癫痫治疗失败的原因课件

癫痫治疗失败的原因课件1 uu 癫痫是多种病因导致的综合征，临床表现复杂多样，需与各种发作性疾病相鉴别。诊断及鉴别诊断 癫痫是多种病因导致的综合征，临床表现复杂多样，需与2 癔病癔病(hysterism)癔病发作前常有明显的精神因素，多在人多的场合发作癔病发作前常有明显的精神因素，多在人多的场合发作或加重或加重;发作时可有运动、感觉、自动症、意识模糊等类似癫痫发发作时可有运动、感觉、自动症、意识模糊等类似癫痫发作的症状作的症状;症状富有戏剧性，表现为双眼上翻，过度换气，四肢抽搐症状富有戏剧性，表现为双眼上翻，过度换气，四肢抽搐或强直挣扎，或叫喊哭叫，没有舌咬伤，一般没有尿失禁，或强直挣扎，或叫喊哭叫，没有舌咬伤，一般没有尿失禁，很少自伤，对外界刺激有反应很少自伤，对外界刺激有反应;患者瞳孔大小及对光反应正常，无病理征，且发作时脑电患者瞳孔大小及对光反应正常，无病理征，且发作时脑电图无异常图无异常;发作持续时间可长达数小时，安慰和暗示治疗可终止其发发作持续时间可长达数小时，安慰和暗示治疗可终止其发作作 癔病(hysterism)癔病发作前常有明显的精3 晕厥晕厥（syncope）为脑血流灌注短暂全面下降，缺血缺氧所致意识瞬时丧失为脑血流灌注短暂全面下降，缺血缺氧所致意识瞬时丧失和跌倒。和跌倒。多有明显的诱因，如久站、剧痛、见血、情绪激动和严寒多有明显的诱因，如久站、剧痛、见血、情绪激动和严寒等，常有恶心、头晕、无力、震颤、腹部沉重感或眼前发等，常有恶心、头晕、无力、震颤、腹部沉重感或眼前发黑等先兆；黑等先兆；与癫痫发作比较与癫痫发作比较:晕厥跌倒时较缓慢，表现面色苍白、出汗，有时脉搏晕厥跌倒时较缓慢，表现面色苍白、出汗，有时脉搏不规则，偶可伴有抽动、尿失禁；不规则，偶可伴有抽动、尿失禁；少数病人出现四肢强直阵挛性抽搐，但与痫性少数病人出现四肢强直阵挛性抽搐，但与痫性发作不同，多发作于意识丧失发作不同，多发作于意识丧失1010秒钟以后，且持续时间短，秒钟以后，且持续时间短，强度较弱；强度较弱；单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出现发作提示痫性发作；现发作提示痫性发作；晕厥引起的意识丧失极少超过晕厥引起的意识丧失极少超过1515秒，以意识迅秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长。缺血时间过长。晕厥（syncope）为脑血流4 发作性睡病（发作性睡病（narcolepsy）可引起意识丧失和猝到，易误诊为癫痫。根据突然发作的不可抑制的睡眠、睡眠瘫痪、入睡前幻觉及猝倒征等四联征可鉴别。发作性睡病（narcolepsy）可引起意识丧5偏头痛偏头痛(migraine)头痛性癫痫发作是突然的，持续时间不长少伴恶头痛性癫痫发作是突然的，持续时间不长少伴恶心呕吐，开始和终止均有明显界限。心呕吐，开始和终止均有明显界限。偏头痛发作是渐进性的，常为单侧，多为波动性，偏头痛发作是渐进性的，常为单侧，多为波动性，持续时间较长，常伴有恶心呕吐等胃肠道症状。持续时间较长，常伴有恶心呕吐等胃肠道症状。基底动脉型偏头痛因意识障碍应与失神发作鉴别，基底动脉型偏头痛因意识障碍应与失神发作鉴别，但其发生缓慢，程度较轻，多伴有眩晕、共济失但其发生缓慢，程度较轻，多伴有眩晕、共济失调、双眼视物模糊或眼球运动障碍。调、双眼视物模糊或眼球运动障碍。偏头痛(migraine)头痛性癫痫发作是突然的，持续时间不6 短暂性脑缺血发作（短暂性脑缺血发作（TIA）TIATIA多见于老年人，常有动脉硬化、冠心病、高血多见于老年人，常有动脉硬化、冠心病、高血压、糖尿病等病史，发作持续时间从数分钟至数压、糖尿病等病史，发作持续时间从数分钟至数小时不等，临床症状多为小时不等，临床症状多为缺失症状缺失症状（感觉丧失或（感觉丧失或减退、肢体瘫痪）、肢体抽动不规则，也无头部减退、肢体瘫痪）、肢体抽动不规则，也无头部和颈部的转动，症状常持续和颈部的转动，症状常持续1515分钟到数小时，脑分钟到数小时，脑电图无明显痫性放电。电图无明显痫性放电。癫痫见于任何年龄，以青少年为多，前述危险因癫痫见于任何年龄，以青少年为多，前述危险因素不突出，癫痫多为素不突出，癫痫多为刺激症状刺激症状（感觉异常、肢体（感觉异常、肢体抽搐），发作持续时间多为数分钟，极少超过半抽搐），发作持续时间多为数分钟，极少超过半小时，脑电图上多有痫性放电。小时，脑电图上多有痫性放电。短暂性脑缺血发作（TIA）TIA多见于老年人，常有7 低血糖症（低血糖症（hypoglycemia）血糖水平低于2mmol/L时可产生局部癫痫样抽动或四肢强直发作，伴意识丧失，常见于胰岛细胞瘤或长期服降糖药的型糖尿病患者，病史有助于诊断。低血糖症（hypoglycemia）血糖水平低于2mmol8过度换气综合征过度换气综合征（hyperventilation syndrome）焦虑状态和其他神经官能症患者，可因主动的过度换气而产生口角和肢端的麻木感或感觉异常，可伴有头痛和手足抽搐。诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。过度换气综合征（hyperventilation syn9uu 临床工作中会遇到真性癫痫和假性癫痫混合发作的情况，要仔细区分哪些是真性发作，哪些是假性发作，否则会引起AEDs选择和应用的错误，造成治疗的失败。临床工作中会遇到真性癫痫和假性癫痫混合发作的情况，要仔10uu尽管有许多新型抗癫痫药物（AEDs）问世，难治性癫痫的发生率仍居高不下,约占1/3。难治性癫痫大体归为以下几种情况：尽管有许多新型抗癫痫药物（AEDs）问世，难治性癫痫的发生率111st single drug47%Seizure-freeTreatment Outcome470 Newly Diagnosed PatientsKwan P and Brodie MJ.N Engl J Med 2000;342:314-3192nd single drug13%Seizure-free36%Not seizure-free3rd single drug1%Seizure-freeMultiple drugs3%Seizure-free1st single drugTreatment Outco121.脑内有结构性损害：结节性硬化，脑穿通畸形，脑外伤等。