟胺氢氧化钾氢氧化钾稀盐酸稀盐酸1%三氯化铁三氯化铁紫色紫色 氯贝丁酯的铁盐反应氯贝丁酯盐酸羟胺氢氧化钾稀盐酸1%三29二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应 二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应 30 直接：对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 间接：贝诺酯贝诺酯 直接：对氨基水杨酸钠31三、氧化反应三、氧化反应甲甲芬芬那那酸酸黄色（绿色荧光）黄色（绿色荧光）重铬酸钾重铬酸钾深蓝色深蓝色棕绿色棕绿色硫酸溶液硫酸溶液三、氧化反应甲黄色（绿色荧光）重铬酸钾深蓝色棕绿色硫酸溶液32四、四、水解反应水解反应 阿司匹林阿司匹林NaCO3水杨酸钠水杨酸钠醋酸钠醋酸钠+过量硫酸酸化过量硫酸酸化水杨酸水杨酸白色沉淀白色沉淀醋酸臭气醋酸臭气+溶于溶于醋酸铵醋酸铵试液试液熔点：熔点：156-161四、水解反应 阿司匹林NaCO3水杨酸钠醋酸钠+过量硫酸33水解反应水解反应 水解反应 34 五五.分解产物的反应分解产物的反应 苯甲酸盐 苯甲酸钠苯甲酸钠H2SO4苯甲酸苯甲酸升华物升华物 五.分解产物的反应 苯甲酸盐 苯甲酸钠H2SO4苯35 含硫的药物可分解后鉴别含硫的药物可分解后鉴别丙丙磺磺舒舒SO2臭气臭气NaOHNaSO3SO42-HNO3 含硫的药物可分解后鉴别丙SO2臭气NaOHNaSO3S36六、紫外分光光度法六、紫外分光光度法1.1.规定最大吸收波长（和规定最大吸收波长（和/或最小吸收或最小吸收波长）测其波长）测其吸光度吸光度2.2.规定最大吸收波长（和规定最大吸收波长（和/或最小吸收或最小吸收波长）测其波长）测其吸收系数吸收系数3.3.不同最大吸收波长处吸光度的不同最大吸收波长处吸光度的比值比值 丙磺舒丙磺舒：用盐酸的乙醇液制成每用盐酸的乙醇液制成每1ml中含有丙磺舒中含有丙磺舒20g，在，在225和和249nm的波的波长处有最大吸收，在有最大吸收，在249nm的的A约为0.67贝诺酯贝诺酯：每每1ml中含有贝诺酯中含有贝诺酯0.75g的无水乙醇液，在的无水乙醇液，在240nm的的波波长处有最大吸收，在有最大吸收，在240nm的吸收系数的吸收系数为730-760六、紫外分光光度法丙磺舒：贝诺酯：37 七、红外分光光度法七、红外分光光度法 本书中收载的原料药均采用红外本书中收载的原料药均采用红外吸收光谱法鉴别吸收光谱法鉴别 七、红外分光光度法 本书中收载的原料药均采用红外吸收光谱法383300-2300cm-1-OH羧基和基和羟基基1660cm-1c=O羧基基1610、1570、1480、1440cm-1C=C苯苯环775cm-1 Ar-H苯苯环3300-2300cm-11660cm-11610、157039八、薄层色谱法八、薄层色谱法主要对制剂进行分离后鉴别主要对制剂进行分离后鉴别例：例：二氟尼柳胶囊二氟尼柳胶囊硅胶硅胶为固定相为固定相四氯化碳丙酮冰醋酸四氯化碳丙酮冰醋酸（：）为展开剂，（：）为展开剂，在紫外灯下检视，主斑点的位置与在紫外灯下检视，主斑点的位置与颜色应与颜色应与对照品对照品的一致。的一致。八、薄层色谱法主要对制剂进行分离后鉴别40九、高效液相色谱法九、高效液相色谱法在含量测定的色谱图中，供试在含量测定的色谱图中，供试品溶液主峰的品溶液主峰的保留时间保留时间应与对照品应与对照品溶液主峰的保留时间一致溶液主峰的保留时间一致九、高效液相色谱法在含量测定的色谱图中，供试品溶液主峰的411.阿阿司司匹匹林林加加碳碳酸酸钠钠试试液液加加热热后后，再再加加稀稀硫硫酸酸酸酸化化，此此时时产产生生的的白白色色沉沉淀淀应是应是A.苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯 1.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的422.水水杨杨酸酸与与三三氯氯化化铁铁试试液液生生成成紫紫堇堇色色产物的反应，要求溶液的产物的反应，要求溶液的pH值是值是A.pH10.0 B.pH2.0C.pH78 D.pH46 E.pH2.00.1 2.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的p433.能能用用与与FeC13试试液液反反应应产产生生现现象象鉴鉴别别的药物有的药物有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚 D氢化可的松 E丙酸睾酮 3.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有444鉴鉴别别水水杨杨酸酸及及其其盐盐类类，最最常常用用的的试试液是液是A.