药代动力学医学知识课件

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学（Pharmacokinetics）：应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在体内吸应用动力学原理与数学处理方法，研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律。收、分布、代谢、排泄等过程的速度规律。l研究药物在体内的动态规律（时间过程）。研究药物在体内的动态规律（时间过程）。l l研究体内对药物的作用（药代与药效学的区别）研究体内对药物的作用（药代与药效学的区别）药代动力学（Pharmacokinetics）：1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。范围：ADME过程中存在的量时变化规律过程中存在的量时变化规律的描述的描述 l吸收（Absorption）、l分布(Distribution)、l代 谢 或 生 物 转 化(Metabolismorbiotransformation)、l排泄(Excretion)、l蛋白结合率(proteinbindingrates)。范围：ADME过程中存在的量时变化规律的描述l吸2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。处置（disposition）包括分布、排泄、代谢消消除除（elimination）包括代谢消除、排泄消除。概念：概念：药物动力学和药代动力学处置（disposition）包括分布、排泄、代谢3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。群体药代动力学群体药代动力学(populationpharmacokinetics,PPK)利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药代动力学影响的药代动力学方法。主要用于个体化给药方案设计临床药代动力学临床药代动力学(clinicalpharmacokinetics)在人体中进行的药代动力学研究。相关学科：相关学科：药理学临床药理学临床药代动力学。群体药代动力学(populationpharmacokin4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学研究的意义：l指导前期药物开发研究指导前期药物开发研究ADME（T）l l指导选择合适的给药途径指导选择合适的给药途径p.o.i.v.i.ml l对药效学研究的指导对药效学研究的指导PK/PDl l指导药物的注册指导药物的注册Registrationl l确定药物的给药方案确定药物的给药方案dose&intervall l研究药物剂型的影响研究药物剂型的影响dosageformsl l指导临床合理用药指导临床合理用药rationaluseofdrugsl l研究种属差异研究种属差异Racel l研究不同人群的差异研究不同人群的差异populationl l研究不同影响因素的影响研究不同影响因素的影响physiological&pathogenicfactorsl l研究药物之间相互作用研究药物之间相互作用druginteraction药代动力学研究的意义：l指导前期药物开发研5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生生物物等等效效性性：bioequivalanece：一一种种药药物物的的不不同同剂剂型型(或或不不同同产产地地)在在相相同同的的试试验验条条件件下下，给给以以相相同的剂量，其吸收同的剂量，其吸收速度速度和和程度程度没有明显的差异。没有明显的差异。生生物物利利用用度度（bioavailability）：剂剂型型中中药药物物被被吸吸收收进进入入血血液液的的速速度度和和程程度度。分分相相对对生生物物利利用用度度和和绝绝对对生生物物利利用用度度。对对口口服服药药物物它它描描述述药药物物由由胃胃肠肠道道吸吸收收经经过过肝肝脏脏而而到到达达体体循循环环血血液液中中的的药药量量占占口口服剂量的百分数。服剂量的百分数。生物利用度是反映药物内在质量的重要指标。生物利用度是反映药物内在质量的重要指标。生物等效性是保证含有同一药物不同制剂质生物等效性是保证含有同一药物不同制剂质量一致性的主要依据。量一致性的主要依据。生物等效性：bioequivalanece：一种药物的不同6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物等效性研究的目的生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性，用于注册目的和临床应用。医生在使用2种或以上品牌或不同口服制剂的药物时，如果药物之间存在生物等效性，两种药物可以互相代替，而不导致药效和不良反应的变化。