2.有脑电图改变：弥漫性慢波，非特异性异常波等。3.有智能改变：West综合征，Lennox-Gastaut综合征等。4.有严重产伤的病人1.脑内有结构性损害：结节性硬化，脑穿通畸形，脑外伤等。13 药物选择uu治疗初始的药物选择非常重要，应根据癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征类型选择用药。如选药不当，不仅治疗无效，而且可能加重癫痫的发作。药物选择治疗初始的药物选择非常重要，应根据癫痫发作类型、癫14AEDs选择：临床应用须考虑的因素选择：临床应用须考虑的因素癫痫发作和癫痫综合征的类型癫痫发作和癫痫综合征的类型癫痫发作和癫痫综合征的类型癫痫发作和癫痫综合征的类型加剧发作或诱发新类型发作的可能性加剧发作或诱发新类型发作的可能性加剧发作或诱发新类型发作的可能性加剧发作或诱发新类型发作的可能性性别性别性别性别年龄年龄年龄年龄合并症和合并用药合并症和合并用药合并症和合并用药合并症和合并用药滴定率滴定率滴定率滴定率不良反应不良反应不良反应不良反应药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用用药剂型及剂量量表是否方便应用用药剂型及剂量量表是否方便应用用药剂型及剂量量表是否方便应用用药剂型及剂量量表是否方便应用花费花费花费花费AEDs选择：临床应用须考虑的因素癫痫发作和癫痫综合征的类型15抗癫痫药物发展的三个时代抗癫痫药物发展的三个时代l l第一个时代：第一个时代：第一个时代：第一个时代：19381938193819381857185718571857年，年，年，年，LocockLocockLocockLocock，溴化物，癫痫治疗的起始，镇静作用，溴化物，癫痫治疗的起始，镇静作用，溴化物，癫痫治疗的起始，镇静作用，溴化物，癫痫治疗的起始，镇静作用1912191219121912年，年，年，年，HauptmannHauptmannHauptmannHauptmann，苯巴比妥，同样为镇静复合物，苯巴比妥，同样为镇静复合物，苯巴比妥，同样为镇静复合物，苯巴比妥，同样为镇静复合物主流思想：镇静作用在抗痫中的必要性主流思想：镇静作用在抗痫中的必要性主流思想：镇静作用在抗痫中的必要性主流思想：镇静作用在抗痫中的必要性l l第二个时代：第二个时代：第二个时代：第二个时代：193819381938193819931993199319931938193819381938年，苯妥英钠（年，苯妥英钠（年，苯妥英钠（年，苯妥英钠（1908190819081908年合成，但由于几乎无镇静作用，一直未年合成，但由于几乎无镇静作用，一直未年合成，但由于几乎无镇静作用，一直未年合成，但由于几乎无镇静作用，一直未用于癫痫治疗）用于癫痫治疗）用于癫痫治疗）用于癫痫治疗）1993199319931993年，巴比妥，苯妥英钠，乙琥胺，卡马西平，丙戊酸钠，但中年，巴比妥，苯妥英钠，乙琥胺，卡马西平，丙戊酸钠，但中年，巴比妥，苯妥英钠，乙琥胺，卡马西平，丙戊酸钠，但中年，巴比妥，苯妥英钠，乙琥胺，卡马西平，丙戊酸钠，但中-重度不良反应并有明显的药物间相互作用重度不良反应并有明显的药物间相互作用重度不良反应并有明显的药物间相互作用重度不良反应并有明显的药物间相互作用l l第三个时代：第三个时代：第三个时代：第三个时代：1993199319931993现在现在现在现在非氨酯，加巴喷丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加宾，奥卡西平，唑尼非氨酯，加巴喷丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加宾，奥卡西平，唑尼非氨酯，加巴喷丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加宾，奥卡西平，唑尼非氨酯，加巴喷丁，拉莫三嗪，托吡酯，替加宾，奥卡西平，唑尼沙胺，左乙拉西坦，多数国家作为主要用药，少数国家作为添加用沙胺，左乙拉西坦，多数国家作为主要用药，少数国家作为添加用沙胺，左乙拉西坦，多数国家作为主要用药，少数国家作为添加用沙胺，左乙拉西坦，多数国家作为主要用药，少数国家作为添加用药，除个别药物之外均有较少的不良反应和相互作用。药，除个别药物之外均有较少的不良反应和相互作用。药，除个别药物之外均有较少的不良反应和相互作用。药，除个别药物之外均有较少的不良反应和相互作用。抗癫痫药物发展的三个时代第一个时代：193816Oxcarbazepine但都不能解释耐药性癫痫患者脑组织中客观存在的病理改变如芽生、神经元减少以及由于这种病理改变所致的癫痫反复发作。由于产生了耐受，使量-效曲线右移，为达到初始剂量的疗效需要更大的用药剂量。47%Seizure-free状况性耐受机制遵循经典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临,随即出现耐受反应。状况性耐受也是一种学习过程，给药与特定环境（如光线、味道）相伴发生时逐步形成。目前对癫痫的治疗主要依赖于抗癫痫药物的长期规律足疗程应用。这两种学说可以共同存在于同一个病人或同一种抗癫痫药物。然而临床已习惯于通过增加AEDs的剂量达到癫痫的控制，而没有意识到这是药物耐受性在作怪。蛋白芯片蛋白印迹免疫组化通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。Ethosuximide状况性耐受机制遵循经典的“巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临,随即出现耐受反应。Oxcarbazepine发作性睡病（narcolepsy）对特定药物来说，耐药性的种类和程度取决于药物的种类，用药者因素（主要是遗传因素），或许还与癫痫发作的类型，癫痫治疗的情况等有关。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性发作;多种发作形式的癫痫如LGS。