碘化钾 B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾 4鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是455.在中性条件下，可与三氯化铁试液在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是反应，生成赭色沉淀的药物是A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠 E.扑热息痛 5.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物46第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 一、阿司匹林中特殊杂质的检查一、阿司匹林中特殊杂质的检查 水杨酸水杨酸1.1.杂质来源杂质来源 生产生产中乙酰化不完全中乙酰化不完全 贮存贮存过程中水解产生过程中水解产生第三节 特殊杂质检查 一、阿司匹林中特殊杂质的检查 水杨酸47合成工艺合成工艺482.2.检查方法检查方法 对照法对照法 原原理理 水水杨杨酸酸中中游游离离酚酚羟羟基基可可与与高高铁铁盐盐反反应应呈呈紫紫堇堇色色，而而阿阿司司匹匹林林结结构中无游离酚羟基，不能发生反应构中无游离酚羟基，不能发生反应 2.检查方法 对照法49方法方法：取本品取本品0.10.1，加乙醇加乙醇1ml1ml溶解后，溶解后，加冷水适量使成加冷水适量使成50ml50ml，立即加新制的稀，立即加新制的稀硫酸铁胺硫酸铁胺溶液溶液1ml1ml，摇匀，摇匀；30s30s内如显色，内如显色，与对照液比较，不得更深。与对照液比较，不得更深。对照液的配制：对照液的配制：精密称取水杨酸精密称取水杨酸0.1g 0.1g 加水溶解后加冰醋酸加水溶解后加冰醋酸1ml1ml，摇匀，再加，摇匀，再加水使成水使成1000ml1000ml，摇匀；，摇匀；精密量取精密量取1ml,1ml,加乙醇加乙醇1ml1ml，水，水48ml48ml与上述新制的稀硫与上述新制的稀硫酸铁胺溶液酸铁胺溶液1ml1ml，摇匀摇匀方法：取本品0.1，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成5050限量限量 原料：原料：0.1%0.1%；阿司匹林片：阿司匹林片：0.3%0.3%；阿司匹林肠溶片：阿司匹林肠溶片：1.5%1.5%；阿司匹林栓：阿司匹林栓：3.0%3.0%（HPLCHPLC）限量51溶液的澄清度溶液的澄清度 酚、苯酯类杂质酚、苯酯类杂质 原理：根据杂质和阿司匹林的酸性强原理：根据杂质和阿司匹林的酸性强弱不同，在碳酸钠中的弱不同，在碳酸钠中的溶解度溶解度也有差也有差异。异。杂质杂质不溶于碳酸钠试液，不溶于碳酸钠试液，阿司匹林阿司匹林可可溶。溶。溶液的澄清度 酚、苯酯类杂质 52酚酚乙酸苯酯乙酸苯酯水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯方法：取阿司匹林样品方法：取阿司匹林样品0.5，加温热，加温热至约至约的碳酸钠试液溶解的碳酸钠试液溶解后，溶液应澄清。后，溶液应澄清。酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯方法：取阿司匹林样品0.553易炭化物易炭化物 检查易被硫酸炭化呈色的检查易被硫酸炭化呈色的低分子低分子有机物有机物方法：取供试品方法：取供试品0.5g0.5g，缓缓加入至含，缓缓加入至含硫酸硫酸 含含H H2 2SOSO4 494.5-95.5%(g/g)5ml94.5-95.5%(g/g)5ml的的比色管中，振摇使溶解，静置比色管中，振摇使溶解，静置15min15min后后观察，溶液如显色，与对照液相比较，观察，溶液如显色，与对照液相比较，不得更深不得更深易炭化物54对照液对照液 比色用氯化钴液比色用氯化钴液 0.25ml 0.25ml比色用重铬酸钾液比色用重铬酸钾液 0.25ml 0.25ml比色用硫酸铜液比色用硫酸铜液 0.40ml 0.40ml加水使成加水使成 5ml 5ml对照液 55二、对氨基水杨酸钠中二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚间氨基酚的检查的检查 合成工艺和降解反应合成工艺和降解反应氧化成二苯醌氧化成二苯醌二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 合成工艺和降解反应氧化成561.1.杂质来源杂质来源 原料残存、成品脱羧原料残存、成品脱羧 2.