移植与多发性骨髓瘤ppt课件

移植与多发性骨髓瘤移植与多发性骨髓瘤1移植与多发性骨髓瘤移植与多发性骨髓瘤1多发性骨髓瘤的治疗多发性骨髓瘤的治疗19601970198019902000马法兰马法兰MP首次报道大剂量首次报道大剂量 Tt 1983VAD 1984ASCTCC 1996沙利度胺沙利度胺 1999双次双次 ASCT 单次单次 2003万珂万珂 2004,Lenalidomide 2005传统治疗传统治疗移植移植新药新药移植移植 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤2多发性骨髓瘤的治疗1960马法兰传统治疗移植新药移植中山01020304050607080901000123456+Estimated percentage still alive24.4%23.0%19.4%18.0%1.4%SD 1.4(log-rank 2P .1;NS)Allocated cct(%SD)Allocated MP(%SD)MyelomaTrialistsCollaborativeGroup.J Clin Oncol.1998;16;12:3832YearsMPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 Randomized Trials;6633 patients传统化疗疗效CC的CR率10，OS:33mons 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤301020304050607080901000123456+MM干细胞移植方法单次自体骨髓外周血造血干细胞移植双次自体骨髓外周血造血干细胞移植单次外周血造血干细胞移植序贯非清髓异基因干细胞移植异基因干细胞移植 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤4MM干细胞移植方法单次自体骨髓外周血造血干细胞移植中山大比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrialNo.PatientsTandemvs.singleMedianFollow-up（months)EFSmonths(median)OSmonths(median)TRM(%)AttalM/IFM94trial200vs.1997530vs.25(p=.03)58vs.48(p=.01)6%vs.4%CavoM/Bologna96158vs.1637035vs.23(p=.001)71vs.65(p=.9)4%vs.3%GoldschmidtH/GMMG-HD2180vs.178-29vs.2577vs.725%vs.2%EinseleH/DSMM-198vs.100-36.4vs.43.4Notreachedvs.Notreached4%vs.3%FermandJ/MAG95114vs.1137334vs.3175vs.57(p=.09)7%vs.12%2010年后无新的研究报告均未应用新药进行诱导治疗双次移植和单次移植在新药时代背景下的优劣性仍需进一步临床试验验证 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤5比较双次和单次移植的5个随机对照试验结果Author/TrStudy Schema of BMT CTN 0102 trialDavid G.Maloney 2011Patients were classified as having standard risk disease if their serum-2 microglobulin was 40 mg/L 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤6StudySchemaofBMTCTN0102tPFS and OS for standard risk patients 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤7PFSandOSforstandardriskpPFS and OS for high risk patients 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤8PFSandOSforhighriskpatie异基因移植的发展概况BrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤9异基因移植的发展概况BrunoB,etal.MediBrunoB,etal.MeditJHematInfectDis2010;2(2)中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤10BrunoB,etal.MeditJHemat自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的Meta分析显示单次自体移植的PFS优于传统化疗 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤11自体移植优于传统化疗9个RCT共纳入2411例NDMM患者的MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgkindiseaseMDS/MPDAplasticAnemiaOtherCancer 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤12MM一直以来是欧美进行自体移植最多的血液病NHLHodgki自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.早期vs晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤13自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题中山自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长生存无差异Harousseau et al.Blood.1995;3077-3085Data form IFM,1984-1991 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤14自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长生自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植 传统治疗时代两者长生存无差异传统治疗时代两者长生存无差异Data form UK,1989-1995N Raje,et al.BJH.1997;1684-1689 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤15自体骨髓vs.