13%Seizure-free免疫荧光激光共聚焦质谱分析Calendar year现有抗癫痫药物现有抗癫痫药物 传统药物传统药物传统药物传统药物 新型药物新型药物新型药物新型药物 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital)(phenobarbital)(phenobarbital)(phenobarbital)氨己烯酸氨己烯酸氨己烯酸氨己烯酸(vigabatrin)(vigabatrin)(vigabatrin)(vigabatrin)扑米酮扑米酮扑米酮扑米酮(primidone)(primidone)(primidone)(primidone)非氨酯非氨酯非氨酯非氨酯(felbamate)(felbamate)(felbamate)(felbamate)苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英(phenytoin)(phenytoin)(phenytoin)(phenytoin)加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁(gabapentin)(gabapentin)(gabapentin)(gabapentin)卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平(carbamazepine)(carbamazepine)(carbamazepine)(carbamazepine)拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine)(lamotrigine)(lamotrigine)(lamotrigine)丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸(valproate)(valproate)(valproate)(valproate)奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平(oxcarbazepine)(oxcarbazepine)(oxcarbazepine)(oxcarbazepine)地西泮地西泮地西泮地西泮(benzodiazepines)(benzodiazepines)(benzodiazepines)(benzodiazepines)托吡酯托吡酯托吡酯托吡酯(topiramate)(topiramate)(topiramate)(topiramate)氯硝西泮氯硝西泮氯硝西泮氯硝西泮(clonazepam)(clonazepam)(clonazepam)(clonazepam)替加宾替加宾替加宾替加宾(tiagabine)(tiagabine)(tiagabine)(tiagabine)氯巴占氯巴占氯巴占氯巴占(clobazam)(clobazam)(clobazam)(clobazam)左乙拉西坦左乙拉西坦左乙拉西坦左乙拉西坦(levetiracetam)(levetiracetam)(levetiracetam)(levetiracetam)唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺(zonisamide)(zonisamide)(zonisamide)(zonisamide)普加巴林普加巴林普加巴林普加巴林(pregabalin)(pregabalin)(pregabalin)(pregabalin)Oxcarbazepine现有抗癫痫药物 传统药物 17 ILAE治疗指南n n国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由1010个委员组成，其中包个委员组成，其中包个委员组成，其中包个委员组成，其中包括成人和儿科的癫痫病学家，临床药理学家，临床试验员括成人和儿科的癫痫病学家，临床药理学家，临床试验员括成人和儿科的癫痫病学家，临床药理学家，临床试验员括成人和儿科的癫痫病学家，临床药理学家，临床试验员和一名统计学家，和一名统计学家，和一名统计学家，和一名统计学家，评估评估评估评估从各大数据库中获得的自从各大数据库中获得的自从各大数据库中获得的自从各大数据库中获得的自19401940年至年至年至年至20052005年年年年7 7月所有相关资料。月所有相关资料。月所有相关资料。月所有相关资料。n n按照预先设计好的标准，把不同发作类型（区分不同年龄按照预先设计好的标准，把不同发作类型（区分不同年龄按照预先设计好的标准，把不同发作类型（区分不同年龄按照预先设计好的标准，把不同发作类型（区分不同年龄组）和两种癫痫综合症的相关文献进行评估，组）和两种癫痫综合症的相关文献进行评估，组）和两种癫痫综合症的相关文献进行评估，组）和两种癫痫综合症的相关文献进行评估，划分证据级划分证据级划分证据级划分证据级别别别别（分（分（分（分4 4级）。级）。级）。级）。n n根据临床试验证据级别，根据临床试验证据级别，根据临床试验证据级别，根据临床试验证据级别，决定该药物的推荐级别。决定该药物的推荐级别。决定该药物的推荐级别。决定该药物的推荐级别。ILAE治疗指南国际抗癫痫联盟治疗策略委员会由10个委员19癫痫发作类型癫痫发作类型/综合征和证据级别的摘要综合征和证据级别的摘要 发发作作类类型型和和癫癫痫综合征痫综合征I级级II级级III级级效能效能/作用证据水平（按字母顺序）作用证据水平（按字母顺序）成成人人部部分分性性发发作作2130A级：级：CBZ，PHTB级：级：VPAC级：级：GBP LTG OXC PB TPM VGB儿儿童童部部分分性性发发作作1037A级：级：OXCB级：无级：无C级：级：CBZ，PB，PHT，TPM，VPA老老年年人人部部分分发发作作112A级：级：GBP，LTGB级：无级：无C级：级：CBZ成人成人GTC发作发作0023A级：无级：无B级：无级：无C级级：CBZ LTG OXC PB PHT TPM VPA癫痫发作类型/综合征和证据级别的摘要 发作类型和癫痫综合征 20（续表）发发作作类类型型和和癫癫痫综合征痫综合征 I级级II级级III级级效能效能/作用证据水平（按字母顺序）作用证据水平（按字母顺序）儿童儿童GTC发作发作0014A级：无级：无B级：无级：无C级：级：CBZ，PB，PHT，TPM，VPA儿童失神发作儿童失神发作006A级：无级：无B级：无级：无C级：级：ESM，LTG，VPABECTS002A级：无级：无B级：无级：无C级：级：CBZ，VPAJME000A级：无级：无B级：无级：无C级：无级：无（续表）发作类型和癫痫综合征 