检查方法 双相滴定法（测定含量）双相滴定法（测定含量）Ch.P2005离子对离子对HPLC法（内标法法（内标法）USP 291.杂质来源 原料残存、成品脱羧 2.检查方法 离子57双相滴定法双相滴定法原理原理利用杂质易溶于利用杂质易溶于乙醚乙醚，用乙醚提取，使，用乙醚提取，使两者分离，再用盐酸滴定，以甲基橙为指示剂。两者分离，再用盐酸滴定，以甲基橙为指示剂。乙醚相乙醚相水相水相规定：规定：3.0g样品消耗盐酸滴定液样品消耗盐酸滴定液（0.02mol/l）不得超过）不得超过0.30ml。限量？限量？M间氨基酚间氨基酚=109双相滴定法乙醚相水相规定：3.0g样品消耗盐酸滴定液M间氨基58对氨基水杨酸钠中对氨基水杨酸钠中间氨基酚间氨基酚的检查的检查 称取本品称取本品3.0g，置，置50ml烧杯中，加入烧杯中，加入无水乙无水乙醚醚25ml，用玻棒搅拌，用玻棒搅拌1min，注意将，注意将乙醚液乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物再用无水滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚乙醚提取提取两次，每次两次，每次25ml，乙醚液乙醚液滤入同一分液漏斗滤入同一分液漏斗中，加水中，加水10ml与甲基橙指示液与甲基橙指示液1滴。振摇后，滴。振摇后，用用盐酸滴定液盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并用滴）滴定，并用滴定结果用空白实验校正，消耗盐酸滴定液定结果用空白实验校正，消耗盐酸滴定液（0.02mol/L）不得过）不得过0.3ml.对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 59原理原理 对氨基水杨酸钠不溶于乙醚对氨基水杨酸钠不溶于乙醚 间氨基酚溶于乙醚间氨基酚溶于乙醚 盐酸滴定乙醚中盐酸滴定乙醚中间氨基酚间氨基酚 盐酸滴定液不得超过盐酸滴定液不得超过0.30ml0.30ml原理60 （1）无水乙醚提取什么？无水乙醚提取什么？（2）盐酸滴定液滴定什么？盐酸滴定液滴定什么？（3）间氨基酚（分子量为间氨基酚（分子量为109）限）限量？量？(间氨基酚与盐酸的反应摩尔比间氨基酚与盐酸的反应摩尔比为为1：1）（1）无水乙醚提取什么？61高效液相色谱法高效液相色谱法 检查对氨基水杨酸钠检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚中间氨基酚色谱柱：色谱柱：C C1818（2504.6mm2504.6mm）流动相：流动相：磷酸二氢钠液（磷酸二氢钠液（0.05mol/L)-0.05mol/L)-磷酸氢二钠液（磷酸氢二钠液（0.05mol/L)-0.05mol/L)-甲醇（含甲醇（含氢氧化四丁基铵氢氧化四丁基铵1.9g)1.9g)检测波长检测波长 254nm 254nm内标内标 磺胺溶液磺胺溶液高效液相色谱法 检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚62四四.甲芬那酸中特殊杂质的检查甲芬那酸中特殊杂质的检查铜盐铜盐来源来源 催化剂催化剂方法方法 原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法 四.甲芬那酸中特殊杂质的检查63有关物质有关物质高效液相色谱法高效液相色谱法有关物质高效液相色谱法64五、五、氯贝丁酯中氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质对氯酚及挥发性杂质的检查的检查 氢氧化钠试液氢氧化钠试液供试品下层液下层液挥发性杂质挥发性杂质三氯甲烷洗涤三氯甲烷洗涤碱液碱液稀盐酸酸化稀盐酸酸化 三氯甲烷三氯甲烷对氯酚对氯酚脂溶性杂质脂溶性杂质五、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查 氢氧化65对氯酚对氯酚来源来源 原料；成品分解原料；成品分解方法方法 GC 供试品溶液中对氯酚峰面积供试品溶液中对氯酚峰面积 应小于对照品溶液中对氯酚应小于对照品溶液中对氯酚 面积（面积（0.0025%）对氯酚66挥发性杂质挥发性杂质来源来源 有机溶剂、挥发性物质有机溶剂、挥发性物质方法方法 GC 杂质峰面积和不得大于总杂质峰面积和不得大于总 面积的面积的0.5%挥发性杂质来源 有机溶剂、挥发性物质67第四节第四节 含量测定含量测定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法1.直接滴定法 pKa36第四节 含量测定一、酸碱滴定法1.