稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源培训讲义课件

稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源1（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.单核细胞单核细胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化的氧化的LDL-C斑块破裂斑块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRP斑块不稳定斑块不稳定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎症炎症内皮功能受损内皮功能受损动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程动脉粥样硬化是一个漫长渐进发展的过程CRP=C-reactive protein;LDL-C=不稳定斑块稳定稳定斑块立普妥治疗立普妥治疗稳定斑块：抗炎症抗氧化减少泡沫细胞形成逆转斑块，减少脂质核心：降低LDL-C立普妥立普妥能稳定、逆转斑块能稳定、逆转斑块Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431不稳定斑块稳定斑块立普妥治疗立普妥治疗稳定斑块：逆转斑块Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators.JAMA.2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化与基线相比变化(%)P0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥为何更强逆转斑块？为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRPNissen SE et al for the REVERSMIRACL研究者认为研究者认为“氧化的氧化的LDLC作为一个标志物显示了立普妥作为一个标志物显示了立普妥临床临床益处的潜在机制，益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制可能是早期斑块稳定的新机制.”立普妥立普妥Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Schwartz GG et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.JAMA.2001;285:1711-1718.MIRACL立普妥立普妥显著降低血浆氧化的显著降低血浆氧化的LDLC氧化氧化LDL-C变化变化(%)安慰剂安慰剂立普妥立普妥使血浆氧化的使血浆氧化的LDL-C降低了降低了30%与安慰剂相比P150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个月个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISHACS患者早期他汀治疗患者早期他汀治疗强化治疗组：立普妥20mgACS患者PCI后，n=70常规当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。严重不良事件报告/百万处方立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRPOkazaki S,et al.强化治疗组：立普妥20mg他汀中，立普妥严重不良事件更少见Okazaki S,et al.N Engl J Med.逆转斑块，减少脂质核心：阻断斑块进展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60GAIN：立普妥平均32.心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg1999;340:115-126.2001;104:387-392.2001;104:387-392.美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)2003-2004年他汀MIRACL 研究者认为“氧化的LDLC作为一个标志物显示了立普妥临床益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制.（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）http:/www.最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制立普妥相关研究进行分析Schartle M,Circulation.没有发生与治疗相关的横纹肌溶解他汀中，立普妥严重不良事件更少见（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源严重不良事件报告/百万处方主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg部位斑块体积变化的百分数立普妥组(n=253)美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见ESTABLISH立普妥立普妥20mg/日日6个月逆转亚洲个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68p0.0001立普妥20mg常规治疗组斑块体积变化百分比(%)n=24n=24与基线相比与基线相比显著逆转显著逆转P50%斑块仍在进展.Am J Cardiol 2003;92:670676强化治疗组：立普妥20mg部位斑块体积变化的百分数2008(70):2364-70.Nissen,et al.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)Circulation.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)2001;104:387-392.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源N Engl J Med.LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。Goldstein LB,et al.1999;340:115-126.20斑块体积变化,mm3151050-5-15-20普伐他汀组(n=249)立普妥组(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020接受普伐他汀治疗患者接受普伐他汀治疗患者LDL-C降低降低50%斑块仍在进展斑块仍在进展.60%LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立普妥组斑块组斑块进展低于普伐他汀组。进展低于普伐他汀组。45%虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限阻断斑块进展，立普妥阻断斑块进展，立普妥只需只需LDLC降低降低45，普伐他汀需要降低，普伐他汀需要降低60LDL-C变化变化%Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080#与基线相比无显著差异P=0.20斑块体积变化,mm31是冠心病从控制危险因素治疗是冠心病从控制危险因素治疗迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！迈向管理动脉粥样硬化的重要进步！最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制是冠心病从控制危险因素治疗最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样立普妥立普妥更安全更安全立普妥更安全他汀中，立普妥严重不良事件更少见他汀中，立普妥严重不良事件更少见020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥严重不良事件报告/百万处方140Circulation.2005;111:3051-3057严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者 住院治疗的事件。2003-2004年他汀安全性报告：美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见他汀中，立普妥严重不良事件更少见0204060801001220102010年年年年FDAFDA和和和和SFDASFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会增时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。用其他他汀类药物替代辛伐他汀。2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告管理他汀肌肉安全性管理他汀肌肉安全性美国美国FDA给出的辛伐他汀使用限制给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时服用下列药物时不要使用辛伐他汀不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过他汀不要超过40mg胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列立普妥立普妥产品说明产品说明书及肾脏指南书及肾脏指南SPARCL脑出血亚脑出血亚组、组、2008荟萃分析荟萃分析两项回顾性分析，分别对两项回顾性分析，分别对44项和项和49项项立普妥立普妥相关研究进行分析相关研究进行分析Goldstein LB,et al.Neurology.2008(70):2364-70.Newman CB,et al.Am J Cardiol 2003;92:670676ORegan C,et al.Am J Med.2008 Jan;121(1):24-33.Newman CB,et al.Am J Cardiol 2006;97:6167立普妥产品说明书 2007年9月版众多高质量研究的回顾性分析证实：众多高质量研究的回顾性分析证实：立普妥立普妥安全性良好安全性良好肝脏肝脏肝脏肝脏肝肝脏脏持续肝酶升高持续肝酶升高发生率发生率低低持续肝酶升高持续肝酶升高发生率发生率低低持续肝酶持续肝酶升高升高发生率低发生率低骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌骨骼肌肌肉症状肌肉症状无无剂量相关性剂量相关性肌肉症状肌肉症状无无剂量相关性剂量相关性肌肉症状肌肉症状无剂量相关无剂量相关性性肾肾脏脏肾功能不全肾功能不全无需调整剂无需调整剂量量脑出血脑出血脑出脑出血血未增未增加加立普妥产品说明SPARCL脑出血亚两项回顾性分析，分别对42001;285:1711-1718.2001;104:387-392.Am J Cardiol.1999;340:115-126.接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展.是冠心病从控制危险因素治疗（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制Nissen,et al.