I级II级III级效能/作用证21美、英专家就新美、英专家就新AEDsAEDs对部分性难治性癫痫疗效的对部分性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐为第一线用药）最新评价（推荐为第一线用药）新新新新AEDsAEDsAEDsAEDs部分、继发大发作部分、继发大发作部分、继发大发作部分、继发大发作(添添添添加加加加)部分、继发大发作部分、继发大发作部分、继发大发作部分、继发大发作(单单单单药药药药)USUSUSUSUKUKUKUKUSUSUSUSUKUKUKUK加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁YesYesYesYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoNo拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes托吡酯托吡酯托吡酯托吡酯YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes非氨酯非氨酯非氨酯非氨酯YesYesYesYesNANANANAYesYesYesYesNANANANA左乙拉西左乙拉西左乙拉西左乙拉西坦坦坦坦YesYesYesYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoNo噻加平噻加平噻加平噻加平YesYesYesYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoNo氨已烯酸氨已烯酸氨已烯酸氨已烯酸NANANANAYesYesYesYesNANANANAYesYesYesYes唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺YesYesYesYesNANANANANoNoNoNoNANANANA美、英专家就新AEDs对部分性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐22美、英专家就新美、英专家就新AEDsAEDs对全身性难治性癫痫疗效的对全身性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐为第一线用药）最新评价（推荐为第一线用药）新新新新AEDsAEDsAEDsAEDs特发性特发性特发性特发性症状性症状性症状性症状性USUSUSUSUKUKUKUKUSUSUSUSUKUKUKUK加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁NONONONONONONONONoNoNoNoNoNoNoNo拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪NONONONOYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes托吡酯托吡酯托吡酯托吡酯YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平NONONONONONONONONONONONONONONONO非氨酯非氨酯非氨酯非氨酯NONONONONANANANAYesYesYesYesNANANANA左乙拉西左乙拉西左乙拉西左乙拉西坦坦坦坦NONONONONONONONONoNoNoNoNoNoNoNo噻加平噻加平噻加平噻加平NONONONONONONONONoNoNoNoNoNoNoNo氨已烯酸氨已烯酸氨已烯酸氨已烯酸NANANANANONONONONANANANAYesYesYesYes唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺NONONONONANANANANoNoNoNoNANANANA美、英专家就新AEDs对全身性难治性癫痫疗效的最新评价（推荐23美、英专家就新美、英专家就新AEDsAEDs对新诊断癫痫疗效的最新权对新诊断癫痫疗效的最新权威评价（推荐为第一线用药）威评价（推荐为第一线用药）新新新新AEDsAEDsAEDsAEDs部分性、继发大发作部分性、继发大发作部分性、继发大发作部分性、继发大发作失神发作失神发作失神发作失神发作USUSUSUSUKUKUKUKUSUSUSUSUKUKUKUK加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁YesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNo拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes托吡酯托吡酯托吡酯托吡酯YesYesYesYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoNo奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平YesYesYesYesYesYesYesYesNoNoNoNoNoNoNoNo非氨酯非氨酯非氨酯非氨酯NoNoNoNoNANANANANoNoNoNoNANANANA左乙拉西左乙拉西左乙拉西左乙拉西坦坦坦坦NoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNo噻加平噻加平噻加平噻加平NoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNoNo氨已烯酸氨已烯酸氨已烯酸氨已烯酸NANANANANoNoNoNoNANANANANoNoNoNo唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺唑尼沙胺NoNoNoNoNANANANANoNoNoNoNANANANA美、英专家就新AEDs对新诊断癫痫疗效的最新权威评价（推荐为24证据证据1.1.