如通用药物代替专利药物，国产药物代替进口药物评价药物是否具有临床意义上的等效的方法评价药物是否具有临床意义上的等效的方法化学等效：含量、溶出度测定等。生物等效：用药代动力学的研究证实。疗效等效：药效学研究、临床试验证实生物等效性研究的目的：评价同一药物的质量一致性，用于注册目的7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学药代动力学吸收吸收吸收部位吸收部位l胃肠道l口腔l皮肤l肺l粘膜l注射部位药代动力学吸收吸收部位8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。首过效应首过效应：胃、小肠、大肠吸收的药物经过门静脉进入肝脏，在肝脏代谢酶的作用下，某些药物在进入大循环时受到较大的损失吸收原理吸收原理：跨膜转运。被动扩散、主动转运（载体转运）、胞饮作用、P-糖蛋白(Coca-2细胞)首过效应：胃、小肠、大肠吸收的药物经过门静脉进入肝脏，在肝9资料仅供参考,不当之处，请联系改正。组织分布组织分布影响组织分布的因素组织血流量、细胞膜通透性、蛋白结合率、药物与组织的亲合性等血脑屏障母体胎盘屏障肝肠循环组织分布影响组织分布的因素10资料仅供参考,不当之处，请联系改正。代谢药物在体内经历化学结构的变化分:1相反应（功能基团导入）2相反应（结合反应）代谢药物在体内经历化学结构的变化11资料仅供参考,不当之处，请联系改正。代 谢 器 官：肝 脏、胃 肠 道代谢反应的酶：特异性酶和非特异性酶P450酶：肝微粒体中的一种色素，在还原状态下与CO结合在450nm处有明显吸收。分许多亚型酶的诱导与抑制药物相互作用（同一P450酶代谢的药物）12资料仅供参考,不当之处，请联系改正。影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素年龄年龄基础病基础病性别性别种族种族个体个体联合用药联合用药食物食物影响药物代谢的因素年龄13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。排泄：排泄：排泄器官：肾脏、肠道、皮肤、呼吸、乳汁胆汁排泄肾脏排泄：1.肾小球滤过2.肾小管分泌：主动转运排泄：排泄器官：肾脏、肠道、皮肤、呼吸、乳汁14资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学模型用数学的方法模拟药物在体内的吸收、分布和消除（排泄和代谢）的速度过程。确定合适反应药物在体内动态规律的数学模型后，可以确定药物的一些参数，利用这些参数指导新药的研发、临床合理用药等。目前有：房室模型、非房室模型、生理药代动力学模型药代动力学模型用数学的方法模拟药物在体内的吸收、分布和消除15资料仅供参考,不当之处，请联系改正。房室模型房室：开放、浓度均一性、房室之间转运、与解剖生理的关系单室模型（中央室）多室模型（中央室和至少一个周边室）药物在中央室与周边室之间分布，药物从中央室消除房室模型房室：开放、浓度均一性、房室之间转运、与解剖生理的关16资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物在体内的消除药物在体内的消除一级速率消除=dc/dt=-kc零级速率消除=dc/dt=-k受酶促限制的速率过程（非线性速度过程）：与米氏方程类似，低浓度时呈现为一级速率方程，高浓度时呈现零级速率过程药物在体内的消除一级速率消除=dc/dt=-kc17资料仅供参考,不当之处，请联系改正。单室模型单室模型静脉推注静脉推注静脉滴注静脉滴注血管外给药血管外给药单室模型静脉推注18资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学医学知识课件19资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二室模型静脉推注静脉推注静脉滴注静脉滴注血管外给药血管外给药二室模型静脉推注20资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学医学知识课件21资料仅供参考,不当之处，请联系改正。多室模型多室模型静脉推注静脉滴注血管外给药多室模型静脉推注22资料仅供参考,不当之处，请联系改正。单剂量给药和多剂量给药单剂量给药和多剂量给药单剂量给药和多剂量给药23资料仅供参考,不当之处，请联系改正。模型的确定：判断标准：图解判断残差平方判断用r2进行判断AIC判断法F检验模型的确定：判断标准：24资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学计算药代动力学计算原理：吸收、分布、消除是三个同时进行的过程，1.吸收初期：吸收+分布+消除2.分布期：分布+消除3.消除期：消除药代动力学计算原理：吸收、分布、消除是三个同时进行的过程，25资料仅供参考,不当之处，请联系改正。