外周血造血干细胞移植传统治疗时代两者长在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生存有影响吗 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤16在新药时代，自体造血干细胞来源（骨髓vs.外周血）对长生骨髓移植vs.外周血移植-近期疗效Before ASCTN=20After ASCTN=74CRnCRPRNCCRnCRPRNCP B39.235.714.37.157.121.47.114.3B M42.936.719.05.155.730.411.42.5P value0.9630.226资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤17骨髓移植vs.外周血移植-近期疗效BeforeASCTA骨髓移植vs.外周血移植长期疗效骨髓：NR外周血：NRP=0.485骨髓：NR外周血：30.63mP=0.022OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤18骨髓移植vs.外周血移植长期疗效骨髓：NR骨髓：NROSNDMM,R/RMM eligible for ASCTInduction:Bortezomib based regimens for2-4 cycles HD-CTX+G-CSF mobilization PBSCTPBSC collection BMTMel 200mg/m2Hematologic RecoveryThal 200mg QN MaintenanceStem Cell reinfusionMel 200mg/m2SchemaSchema 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤19NDMM,R/RMMeligibleforASCTI小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后无差异我们中心的数据表明，新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植可能的机制探讨：-大剂量CTX是否有利于MM细胞归巢？-G-CSF动员骨髓瘤干细胞?-免疫细胞对移植后MM进展的影响？-骨髓间质细胞对MM长生存的影响？中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤20小结1传统治疗时代，自体骨髓移植与外周血造血干细胞移植的预后自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.1.自体造血干细胞来源（骨髓自体造血干细胞来源（骨髓 vs.vs.外周血）对长生存有影响吗？外周血）对长生存有影响吗？2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPR以上疗效PFS、OS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.4.早期早期vsvs晚期移植？晚期移植？5.5.肾功能不全在新药肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤21自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题中山102030%CRVAD5%自体移植自体移植ASCT30-40%30-40%VAD诱导治疗自体移植的CR率 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤22102030%CRVAD5%自体移植30-40%VAD诱导含新药的移植前诱导方案StudyNo.ofPatientsRegimennCROSPost-Induction(%)Post-ASCT(%)Harousseauetal240VD14.835.081.4at3yrs242VAD818.477.4at3yrsCaveetal236VTD355586at3yrs238TD114184at3yrsLokhorstetal201TAD316NR201VAD211NRRajkumaretal214RD18NR75at2yrs208Rd14NR87at2yrs 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤23含新药的移植前诱导方案StudyNo.ofPatient移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRPRMRNCCRN=3535(100%)0000nCRN=3712(32.4%)25(67.6%)000PRN=164(25.0%)3(18.8%)8(50.0%)1(6.3%)0MRN=2002(100.0%)00NCN=401(25.0%)021(50.0%)11(25.0%)RR=0.788，P10-4资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤24移植前疗效对移植后疗效的影响移植前疗效移植后疗效CRnCRP移植后疗效对生存的影响CR：NRnCR：NRPR：61.6mMR：29.9mP=0.005CR：NRnCR：42.3mPR：20.7mMR：8.6mP=0.012OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤25移植后疗效对生存的影响CR：NRCR：NROSPFS资料来源VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察 李娟中华内科杂志2012,51(4)期 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤26VD方案诱导后续移植VS.继续原方案对MM患者长期疗效观察不同治疗策略的PFS PFS41.19.818.71.518.51.9P=0.001 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤27不同治疗策略的PFSPFSP=0.001中山大學附不同治疗策略的总体生存 OSNot Reached37.512.935.62.5P=0.001 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤28不同治疗策略的总体生存OSP=0.001中山大學目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!移植与多发性骨髓瘤29目前无任何数据支持长期新药维持治疗优于移植!移植与多发性小结2移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR移植后PR.nCR.CR不同缓解水平对病人PFS.OS有影响新药年代自体造血干细胞移植仍然是年轻MM的主要治疗方法 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤30小结2移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR中山大學自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.1.