病人资料病人资料2.2.基础、临床基础、临床和流行病学研和流行病学研究究3.3.随机试验随机试验4.4.系统回顾系统回顾 病人病人/医师因素医师因素1.1.文明信仰文明信仰2.2.个人价值个人价值3.3.经验经验4.4.教育教育约束约束1.正式的政策、法律正式的政策、法律2.社会准则社会准则3.时间时间4.赔偿赔偿TheBasicsofClinicalDecisionMaking知识知识指导指导方针方针道德道德规范规范临床临床决策决策证据病人/医师因素约束The Basics of Clini25uu癫痫是一种慢性疾病,药物治疗是癫痫的主要治疗手段。随着抗癫痫药物(AEDs)的应用,AEDs本身致癫痫发作增加正逐渐得到广泛关注。癫痫是一种慢性疾病,药物治疗是癫痫的主要治疗手段。随着抗癫痫26难治性癫痫大体归为以下几种情况：行为性耐受是其中一种类型，指的是通过行为学和心理学机制产生的耐受。晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长。它包括在药物的诱导作用下，受体的密度和敏感性的改变，或者是受体耦联的信号传导系统效能改变。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性发作;多种发作形式的癫痫如LGS。急性耐受是指在单药治疗中快速出现的耐受现象。耐药已经成为影响患者总体预后的关键因素.苯二氮类药物可以使意识水平下降,产生镇静思睡,脑电图放电,增加癫痫发作的易感性。单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出现发作提示痫性发作；安定类:可使强直发作增加;药效性耐受(Pharmacodynamic tolerance)1 扫描电镜发现有轴突的异常生长.医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重这两种学说可以共同存在于同一个病人或同一种抗癫痫药物。卡马西平对CA1神经元钠通道的影响与卡马西平抗惊厥有效或无效无关。血糖水平低于2mmol/L时可产生局部癫痫样抽动或四肢强直发作，伴意识丧失，常见于胰岛细胞瘤或长期服降糖药的型糖尿病患者，病史有助于诊断。药物种类和剂量不同，耐受性的产生可快可慢。耐药（tolerance）与抗药（resistant）建立良好的医患关系，提高医护服务质量,改善服务态度,加深病人对医护的信任和遵医程度,以提高病人遵医行为。Lamotrigine引起发作增加的药物l l巴比妥类:可诱发失神发作恶化并可能导致失神持续状态,引起肌阵挛发作及使肌强直发作增加;l lPHT:可使失神发作、肌阵挛发作增加,也使复杂部分性发作、LGS 的发作增加;难治性癫痫大体归为以下几种情况：引起发作增加的药物巴比妥类27l lCBZ、奥卡西平:是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多的药物,其可引起儿童良性中央灶癫痫、失神发作、失张力发作、肌强直发作、跌倒发作、进行性肌阵挛发作增加,并能引起非癫痫性肌阵挛发作;CBZ、奥卡西平:是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多的28l l乙琥胺:可使原发性全身性癫痫发作增加,并能诱发全身强直阵挛发作;l l安定类:可使强直发作增加;乙琥胺:可使原发性全身性癫痫发作增加,并能诱发全身强直阵挛发29l lVPA:有关这方面的报道最少,但VPA 与氯硝安定合用可引起失神发作持续状态;l l氨己烯酸(Vigabatrin):引起发作增加的报道仅次于CBZ,可引起失神发作、肌阵挛发作增加,隐原性或继发性部分性癫痫患儿加用氨己烯酸后出现新的发作类型;VPA:有关这方面的报道最少,但VPA 与氯硝安定合用可引起30l l加巴喷丁(Gabapentin):使肌阵挛发作增加;l l拉莫三嗪:使婴儿严重肌阵挛发作增加,且不适用于严重肌阵挛性患者;l lGABA 能类药物:可使失神发作增加。加巴喷丁(Gabapentin):使肌阵挛发作增加;31所致发作增加的原因对癫痫类型或综合征的不正确诊断诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。如将失神发作自动症误认为复杂部分性发作;失神发作肌阵挛误认为肌阵挛性癫痫;将脑电图的不对称误认为是部分性发作;多种发作形式的癫痫如LGS。所致发作增加的原因对癫痫类型或综合征的不正确诊断诊断有误32缺乏根据癫痫发作类型选药的知识造成治疗不当目前使用的抗癫痫药大多是对癫痫某一发作类型或癫痫综合征有效或疗效最好,而对另一些发作则疗效差,甚至引起发作加重。在临床治疗中不论何种类型的发作均使用同一种抗癫痫药是使发作加重的一个重要原因。缺乏根据癫痫发作类型选药的知识造成治疗不当目前使用的抗癫痫33药物过量和多药联用中西药合用使药物过量会导致发作恶化(目前许多中药含西药成分),盲目地多药合用是导致发作加重的原因之一。癫痫治疗失败的原因课件34抗癫痫药的矛盾反应:在常规药物剂量时,其血药浓度并未超过有效浓度的矛盾反应。其可以是发作频率的增加,也可以是出现新的发作类型。抗癫痫药的矛盾反应:在常规药物剂量时,其血药浓度并未超过有效35抗癫痫药物中毒:可能是药物中毒的表现,甚至可能是唯一的表现。抗癫痫药物中毒:可能是药物中毒的表现,甚至可能是唯一的表现。36用药剂型及剂量量表是否方便应用47%Seizure-free经济因素：有些患者认为癫痫长期治疗费用大,难以承受。安定类:可使强直发作增加;AEDs选择：临床应用须考虑的因素我国有900万癫痫患者CarbamazepineC级：ESM，LTG，VPA晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长。单纯性晕厥发生于直立位或坐位，卧位时也出现发作提示痫性发作；患者长期使用抗癫痫药物疗效减退，机体适应性反应和产生耐药性的后果。这一机制在癫痫患者长期使用AEDs后副作用减轻中起一定作用。兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。其他原因:包括年龄大、记忆力差、对药物剂量、服药时间、次数记忆不清;工作、劳动紧张、外出、节假日等容易出现漏服药现象;女性患者在怀孕期、哺乳期,担心药物影响孩子等原因。