计算方法计算方法：消除相非线形回归，求出消除相参数分布期中扣除消除的影响，得分布相参数吸收相中扣除分布、消除过程得影响得吸收相参数WinNolin,Nonmen,NDST-21,3P97,3P87程序计算方法：消除相非线形回归，求出消除相参数26资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学参数及其意义1.生物半衰期生物半衰期(biologicalhalflife)t1/2hrt1/2=0.693/k 吸收半衰期 t1/2()消除半衰期t1/2()半衰期数半衰期数体内残留药量（）体内残留药量（）被消除的药量被消除的药量1505022575312.587.546.2593.7553.1396.8761.5698.4470.7899.2280.3999.6190.2099.80100.1099.90药代动力学参数及其意义1.生物半衰期(biologi27资料仅供参考,不当之处，请联系改正。.Cmaxmg/Ltmaxhrormin表 观 分 布 容 积(apperentvolumeofdistribution)VdL人体体液约为40L，细胞外液约为1020L，血浆约为5L。Vd=D/CKel1/hrt1/2=0.693/Kel单室模型Kel=K二室模型Kel=.Cmaxmg/L28资料仅供参考,不当之处，请联系改正。清除率(clearance)ClL/hr单位时间内药物被从中消除体液的体积。有Clr,Clh之分曲线下面积AUC(Areaundercurve)mg/L.hr生物利用度F(Bioavailability)无单位绝对生物利用度相对生物利用度F=(AUCtest/AUCreference)*100%AUC0=AUC0t+Ct/K波动系数：长效、控释制剂需进行多剂量给药达稳态后研究血药浓度的波动性FI=2(Cmax-Cmin)/(Cmax+Cmin)清除率(clearance)ClL/hr29资料仅供参考,不当之处，请联系改正。PK参数的意义T1/2：反映药物在体内消除的快慢，常用来决定给药间隔Cmax：反映药物在体内达到峰值时的浓度，决定药物是否产生药效或带来不良反应。Tmax：反映药物达到最高浓度时的时间，决定药物产生药效或不良反应的快慢Vd：反映药物在体内的分布大小Ke（）：消除速率常数，反映药物在体内消除的快慢。CL：清除率，反映药物从体内消除的快慢。AUC：反映药物吸收的大小F：试验药的AUC相对于对照药的AUC大小，反映药物的吸收相对比（生物等效性）PK参数的意义T1/2：反映药物在体内消除的快慢，常用来决定30资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物等效性（生物利用度）和药代动力学的区别1研究目的不同2对照药的设立3给药途径。生物等效性仅适应于口服给药的药物4剂量的不同5报告的结果不同生物等效性（生物利用度）和药代动力学的区别1研究目的不31资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物等效性研究与药代动力学研究的共同点选择受试者、采集标本、建立方法、选择受试者、采集标本、建立方法、标本测定、药代动力学计算。标本测定、药代动力学计算。生物等效性研究与药代动力学研究的共同点选择受32资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定生物样品(标本)的种类血液：血清(不加抗凝剂)。1ml全血可出大约0.5ml血清；血浆(加抗凝剂如肝素、草酸钠等)，1ml全血可出大约0.6ml血清。血浆可以立即离心，血清需要室温放置（药物稳定性？）尿液：按照时间间隔取样。一般按照人体的生理特点以2个小时或以上的时间段取样，留样前样品需要均匀化处理，计体积后留样唾液：口腔内刺激后收集粪便：均匀化，称重后留样胆汁或腹水：仅适合手术的病人其它：如呼气、汗水、前列腺液、痰液、脓水，乳汁、毛发、指甲等生物样品及其测定生物样品(标本)的种类33资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物标本的特点药物浓度低：ug/ml(GC,HPLC,EC),ng/ml(LC-MS),pg/ml(放免)。干扰产物多：蛋白结合药物，游离药物，代谢产物（活性），内源性物质，联合用药。随时间变化：受量的限制：生物标本的特点药物浓度低：ug/ml(GC,HPLC,34资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定标本的代表性血液：可以反映药物即刻的变化与药物的疗效、不良反应紧密相关。尿液：反映药物经过肾脏排泄的量粪便：反映药物经过肠道排泄的量其它：组织分布的浓度和量生物样品及其测定标本的代表性35资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定标本的保存(经过保存目的的处理后)低温保存20C保存40C保存70C保存保存时的添加剂：酶抑制剂、抗氧剂等生物样品及其测定标本的保存(经过保存目的的处理后)36资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物浓度的测定游离部分（与药物疗效直接相关）药物与血浆蛋白的结合部分（结合型与游离型药物呈动态平衡，注意与结合性代谢产物的区别）目前分析方法测定的是药物总体浓度，为游离和结合部分之和蛋白结合率药物浓度的测定游离部分（与药物疗效直接相关）37资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定标本的处理方法：依据所选择的测定方法进行。