直接滴定法 pKa368阿司匹林阿司匹林 Ch.P（2005）取取本本品品约约0.4g，精精密密称称定定，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）20ml，溶溶解解后后，加加酚酚酞酞指指示示液液3滴滴，用用氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定液液（0.1mo1/L）滴滴定定。每每lml的的氢氢氧氧化化钠钠滴滴定定 液液（0.1mo1/L）相相 当当 于于 18.02mg的的C9H8O4。阿司匹林 Ch.P（2005）69第06章_芳酸类药物的分析课件70（1）测定方法及计算 Ka=3.2710-4 反应摩尔比为11（1）测定方法及计算71（2 2）讨论）讨论 中性乙醇中性乙醇 溶解阿司匹林溶解阿司匹林 乙醇对酚酞乙醇对酚酞显酸性显酸性，可消耗氢，可消耗氢氧化钠滴定液使结果偏高氧化钠滴定液使结果偏高 “中性中性”指对指对酚酞显中性酚酞显中性（2）讨论72 优点优点：简便、快速。：简便、快速。缺点缺点：酯键水解干扰（不断搅：酯键水解干扰（不断搅 拌、快速滴定）；拌、快速滴定）；酸性杂质干扰（如水杨酸）酸性杂质干扰（如水杨酸）优点：简便、快速。73 适用范围适用范围 不能用于含水杨酸过高或制不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的剂分析，只能用于合格原料药的含量测定含量测定阿司匹林、苯甲酸、水杨酸、阿司匹林、苯甲酸、水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、甲酚那酸甲酚那酸 适用范围742.2.水解后剩余滴定法水解后剩余滴定法 利用阿司匹林酯结构在碱性溶液中利用阿司匹林酯结构在碱性溶液中易于水解的特性，加入定量过量的氢易于水解的特性，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使氧化钠滴定液，加热使酯键水解酯键水解，剩，剩余的氢氧化钠滴定液用硫酸滴定液回余的氢氧化钠滴定液用硫酸滴定液回滴定滴定2.水解后剩余滴定法 75USP（29),加入氢氧化钠滴定液加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每每1ml的氢氧化钠滴定液（的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相）相当于当于45.04mg的的C9H8O4。USP（29),加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.762NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：水解：2NaOH（过量）H2SO4 77 氢氧化钠与阿司匹林反应摩尔比为氢氧化钠与阿司匹林反应摩尔比为2121 优点优点：消除了酯键水解的干扰：消除了酯键水解的干扰 缺点缺点：酸性杂质干扰：酸性杂质干扰 氢氧化钠与阿司匹林反应摩尔比为2178 3.两步滴定法 阿司匹林片 阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯 3.两步滴定法 79 中中和和：取取本本品品1010片片，精精密密称称定定，研研细细，精精密密称称取取适适量量（约约相相当当于于阿阿司司匹匹林林0.3g0.3g），置置锥锥形形瓶瓶中中，加加中中性性乙乙醇醇（对对酚酚酞酞指指示示液液显显中中性性）溶溶解解后后，振振摇摇使使阿阿司司匹匹林林溶溶解解，加加酚酚酞酞指指示示液液3 3滴滴，滴滴 加加 氢氢 氧氧 化化 钠钠 滴滴 定定 液液（0.1mol/L0.1mol/L）至溶液显粉红色）至溶液显粉红色 中和：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于80第一步 中和第一步 中和81水解与测定水解与测定 再精密加氢氧化钠滴定液再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）40m140m1，置水浴上加热，置水浴上加热1515分分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（酸滴定液（0.05mol/L0.05mol/L）滴定，并将滴定）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每的结果用空白试验校正。每lmllml的氢氧化的氢氧化钠滴定液钠滴定液 （0.1mo1/L0.1mo1/L）相当于）相当于18.02mg18.02mg的的C C9 9H H8 8O O4 4。