自体造血干细胞来源（骨髓自体造血干细胞来源（骨髓 vs.vs.外周血）对长生存有影响吗？外周血）对长生存有影响吗？2.2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPRVGPR以上疗效以上疗效PFSPFS、OSOS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.4.早期早期vsvs晚期移植？晚期移植？5.5.肾功能不全在新药肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤31自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题中时间（年）时间（年）适合移植患者的治疗诱导诱导-/+ASCT巩固巩固维持维持PRVGPRCRsCRmR 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤32时间（年）适合移植患者的治疗诱导-/+ASCT巩固维持中山VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究诱导治疗：诱导治疗：3程程VRD来那度胺来那度胺 25mg/d(第第1到到14天天)硼替佐米硼替佐米 1.3mg/m2(第第1,4,8,11天天)口服地塞米松口服地塞米松 40mg/天天(第第1,8,14天天)外周血干细胞采集外周血干细胞采集 5x106/kg(环磷酰胺环磷酰胺 3g/m2和和G-CSF 5g/kg/d)ASCT 马法兰马法兰200mg/m2（第（第-2天）天）+培非司亭培非司亭 6mg 第第2天天巩固治疗巩固治疗：2程程VRD维持治疗维持治疗12个月：来那度胺个月：来那度胺来那度胺来那度胺10mg/天共天共3个月，如果耐受好则改为个月，如果耐受好则改为15mg/天天免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析免疫表型分析疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价疗效评价采用疗效评价采用IMWG标准和免疫表型标准和免疫表型sCR CourtesyofMurielRousselRoussel et al.ASH 2011(Abstract 1872),poster presentation 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤33VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM20VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM 2008 II期研究缓解率的改善：巩固治疗:患者缓解率改善(P0.05)Roussel et al.ASH 2011(Abstract 1872),poster presentation 患者数（n=31）%VRD诱导后ASCT后VRD巩固治疗后来那度胺维持治疗后（3疗程）（2疗程）（12个月）sCR17363938CR66910VGPR39263628 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤34VRD诱导-ASCT-VRD巩固-来那度胺维持IFM20巩固治疗2例行移植后巩固治疗1例在1疗程PAD巩固治疗后由nCRCR1例在2疗程PAD巩固治疗后由PDCR资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤35巩固治疗2例行移植后巩固治疗资料来源：中山大学附属第一医院（维持治疗对生存的影响有维持治疗：NR无维持治疗：28.9mP0.05 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤42结果疗效EfficacyofBortezomib-ba结果干细胞采集#P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent*P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤43结果干细胞采集#P0.05vsnewlydiag结果造血重建#P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent*P0.05 vs newly diagnosed and R/R without exposure to alkylating agent 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤44结果造血重建#P0.05vsnewlydiagn结果：OSP=0.522 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤45结果：OSP=0.522中山大學附属第一医院移植与多发性结果：PFS46PFS rate1 year2 year 3 yearMedian PFS（mons）NDMM95.1%72.4%65.8%48R/RMM93.8%51.1%14.6%25P=0.005 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤46结果：PFS46PFSrate1year2year3结果：PFS的影响因素47MultivariateanalysisofPFSinpatientswithMuitiplemyelomaFacorsP-valueHazardratio95%CINewdiagnosed/R/R0.0007.5682.725-21.013Mproteintype0.0050.4140.222-0.769ISS分期0.0441.9041.016-3.569接受移植的时机、不同M蛋白类型、ISS分期均是影响PFS的独立因素 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤47结果：PFS的影响因素47Multivariateanal我们的结论接受早期移植患者的OS和晚期移植患者的OS无差别接受早期移植患者的PFS明显长于晚期移植患者多因素分析显示移植时机的选择是影响PFS的独立因素 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤48我们的结论中山大學附属第一医院移植与多发性骨髓瘤目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOTYETIFM2009Study：ISS.FISH.GEP.CGH危险度分析方法msMART-off-study:中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤49目前能否区分出哪些患者可晚期ASCT？