对抑制性神经元的抑制作用强于对兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。药效性耐受(Pharmacodynamic tolerance)有确凿的证据证实“功能性脱耦联”的假说，即长期接触药物以后引起变构作用。医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。对抑制性神经元的抑制作用强于对兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。抗癫痫药性脑病:是抗癫痫药神经系统慢性不良反应的一种表现,严格地说是在非中毒情况下出现脑功能损害和癫痫发作加重。减药或停药后症状很快减轻或消失,预后良好。多种抗癫痫药均可诱发脑病,已报道的有VPA,CBZ,PHT,VGB,PRM(扑米酮)等。用药剂型及剂量量表是否方便应用抗癫痫药性脑病:是抗癫痫药神37所致发作增加的机制uu抑制环路的阻断丘脑皮层微量酪氨酸环路是失神发作的主要的潜在神经生理学机制;PHT药物浓度高时对抑制性神经元的抑制作用可以导致兴奋性神经元的去抑制，促进痫样放电。PHT中毒时阻滞抑制性中间神经元,使兴奋性中间神经元脱抑制,导致发作加剧。所致发作增加的机制抑制环路的阻断38uu镇静介导的间接影响苯二氮类药物可以使意识水平下降,产生镇静思睡,脑电图放电,增加癫痫发作的易感性。苯二氮类药物对GABA 受体有激活作用,可增加神经元或突触内GABA 浓度,通过GABA的作用引起癫痫发作加剧。镇静介导的间接影响39uu药物的脑外机制丙戊酸与肾脏的氨类物质相似,其可通过刺激肾脏产生氨和/或抑制尿素合成引起氨中毒性脑病,出现木僵、癫痫发作加重和肌阵挛。CBZ引起的癫痫发作与其对抗抗利尿激素,致继发性低钠血症有关。药物的脑外机制40uu兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。此类假说与-氨基丁酸（GABA）系统有关。兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活41单纯增加GABA能的传递是阻止或是易化发作还依赖于其不同作用位点。GABA作用被非特异地增加，其生理环路的终端效应是无法预测的。这是由于：单纯增加GABA能的传递是阻止或是易化发作还依赖于其不同作用421.GABA受体的分布和组成存在局部差异，GABA作用被非特异地增加，可能激活GABAa受体，也可能是GABAb受体，或两者都被激活。1.GABA受体的分布和组成存在局部差异，GAB432.在脑内一个区域GABA能作用或许间接抑制了另一个区域GABA能神经元的作用。2.在脑内一个区域GABA能作用或许间接抑制了另一个区域G443.对抑制性神经元的抑制作用强于对兴奋性神经元的抑制作用，也会使脑内局部兴奋性相对增加，而对痫性发作起易化作用。3.对抑制性神经元的抑制作用强于对兴奋性神经元的抑制作用，45uu对背景脑电活动的慢化作用CBZ可选择性的作用于CNS某些结构，使背景电活动慢化，而泛化的脑电慢活动也可被与棘-慢波起源有关的丘脑皮质网络结构诱导，CBZ作用于此网络就会促使全身性癫痫的发生。对背景脑电活动的慢化作用46加剧发作或诱发新类型发作的可能性比如麻醉一开始，患者在低浓度麻醉剂诱导下已经失去意识，但其后当脑内麻醉药物增高时反而恢复了清醒，提示麻醉剂暴露诱导产生了急性耐受。然而不管是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。其可以是发作频率的增加,也可以是出现新的发作类型。晕厥引起的意识丧失极少超过15秒，以意识迅速恢复并完全清醒为特点，不伴发作后意识模糊，除非脑缺血时间过长。Lamotrigine美、英专家就新AEDs对新诊断癫痫疗效的最新权威评价（推荐为第一线用药）比如单次暴露于高剂量的DZP，24h以后再次给予DZP（或其它BZD）则表现为药物耐受。行为性耐受是其中一种类型，指的是通过行为学和心理学机制产生的耐受。通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。诊断时可行过度换气试验，以观察能否重复产生同样的症状。快速耐受的定义是当首剂疗效消失824h以后给予第二次剂量所观察到的耐受性。Oxcarbazepine对癫痫类型或综合征的不正确诊断诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。Benzodiazepines交叉耐受是指反复使用某一类药物以后，不仅对所使用的那种药物产生耐受，对同一类别中其它种类的药物也存在耐受性。对癫痫类型或综合征的不正确诊断诊断有误会导致不能根据发作类型正确选择用药,引起用药不当,最后导致发作加重。苯巴比妥(phenobarbital)氨己烯酸(vigabatrin)经济因素：有些患者认为癫痫长期治疗费用大,难以承受。头痛性癫痫发作是突然的，持续时间不长少伴恶心呕吐，开始和终止均有明显界限。n n患者长期使用抗癫痫药物疗效减退，机体适应性反应和产生耐药性的后果。耐受性产生以后，药物的副作用减轻了，同时AEDs的疗效也丢失了。加剧发作或诱发新类型发作的可能性患者长期使用抗癫痫药物疗效减47耐药是一种临床上耐药是一种临床上尚没有攻克尚没有攻克,但必但必需解决的问题需解决的问题.耐药已经成为影响耐药已经成为影响患者总体预后的关患者总体预后的关键因素键因素.耐药使患者的生活耐药使患者的生活质量受到严重的影质量受到严重的影响。响。我国有900万癫痫患者20-30%是耐药性癫痫耐药是一种临床上尚没有攻克,但必需解决的问题.