水解与测定 再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）4082第二步第二步 水解后剩余滴定水解后剩余滴定 水解水解剩余滴定剩余滴定 2NaOH（过量）（过量）H2SO4 Na2SO42H2O第二步 水解后剩余滴定 水解剩余滴定 2NaOH（过量）83氢氢氧氧化化钠钠液液与与阿阿司司匹匹林林反反应应摩摩尔尔比比为为1111本法消除了酸性杂质的干扰本法消除了酸性杂质的干扰降低了酯键水解的干扰降低了酯键水解的干扰 氢氧化钠液与阿司匹林反应摩尔比为1184片剂含量测定结果的计算片剂含量测定结果的计算 片剂含量测定结果的计算 85剩余滴定法 剩余滴定法 86氯贝丁酯含量测定：取本品氯贝丁酯含量测定：取本品2g2g，精密称定，精密称定（2.0631g2.0631g），加中性乙醇），加中性乙醇10ml10ml与酚酞指示与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）至粉红色（至粉红色（0.25ml0.25ml),),再精密加氢氧化钠滴再精密加氢氧化钠滴定液（定液（0.5mol/L 0.5mol/L）20ml20ml，加热回流，加热回流1h1h至油至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（盐酸滴定液（0.5mol/L 0.5mol/L，F=0.9950F=0.9950）滴定）滴定（消耗消耗3.36ml3.36ml），将滴定结果用空白实验校），将滴定结果用空白实验校正（正（消耗消耗20.34ml20.34ml）。每）。每1mL1mL氢氧化钠滴定液氢氧化钠滴定液（0.5mol/L)0.5mol/L)相当于相当于121.4mg121.4mg 氯贝丁酯。氯贝丁酯。氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定（2.0631g），加87（1）为什么采用两步滴定法）为什么采用两步滴定法（2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠化钠（3）中性乙醇对什么显中性？怎样）中性乙醇对什么显中性？怎样制备：为什么要采用中性乙醇作溶剂制备：为什么要采用中性乙醇作溶剂？（4）计算含量）计算含量？（1）为什么采用两步滴定法88二、亚硝酸钠滴定法二、亚硝酸钠滴定法 具具芳芳伯伯氨氨基基或或潜潜在在芳芳伯伯氨氨基基（芳芳酰氨基水解或硝基还原）的药物酰氨基水解或硝基还原）的药物对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠二、亚硝酸钠滴定法 对氨基水杨酸钠89 三三.双相滴定法双相滴定法 芳酸碱金属盐芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 Ch.P(2005)溶剂：水乙醚 三.双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 90 取本品取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，精密称定，置分液漏斗中，加水加水25m1、乙醚、乙醚50ml及甲基橙指示液及甲基橙指示液2滴，用滴，用盐酸滴定液（盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙加乙醚醚20m1，继续用盐酸滴定液，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于）相当于72.06mg的的C7H5NaO2。苯甲酸苯甲酸苯甲酸钠苯甲酸钠 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加91乙醚 萃取生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底 滴定中要强力振摇 苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点 消除了反应产物的干扰乙醚 优点 消除了反应产物的干扰92四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法直接紫外分光光度法2.对照品法对照品法 贝诺酯贝诺酯 吸收系数法吸收系数法 贝诺酯片贝诺酯片 丙磺舒片丙磺舒片四、紫外分光光度法93原料药 对照品法 原料药 对照品法 94紫外分光光度法 吸收系数法 紫外分光光度法 吸收系数法 95 取取本本品品10片片，精精密密称称定定，研研细细，精精密密称称取取适适量量（约约相相当当于于丙丙磺磺舒舒60mg），置置200m1量量瓶瓶 中中，加加 乙乙 醇醇 150ml与与 盐盐 酸酸 溶溶 液液（9100）4m1，置置70水水浴浴上上加加热热30min，放放冷冷，用用乙乙醇醇稀稀释释至至刻刻度度，摇摇匀匀，滤滤过过，弃弃去去初初滤滤液液，精精密密量量取取续续滤滤液液5ml，置置100ml量量瓶瓶中中，加加盐盐酸酸溶溶液液（9100）2m1，用用乙乙醇醇稀释至刻度，摇匀。