去微粒后直接进样或稀释进样：离心处理，5000r/min的离心去不溶微粒；10000r/min的离心结合滤膜去除部分生物大分子。去除蛋白：沉淀处理。常用的方法有(1)与水互溶的有机溶剂沉淀如甲醇、乙腈等，用量为血浆用量的1.5倍以上。灵敏度降低;(2)有机酸如三氯乙酸、高氯酸等沉淀。特点是用量少(0.5倍)、沉淀完全，缺点为药物在酸性环境中可能被破坏。(3)超滤或透析法。萃取处理。结合物水解：酸水解、酶水解生物样品及其测定标本的处理方法：依据所选择的测定方法进行。38资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定萃取处理：样品浓缩，灵敏度提高，回收率低、数据的精密度有时不如沉淀法液液萃取：萃取溶剂正己烷、苯、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇等。毒性，与水溶解，标本的酸化或碱化(药物在分子状态易被萃取)液固萃取(固相萃取)SPE(solidphaseextraction)，商品化的萃取短柱和自动萃取仪生物样品及其测定萃取处理：样品浓缩，灵敏度提高，回收率低、数39资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定萃取处理：回提处理吹干处理衍生化生物样品及其测定萃取处理：40资料仅供参考,不当之处，请联系改正。生物样品及其测定生物样品及其测定41资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的建立待测标本的特点：药物浓度低，浓度为g/ml,ng/ml,pg/ml干扰组分多，游离和结合的药物、内源性物质、代谢产物。标本的量少不易获得标本的分解方法的建立待测标本的特点：42资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的建立仪器的选择(分离和定量能力)色谱法：气相色谱法GC、液相色谱法HPLC毛细管电泳：CE(CE-UV,CE-FL,CE-MS)光谱法：少用生测法：免疫法：放射免疫、酶免疫等，专一性强、灵敏度高，干扰少，局限于试剂盒方法的建立仪器的选择(分离和定量能力)43资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的建立对测定灵敏度的要求一般要求可以测定峰值浓度的1/101/20。低浓度时的定量误差在20以内方法的建立对测定灵敏度的要求44资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的考核(validation)（一）特异性(specificity)须证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物。生物样品所含内源性物质或代谢物不得干扰对样品所测物质的分析。根据药物结构特性，首选色谱法，如HPLC、GC、GC-MS或LC-MS等方法，并确定保证分析方法特异性的最佳条件。色谱法应提供空白生物样品、标准品、空白生物样品加入标准品及用药后生物样品的色谱图，以反映分析方法的特异性。6份空白样品的测定方法的考核(validation)（一）特异性(speci45资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的考核(validation)（二）标准曲线与线性范围(regression line and range)所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不得用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。R0.99，6-7点 线性的高低浓度比为50500方法的考核(validation)（二）标准曲线与线性范围46资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的考核(validation)（三）精密度与准确度(precision and accuracy)要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15在LOQ附近RSD应小于20。准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85115范围内，在LOQ附近应在80120范围内。