我国有90048耐药（耐药（tolerancetolerance）与抗药）与抗药（resistantresistant）uu耐药：长期给药后机体对药物的反应性降低耐药：长期给药后机体对药物的反应性降低耐药：长期给药后机体对药物的反应性降低耐药：长期给药后机体对药物的反应性降低是机体长期用药后的调节反应，已报导许多药是机体长期用药后的调节反应，已报导许多药是机体长期用药后的调节反应，已报导许多药是机体长期用药后的调节反应，已报导许多药物在外周器官或中枢神经耐药的作用机理物在外周器官或中枢神经耐药的作用机理物在外周器官或中枢神经耐药的作用机理物在外周器官或中枢神经耐药的作用机理不同种类动物实验研究显示：除丙戊酸钠和替不同种类动物实验研究显示：除丙戊酸钠和替不同种类动物实验研究显示：除丙戊酸钠和替不同种类动物实验研究显示：除丙戊酸钠和替加宾，其它均在长期用药后活性降低加宾，其它均在长期用药后活性降低加宾，其它均在长期用药后活性降低加宾，其它均在长期用药后活性降低耐药形成后，副作用减少，但抗痫作用的有效耐药形成后，副作用减少，但抗痫作用的有效耐药形成后，副作用减少，但抗痫作用的有效耐药形成后，副作用减少，但抗痫作用的有效性亦降低性亦降低性亦降低性亦降低耐药（tolerance）与抗药（resistant）耐药：49耐受性的定义及分类n n 耐受性可耐受性可 以造成用药剂量增加、治疗策略改变以造成用药剂量增加、治疗策略改变和和/或试图恢复机体对药物的反应性。或试图恢复机体对药物的反应性。药物种类和药物种类和剂量不同，耐受性的产生可快可慢。另外对于特剂量不同，耐受性的产生可快可慢。另外对于特定药物来说，某些方面药理作用的耐受性比其它定药物来说，某些方面药理作用的耐受性比其它方面作用的耐受性产生更快而且完全。由于产生方面作用的耐受性产生更快而且完全。由于产生了耐受，使量了耐受，使量-效曲线右移，为达到初始剂量的疗效曲线右移，为达到初始剂量的疗效需要更大的用药剂量。然而临床已习惯于通过效需要更大的用药剂量。然而临床已习惯于通过增加增加AEDsAEDs的剂量达到癫痫的控制，而没有意识到的剂量达到癫痫的控制，而没有意识到这是药物耐受性在作怪。这是药物耐受性在作怪。耐受性的定义及分类50耐受性的定义及分类耐受性的定义及分类51耐受性的定义及分类n n药代动力学性耐受药代动力学性耐受(pharmacokinetic(pharmacokinetic tolerance)tolerance)n n 药代动力学耐受或称药代动力学耐受或称“素质性耐受素质性耐受”（也称为（也称为“代谢性耐受代谢性耐受”）是指反复用药以后，药物的分布）是指反复用药以后，药物的分布和代谢发生改变，同样的剂量在作用部位所产生和代谢发生改变，同样的剂量在作用部位所产生的药物浓度降低。最常见的机制是药物的代谢率的药物浓度降低。最常见的机制是药物的代谢率增加。比如许多第一代的抗癫痫药物，包括苯巴增加。比如许多第一代的抗癫痫药物，包括苯巴比妥（比妥（PBPB），苯妥英钠（），苯妥英钠（PHTPHT），和卡马西平），和卡马西平(CBZ)(CBZ)等，诱导产生高水平的肝微粒体酶，使循环等，诱导产生高水平的肝微粒体酶，使循环中抗癫痫药物清除崩解的速度加快。抗癫痫药物中抗癫痫药物清除崩解的速度加快。抗癫痫药物因为诱导肝微粒体酶而产生的耐受性可以导致多因为诱导肝微粒体酶而产生的耐受性可以导致多种抗癫痫药物之间的交叉耐受。种抗癫痫药物之间的交叉耐受。耐受性的定义及分类药代动力学性耐受(pharmacokine52耐受性的定义及分类 n n药效性耐受药效性耐受(Pharmacodynamic tolerance)n n 药效性耐受或者功能性耐受是指在药物的影响下药效性耐受或者功能性耐受是指在药物的影响下体内产生了适应性变化，对相同药物浓度的反应体内产生了适应性变化，对相同药物浓度的反应降低。它包括在药物的诱导作用下，受体的密度降低。它包括在药物的诱导作用下，受体的密度和敏感性的改变，或者是受体耦联的信号传导系和敏感性的改变，或者是受体耦联的信号传导系统效能改变统效能改变。耐受性的定义及分类 53耐受性的定义及分类n n学得性耐受（学得性耐受（Learned tolerance)n n 学得性耐受是指由于学习而获得的代偿机制，导致药学得性耐受是指由于学习而获得的代偿机制，导致药物作用减弱。行为性耐受是其中一种类型，指的是通过物作用减弱。行为性耐受是其中一种类型，指的是通过行为学和心理学机制产生的耐受。例如，行为性耐受描行为学和心理学机制产生的耐受。例如，行为性耐受描述的是一种通过反复经历而形成的技能，虽然已处于轻述的是一种通过反复经历而形成的技能，虽然已处于轻中度中毒状态仍试图按原样行使功能。一个最通俗的例中度中毒状态仍试图按原样行使功能。一个最通俗的例子是醉洒状态下运动功能受到了影响，而要尝试直线行子是醉洒状态下运动功能受到了影响，而要尝试直线行走。饮酒者意识到自己的行动受到了影响，需重新组织走。饮酒者意识到自己的行动受到了影响，需重新组织运动技能，因而走得小心翼翼。这一机制在癫痫患者长运动技能，因而走得小心翼翼。这一机制在癫痫患者长期使用期使用AEDsAEDs后副作用减轻中起一定作用。学得性耐受后副作用减轻中起一定作用。学得性耐受往往很容易与药理学性耐受（即：药代动力学性耐受和往往很容易与药理学性耐受（即：药代动力学性耐受和药效学性耐受）相鉴别。药效学性耐受）相鉴别。耐受性的定义及分类学得性耐受（Learned toleran54耐受性的定义及分类n n)状况性耐受状况性耐受(Conditioned tolerancen n 状况性耐受是行为性耐受的一个特例。状况性耐受也状况性耐受是行为性耐受的一个特例。状况性耐受也是一种学习过程，给药与特定环境（如光线、味道）相是一种学习过程，给药与特定环境（如光线、味道）相伴发生时逐步形成。药物改变了内环境的稳定性时，如伴发生时逐步形成。药物改变了内环境的稳定性时，如产生了镇静作用，影响血压、胃肠功能等，机体会产生产生了镇静作用，影响血压、胃肠功能等，机体会产生反射性的对抗作用，以维持原有状况。如果给药常和特反射性的对抗作用，以维持原有状况。如果给药常和特定的环境联系（比如：气味、或特定光线等），这些线定的环境联系（比如：气味、或特定光线等），这些线索即提示药物即将使用。在药物还没有达到作用部位时，索即提示药物即将使用。在药物还没有达到作用部位时，机体的适应性反应已经启动。如果这些线索一起和用药机体的适应性反应已经启动。如果这些线索一起和用药伴随，机体就学会了上述适应性反应，从而使药物的作伴随，机体就学会了上述适应性反应，从而使药物的作用不能充分显现（产生了耐受）。状况性耐受机制遵循用不能充分显现（产生了耐受）。状况性耐受机制遵循经典的经典的“巴甫洛夫巴甫洛夫”原理，病人在一定的环境下预期药原理，病人在一定的环境下预期药物即将来临物即将来临,随即出现耐受反应。随即出现耐受反应。