稀释至刻度，摇匀。取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相96于于1cm1cm吸收池中，以溶剂为空白，在吸收池中，以溶剂为空白，在249nm249nm的波长处测定吸收度，按的波长处测定吸收度，按C C1313H H1919NONO4 4S S的吸收系数的吸收系数 为为338338计算。计算。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收97已知：丙磺舒片已知：丙磺舒片规格：规格：0.25g/0.25g/片片1010片重片重 3.4829g 3.4829g称样量称样量 0.0836g 0.0836g测定吸收度测定吸收度0.5070.507，计算标示量，计算标示量%规定：应为标示量规定：应为标示量95.0%-105.0%95.0%-105.0%已知：丙磺舒片982.离子交换后紫外分光光度法离子交换后紫外分光光度法 氯贝丁酯氯贝丁酯 强碱性阴离子交换树脂吸附强碱性阴离子交换树脂吸附酸性酸性杂杂质后，样品被洗脱，质后，样品被洗脱，对照品法对照品法定量测定量测定氯贝丁酯含量定氯贝丁酯含量2.离子交换后紫外分光光度法 993.柱分配色谱柱分配色谱紫外分光光度法紫外分光光度法USP（29）阿阿司司匹匹林林胶胶囊囊 可可同同时时定定量量测定阿司匹林和水杨酸测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定）水杨酸的限量测定固固定定相相：FeCl3；SA保保留留，冰冰醋醋酸酸洗洗脱，脱，306nm测水杨酸的量测水杨酸的量3.柱分配色谱紫外分光光度法100三氯化铁三氯化铁-尿素尿素硅藻土硅藻土磷酸液磷酸液-硅藻硅藻土土阿司匹林阿司匹林水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林三氯甲烷三氯甲烷水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林冰醋酸冰醋酸-水饱和乙醚溶液水饱和乙醚溶液水杨酸水杨酸紫外分光光度法紫外分光光度法306nm 三氯化铁-尿素磷酸液-硅藻土阿司匹林阿司匹林三氯甲烷水杨酸阿101（2 2）含量测定）含量测定NaHCO3 硅藻土阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林三氯甲烷三氯甲烷中性及碱性杂质中性及碱性杂质冰醋酸冰醋酸-三氯甲烷三氯甲烷阿司匹林阿司匹林紫外分光光度法紫外分光光度法280nm（2）含量测定NaHCO3阿司匹林阿司匹林三氯甲烷中性及碱性102四、四、HPLC Ch.P（2005）阿司匹林肠溶胶囊阿司匹林肠溶胶囊 （泡腾片、栓剂）（泡腾片、栓剂）布洛芬缓释胶囊（口服溶液、滴剂、布洛芬缓释胶囊（口服溶液、滴剂、糖浆剂）糖浆剂）四、HPLC Ch.P（2005）103第六章学习要求第六章学习要求掌握芳酸及其酯类药物的结构特征、理化掌握芳酸及其酯类药物的结构特征、理化性质与分析方法的关系性质与分析方法的关系掌握芳酸及其酯类药物的鉴别反应掌握芳酸及其酯类药物的鉴别反应掌握水杨酸、对氨基水杨酸及氯贝丁酯的掌握水杨酸、对氨基水杨酸及氯贝丁酯的特殊杂质检查方法；特殊杂质检查方法；掌握酸碱滴定、双相滴定法掌握酸碱滴定、双相滴定法第六章学习要求掌握芳酸及其酯类药物的结构特征、理化性质与分析1041.乙乙酰酰水水杨杨酸酸片片剂剂可可采采用用的的测测定定方方法法为为A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法 1.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为1052测测定定阿阿司司匹匹林林片片和和栓栓中中药药物物的的含含量量可采用的方法是可采用的方法是 A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法 D.络合滴定法E.高锰酸钾法 2测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是1063.两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片的的含含量量时时，每每1ml氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液（0.1mol/L）相相当当于于阿阿司司匹匹林林（分分子子量量=180.16）的的量是量是A.18.02mg B.180.2mgC.90.08mg D.45.04mgE.450.0mg 3.