NOTYETIFMIFM/DFCI 2009 StudyNewly Diagnosed MM Pts(SCT candidates)RandomizeRVD 3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5104 cells/kgMelphalan 200mg/m2+ASCTRVD2RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationPET-CT/MRI/MRD evaluationStratification ISS,FISHSystematic GEP,CGHRisk-adapted strategyRVD 3CY(3g/m2)MOBILIZATIONGoal:5104 cells/kgRVD 5RevlimidPET-CT/MRI/MRD evaluationSCT at relapse MEL 200mg/m2 if 65 yrs，65 yrs 140mg/m2 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤50IFM/DFCI2009StudyNewlyDiagmSMART-Off-StudyTransplant EligibleHgih Risk4 cycles of VRdAutologous stem cell transplant,especially if not in CRVRd for minimum of 1 yearIntermediate Risk 4 cycles of CyBordAutologous stem cell transplantBortezomib based therapy for minimum of 1 year Standard Risk4 cycles of Rd or CyBordCollect Stem CellsAutologous stem cell transplantContinue RdLenalidomide maintenanceDispenzieri et al.Mayo Clin proc 2007;82-323-341;Kumar er al.Mayo Clin proc 2009 84:1095-1110 v9 Revised and updated:Jun 2011 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤51mSMART-Off-StudyTransplantEl小结4晚期移植：增加复发和耐药的机会肾功能衰竭PS相关死亡率早期：晚期移植符合条件90%：75%早期移植：自体移植相关死亡率小于2%费用早期比晚期少OS:早期移植与晚期相当PFS:早期移植优于晚期预后差早期优于晚期早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤52小结4晚期移植：早期移植：早期移植仍是大部分适合移植MM病人自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题1.1.自体造血干细胞来源（骨髓自体造血干细胞来源（骨髓 vs.vs.外周血）对长生存有影响吗？外周血）对长生存有影响吗？2.2.移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后移植前疗效与移植后疗效的关系？移植后VGPRVGPR以上疗效以上疗效PFSPFS、OSOS相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？相似吗？新药诱导治疗取得较好疗效后移植的作用？3.3.移植后的巩固、维持治疗的必要性？移植后的巩固、维持治疗的必要性？4.4.早期早期vsvs晚期移植？晚期移植？5.肾功能不全在新药+移植年代是否仍然为独立的预后不良因素？中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤53自体骨髓外周血造血干细胞移植目前尚存在的几个临床问题中山肾功能不全与预后的关系西班牙423例MM患者，94例(22.3%)伴有RIBladJ,ArchInternMed.1998Sep28;158(17):1889-93.Survivalcurvesof94patientswithrenalfailurevs329patientswithnormalrenalfuction(median,8.6 vs 34.5 months,P0.01)中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤54肾功能不全与预后的关系西班牙423例MM患者，94例(22.肾功能与疗效Before ASCT(%)After ASCT(%)CRnCRPRMRCRnCRPRNCA36.240.614.58.759.429.07.24.3B40.036.024.0080.08.012.00P value0.3450.101资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤55肾功能与疗效BeforeASCT(%)AfterASCT肾功能与生存A：NRB：NRP=0.969A：30.6mB：36.1mP=0.892OSPFS资料来源：中山大学附属第一医院（未发表）中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤56肾功能与生存A：NRA：30.6mOSPFS资料来源：中山大小结5新药+移植年代：肾功能不全不再是独立的预后不良 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤57小结5新药+移植年代：中山大學附属第一医院移植与多发性骨总结-1新药+自体造血干细胞移植是适合移植MM患者的首选治疗。首次移植后不能获得VGPR或以上疗效的患者可以从二次移植中获益。异基因造血干细胞仅推荐年轻的病人（50岁以下）有HLA相符同胞供者（在长期的生存中可能获益）或自体移植后复发的患者，或某些高危患者 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤58总结-1新药+自体造血干细胞移植是适合移植MM患者的首选治疗总结-2新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移植移植前疗效好的MM患者移植后可获得较高的CR，可延长PFS.OS不同缓解水平对病人PFS.OS有影响自体移植后的维持治疗可延长PFS和或OS早期移植仍是大部分适合移植MM病人的首选在新药+移植年代肾功能不全不再是独立的预后不良 中山大學中山大學 附属第一医院移植与多发性骨髓瘤59总结-2新药诱导序贯自体骨髓移植PFS优于外周血造血干细胞移移植与多发性骨髓瘤60谢谢！移植与多发性骨髓瘤60