(绝对回收率50%)方法的考核(validation)（三）精密度与准确度(pr47资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的考核(validation)（四）最低定量限(low quantification limit)最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。LOQ应能满足测定35个半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax110120时的药物浓度。（五）样品稳定性(stability)对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。（六）提取回收率(recovery)考察高、中、低三个浓度的提取回收率，其限度一般应高于50。方法的考核(validation)（四）最低定量限(low48资料仅供参考,不当之处，请联系改正。方法的考核(validation)（七）质控样品(quality control samples)质控样品系将已知量的待测药物加入到生物介质中配制的样品，用于质量控制。一般配制高、中、低三个浓度的质控样品。（八）质量控制(quality control)应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20。方法的考核(validation)（七）质控样品(qual49资料仅供参考,不当之处，请联系改正。加权回归(weightedregression)加权回归(weightedregression)50资料仅供参考,不当之处，请联系改正。测定仪器介绍气相色谱法适应范围：可以气化的药物或经过处理(如衍生化)后能够气化的药物特点：分辨率高，检测灵敏度高，仪器稳定，成本较低。检测器：氢火焰(FID)；氮磷检测器(NPD)，适合含N,P化合物的药物；电子扑获检测器(ECD)，适合强电负性的药物如卤素、酰胺、氰基等；质谱(MS)检测器。测定仪器介绍气相色谱法51资料仅供参考,不当之处，请联系改正。测定仪器介绍高效液相色谱法本身具有紫外、荧光、电化学吸收的药物，可以用于热不稳定的药物特点：分辨率、灵敏度较高，多数情况下样品不需衍生化处理。检测器：紫外，荧光，电化学，质谱检测器测定仪器介绍高效液相色谱法52资料仅供参考,不当之处，请联系改正。仪器构造高效液相色谱进样口检测器色谱图色谱柱溶剂泵混合器 (HPLC)仪器构造高效液相色谱进样口检测器色谱图色谱柱溶剂泵混合器53资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学医学知识课件54资料仅供参考,不当之处，请联系改正。LC-MS,LC-MS/MS知识介绍药代动力学研究的主要工具LC:liquidchromatographyMS:massspectrometryMS:单级质谱MS/MS:串联质谱Interface接口ESI:electrosprayionizationAPCI:atmosphericpressurechemicalionizationLC-MS,LC-MS/MS知识介绍药代动力学研究的主要55资料仅供参考,不当之处，请联系改正。LC-MS的接口装置LC-MS的接口装置56资料仅供参考,不当之处，请联系改正。LC-MS的结构LC-MS的结构57资料仅供参考,不当之处，请联系改正。串联质谱(LC-MS/MS)特点1.第一级质谱测定准分子离子；第二级质谱测定某一碎片离子，特异性非常高。2.方法开发简单3.灵敏度高:LC-MS/MS0.11.0ng/ml;HPLC10100ng/ml4.分析时间短，测定一个样品3minHPLC10min5.多个药物同时测定串联质谱(LC-MS/MS)特点第一级质谱测定准分子离子；第58资料仅供参考,不当之处，请联系改正。ABS（AppliedBioSystem，应用生物系统公司）公司：型号：API3000串联质谱北京用户：API3000 清华大学、北京大学、军科院、协和医院、北大医院、药理所（已经定购）API4000 阜外医院、防疫站ABS（AppliedBioSystem，应用生物系统公司59资料仅供参考,不当之处，请联系改正。API3000的接口装置API3000的接口装置60资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Q0Q00SkimmerTube lensDual heater BlockRemovable Ion Tube10-310-21.2 torrQ0Q00SkimmerTubelensDualheat61资料仅供参考,不当之处，请联系改正。EluentIonsSweepGasEluent62资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药代动力学医学知识课件63资料仅供参考,不当之处，请联系改正。格列本脲和内标格列齐特M+H+的产物离子全扫描质谱图(A)格列本脲;(B)格列齐特格列本脲和内标格列齐特M+H+的产物离子全扫描质谱图64资料仅供参考,不当之处，请联系改正。BB65资料仅供参考,不当之处，请联系改正。谢谢！谢谢！66