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液107反应摩尔比为11T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c滴定液浓度，mol/LM被测物的摩尔质量，g/moln1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1n反应摩尔比为11T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分1084苯苯甲甲酸酸钠钠的的含含量量测测定定，中中国国药药典典（2005年年版版）采采用用双双相相滴滴定定法法，其其所所用的溶剂体系为用的溶剂体系为A.水乙醇 B.水冰醋酸C.水氯仿 D.水乙醚E.水丙酮 4苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005年版）采用双相滴定1095.双相滴定法可适用的药物为双相滴定法可适用的药物为A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠 5.双相滴定法可适用的药物为110A 甲芬那酸甲芬那酸 B 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 C 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠D 贝诺酯贝诺酯E 氯贝丁酯氯贝丁酯1.需做铜盐检查的药物是需做铜盐检查的药物是 2.需做间氨基酚检查的药物是需做间氨基酚检查的药物是 3.需做水杨酸检查的药物是需做水杨酸检查的药物是 4.需做对氨基酚检查的药物是需做对氨基酚检查的药物是 5.需做对氯酚检查的药物是需做对氯酚检查的药物是 7ACBDEA 甲芬那酸 B 乙酰水杨1118.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是A.180.2mg B.180.2gC.18.02 mg D.1.802mg E.9.01mg 8.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的1129.两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林片片或或阿阿司司匹匹林林肠肠溶溶片片时时，第第一一步步滴滴定定反反应应的的作作用是用是A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定 9.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定11310.采采用用双双相相滴滴定定法法测测定定苯苯甲甲酸酸钠钠含含量量时，加入乙醚的目的是时，加入乙醚的目的是 A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不对 10.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是11411.采采用用两两步步滴滴定定法法测测定定阿阿司司匹匹林林制制剂剂含含量量时时，被被测测组组分分与与标标准准溶溶液液的的反反应应摩尔比为摩尔比为 A.2:1 B.1:2 C.1:1 D.3:1 E.以上都不对 11.采用两步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准11512 两步滴定法测定阿司匹林片是因为（）两步滴定法测定阿司匹林片是因为（）A片剂中有其他酸性物质片剂中有其他酸性物质B片剂中有其他碱性物质片剂中有其他碱性物质C需要用碱定量水解需要用碱定量水解D阿司匹林具有酸碱两性阿司匹林具有酸碱两性E使滴定终点明确使滴定终点明确12 两步滴定法测定阿司匹林片是因为（）11613双相滴定是指：A双步滴定B水和乙醇中的滴定C水和与水不相混溶的有机溶剂中的滴定D分两次滴定E酸碱回滴定13双相滴定是指：11714两步滴定法测定乙酰水杨酸片含量时，第一步消耗的NaOH的作用（）A中和阿司匹林分子中的游离酸B水解酯键C中和游离水杨酸D中和片剂中可能加入的有机酸E中和游离醋酸14两步滴定法测定乙酰水杨酸片含量时，第一步消耗的NaOH的11815阿司匹林原料需要作澄清度检查，主要是检查（）A酚类杂质B游离水杨酸C游离乙酸D苯酯类杂质E苯甲酸15阿司匹林原料需要作澄清度检查，主要是检查（）119