耐受性的定义及分类)状况性耐受(Conditioned to55耐受性的定义及分类l l 在实验的基础上，在实验的基础上，PinelPinel提出提出，功能性耐受只有功能性耐受只有在受试者反复受到刺激并经历药物作用（此例是在受试者反复受到刺激并经历药物作用（此例是抗癫痫作用）才能充分形成。仅仅暴露于药物不抗癫痫作用）才能充分形成。仅仅暴露于药物不足以形成耐受。这种在药物暴露期间随着神经和足以形成耐受。这种在药物暴露期间随着神经和行为学活动而产生的耐受称为行为学活动而产生的耐受称为条件性耐受。条件性耐受。耐受性的定义及分类561 扫描电镜发现有轴突的异常生长.Calendar yearLamotrigine而两者都对左乙拉西坦无作用。耐药使患者的生活质量受到严重的影响。抗癫痫药性脑病:是抗癫痫药神经系统慢性不良反应的一种表现,严格地说是在非中毒情况下出现脑功能损害和癫痫发作加重。在药物还没有达到作用部位时，机体的适应性反应已经启动。目前对癫痫的治疗主要依赖于抗癫痫药物的长期规律足疗程应用。医源性因素：非专业医师由于不理解长期服药的重而通过GBP的资料提示我们，长期暴露于此类抗癫痫药物可以导致离子通道敏感性的下降，这可以解释我们在实验动物和临床研究中所观察到的功能性耐受现象（见前）。兴奋和抑制环路间原有的空间上和时间上的平衡被破坏，从而激活了发作启动途径。耐药是一种临床上尚没有攻克,但必需解决的问题.CarbamazepineVPA:有关这方面的报道最少,但VPA 与氯硝安定合用可引起失神发作持续状态;状况性耐受是行为性耐受的一个特例。部分、继发大发作(单药)在药物暴露过程中AEDs是否发挥过抗痫作用对耐药性的产生也有重要影响。PHT药物浓度高时对抑制性神经元的抑制作用可以导致兴奋性神经元的去抑制，促进痫样放电。建立良好的医患关系，提高医护服务质量,改善服务态度,加深病人对医护的信任和遵医程度,以提高病人遵医行为。CBZ、奥卡西平:是目前用药后引起癫痫发作频率增加报道最多的药物,其可引起儿童良性中央灶癫痫、失神发作、失张力发作、肌强直发作、跌倒发作、进行性肌阵挛发作增加,并能引起非癫痫性肌阵挛发作;耐受性的定义及分类n n有报道AEDs持续治疗中癫痫大鼠发作的次数与耐药性的产生有关。在药物暴露过程中AEDs是否发挥过抗痫作用对耐药性的产生也有重要影响。1 扫描电镜发现有轴突的异常生长.耐受性的定义及分类57耐受性的定义及分类n n 急性耐受急性耐受(Acute tolerance)n n 急性耐受是指在单药治疗中快速出现的耐受现象。急性耐受是指在单药治疗中快速出现的耐受现象。比如麻醉一开始，患者在低浓度麻醉剂诱导下已比如麻醉一开始，患者在低浓度麻醉剂诱导下已经失去意识，但其后当脑内麻醉药物增高时反而经失去意识，但其后当脑内麻醉药物增高时反而恢复了清醒，提示麻醉剂暴露诱导产生了急性耐恢复了清醒，提示麻醉剂暴露诱导产生了急性耐受。快速耐受不同于急性耐受。快速耐受的定义受。快速耐受不同于急性耐受。快速耐受的定义是当首剂疗效消失是当首剂疗效消失824h824h以后给予第二次剂量所以后给予第二次剂量所观察到的耐受性。比如单次暴露于高剂量的观察到的耐受性。比如单次暴露于高剂量的DZPDZP，24h24h以后再次给予以后再次给予DZPDZP（或其它（或其它BZDBZD）则表现为）则表现为药物耐受。急性耐受发生于反复持续注射药物时，药物耐受。急性耐受发生于反复持续注射药物时，亦即快速脱敏（亦即快速脱敏（tachyphylaxis)tachyphylaxis)。耐受性的定义及分类 急性耐受(Acute tolerance58耐受性的定义及分类n n交叉耐受交叉耐受(Cross-tolerance)n n 交叉耐受是指反复使用某一类药物以后，不仅对交叉耐受是指反复使用某一类药物以后，不仅对所使用的那种药物产生耐受，对同一类别中其它所使用的那种药物产生耐受，对同一类别中其它种类的药物也存在耐受性。换而言之，交叉性耐种类的药物也存在耐受性。换而言之，交叉性耐受是由先前使用的药物所引起的对其它药物的耐受是由先前使用的药物所引起的对其它药物的耐受性。受性。n n不管是哪种耐受，均可在停止用药以后发生逆不管是哪种耐受，均可在停止用药以后发生逆转转。通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。通常只需要数天最初的敏感性即可以恢复。这可以用作克服耐药的策略，如采用间歇性给药这可以用作克服耐药的策略，如采用间歇性给药的治疗方案。的治疗方案。耐受性的定义及分类交叉耐受(Cross-tolerance)59n n对于特定患者来说多种耐药性机制可能同时存在，即药代动力学性耐药、药效性耐药和行为学性耐药同时发生，形成总的耐药性。对特定药物来说，耐药性的种类和程度取决于药物的种类，用药者因素（主要是遗传因素），或许还与癫痫发作的类型，癫痫治疗的情况等有关。所以对于任何一种制剂其耐受性产生机制均是复杂的，几乎不存在单一因素作用。对于特定患者来说多种耐药性机制可能同时存在，即药代动力学性耐60抗癫痫药物耐受性的机制n n 药理学耐受主要有两种类型，即药理学耐受主要有两种类型，即药物代谢动力学药物代谢动力学性（代谢性）耐受和药效学性（功能性）耐受性（代谢性）耐受和药效学性（功能性）耐受，药代动力学性耐受比较容易解释，因为诱导产生药代动力学性耐受比较容易解释，因为诱导产生了抗癫痫药物代谢相关酶，增加了抗癫痫药物的了抗癫痫药物代谢相关酶，增加了抗癫痫药物的代谢易于通过增加药物剂量加以克服。然而不管代谢易于通过增加药物剂量加以克服。然而不管是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期是第一代、第二代还是第三代抗癫痫药物，长期治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后治疗以后疗效的丢失主要是由于功能性耐受，后者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。功能性耐者较药物代谢动力学性耐受复杂得多。功能性耐受可以使抗癫痫药物的活性完全丢失，并且造成受可以使抗癫痫药物的活性完全丢失，并且造成与其它抗癫痫药物之间的交叉耐受。与其它抗癫痫药物之间的交叉耐受。抗癫痫药物耐受性的机制 药理学耐受主要有两种类型，即药物代61抗癫痫药物耐受性的机制n n 抗癫痫药物的药效性（或称功能性）耐受通常被抗癫痫药物的药