严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者2001;104:387-392.逆转斑块，减少脂质核心：（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源1999;340:115-126.Am J Cardiol.（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators.Nissen,et al.心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRP心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制2001;104:387-392.Nissen,et al.Okazaki S,et al.2004;291:1071-1080.立普妥组(n=253)对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。2003-2004年他汀1999;340:115-126.立普妥相关研究进行分析CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.2001;104:387-392.他汀中，立普妥严重不良事件更少见在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。是冠心病从控制危险因素治疗GAIN：立普妥平均32.2008(70):2364-70.稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂立普妥相关研究进行分析1999;340:115-126.MIRACL立普妥显著降低血浆氧化的LDLCMIRACL 研究者认为“氧化的LDLC作为一个标志物显示了立普妥临床益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制.Am J Cardiol.接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展.服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mgOkazaki S,et al.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.阻断斑块进展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源与基线相比变化(%)Circulation.Shishehbor MH,et al.服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg他汀中，立普妥严重不良事件更少见当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。Okazaki S,et al.GAIN：立普妥平均32.管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制BMJ 2003:326;17阻断斑块进展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60两项回顾性分析，分别对44项和49项GAIN：立普妥平均32.管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制立普妥相关研究进行分析1999;340:115-126.1999;340:115-126.Nissen,et al.是冠心病从控制危险因素治疗没有发生与治疗相关的横纹肌溶解斑块体积变化,mm3Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.立普妥相关研究进行分析2004;291:1071-1080ESTABLISHACS患者早期他汀治疗（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源Nissen,et al.Am J Cardiol.Okazaki S,et al.他汀中，立普妥严重不良事件更少见N Engl J Med.ACS患者PCI后，n=70Nissen,et al.美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见ORegan C,et al.立普妥相关研究进行分析Nissen,et al.Nissen,et al.（优选）稳定逆转斑块抗动脉粥样硬化机制探源1999;340:115-126.两项回顾性分析，分别对44项和49项他汀中，立普妥严重不良事件更少见Am J Cardiol.没有发生与治疗相关的横纹肌溶解8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制2004;350 LaRosa JC,et al.164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 (治疗前LDL-C标准化为4.2005;352 Pedersen TR,et al.BMJ 2003:326;172004;291:1071-1080是冠心病从控制危险因素治疗最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性8mmol/L后的绝对降低和百分比降低)N Engl J Med.ESTABLISH立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块N Engl J Med.服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mghttp:/www.Nissen,et al.Circulation.服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mgNissen,et al.管理他汀肌肉安全性美国FDA给出的辛伐他汀使用限制CRP=C-reactive protein;LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.1999;340:115-126.ESTABLISHACS患者早期他汀治疗斑块高回声指数变化百分比(%)最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mgNewman CB,et al.立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥更大幅度降低CRPNissen,et al.立普妥相关研究进行分析严重不良事件报告/百万处方2006;97:61-67服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解2008(70):2364-70.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）1999;340:115-126.强化治疗组：立普妥20mg阻断斑块进展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60逆转斑块，减少脂质核心：2001;104:387-392.Schwartz GG,et al.主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数主要终点:通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数1999;340:115-126.立普妥提供无法超越的降LDL-C疗效,减少脂质核心立普妥相关研究进行分析强化治疗组：立普妥20mg稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂两项回顾性分析，分别对44项和49项LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。2001;285:1711-1718 Nissen SE,et al.2008(70):2364-70.Am J Cardiol.GAIN：立普妥平均32.住院治疗的事件。阻断斑块进展，立普妥只需LDLC降低45，普伐他汀需要降低60主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCINissen,et al.2006;97:61-67gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.Okazaki S,et al.2001;104:387-392.Am J Cardiol 2003;92:670676与基线相比变化(%)他汀中，立普妥严重不良事件更少见2001;104:387-392.住院治疗的事件。Am J Cardiol.服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mgGAIN：立普妥平均32.斑块高回声指数变化百分比(%)gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展.N Engl J Med.http:/www.立普妥能稳定、逆转斑块服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mggov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.2003-2004年他汀Nissen,et al.稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂Schartle M,Circulation.1999;340:115-126.只有立普妥只有立普妥积累了万例积累了万例80mg安全性证据安全性证据MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs安慰剂立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg没有发生与治疗相关的横纹肌溶解没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高大于肝酶升高大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率1Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718 Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080 Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350 LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352 Pedersen TR,et al.JAMA;294:2437-2445 Waters DD.Am J Cardiol.2005;96(suppl):69F-75F Newman,et al.Am J Cardiol.2006;97:61-67“辛伐他汀在辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂日剂量时，肌病的发生率上升至量时，肌病的发生率上升至1/250”DavidD.Waters2001;285:1711-1718.立普妥为何更强逆转斑