肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状ppt课件

肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状1（优选）肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状（优选）肿瘤靶向治疗的理论基础与临床现状221世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.Nevin Murray21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏”“靶向与控制”Pro.3分子靶向治疗Molecular targeted therapy许多肿瘤细胞存在着不同于正常组织细胞的生物学表型，它们影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等恶性行为部分表型可能就是肿瘤治疗的理想分子靶点，对其干预的靶向治疗，从理论上就实现了对肿瘤抑制的特异性，而对正常组织却没有损伤分子靶向治疗Molecular targeted thera4肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏 观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细 胞胞遗传学表型的改变遗传学表型的改变分分 子子肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏 观恶性增殖与无控生长细 胞5遗传表型的改变遗传表型的改变恶性增殖恶性增殖无控生长无控生长微环境改变微环境改变侵袭与转移侵袭与转移分子靶向治疗分子靶向治疗攻 击 肿 瘤遗传表型的改变恶性增殖无控生长微环境改变侵袭与转移分子靶向治6增殖与分化正信号调控正信号调控负信号调控负信号调控异常增殖与分化异常增殖与分化原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因信号转导异常信号转导异常DNADNA损伤修复异常损伤修复异常凋亡的抑制凋亡的抑制 突变与过表达突变与过表达突变与失活突变与失活增殖与分化正信号调控负信号调控异常增殖与分化原癌基因抑癌基因7肿瘤靶向治疗的典型靶点1.控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路2.增强抑癌基因的功能增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤靶向治疗的典型靶点 控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路8肿瘤靶向治疗的典型靶点1.控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路2.增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成肿瘤靶向治疗的典型靶点 控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路91.表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员:ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2(HER2)ErbB3(HER3)ErbB4(HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）1.表皮生长因子受体（EGFR）家族 4个成员:胞外区跨10Eschenbach（NCI）防止细胞死亡和潜在癌基因功能1998年美国FDA批准上市，2002年在中国上市直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫够增强许多化疗药的抗肿瘤作用单克隆抗体与单抗偶联物肿瘤靶向治疗的典型靶点Molecular targeted therapyT-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物）单克隆抗体与单抗偶联物赫赛汀单药有效率约15%（控制性）分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性的分子；作用于非受体酪氨酸激酶1998年美国FDA批准上市，2002年在中国上市B淋巴细胞系统标记性抗原Bevacizumab，Avastin受体活化过程Eschenbach（NCI）受体活化过程11胞内信号转导通路胞内信号转导通路12作用HER1（EGFR）的药物Gefitinib（易瑞沙）Erlotinib（特罗凯）Cetuximab（爱比妥）作用HER2（ErbB2）的药物Trastuzumab（赫赛汀）作用HER1&2的药物Lapatinib（Tykerb）Neratinib（HKI272）作用HER3的药物？作用HER1（EGFR）的药物13肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路2.增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信142.抑癌基因p531979年发现定位于17号染色体p13区 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到严格控制 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低水平 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生 2.抑癌基因p531979年发现15激活的p53有着决定细胞命运的能力，或者诱导细胞产生细胞周期阻滞，使其停止于细胞周期的G1期，有利于损伤DNA的修复；或者诱导细胞产生凋亡，清除受损细胞。突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于高达50%以上的人类肿瘤中。P53肿瘤防治的“明星分子”重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）激活的p53有着决定细胞命运的能力，或者诱导细胞产生细胞周期16单克隆抗体与单抗偶联物作用于非受体酪氨酸激酶人源化抗HER2的单克隆抗体防止细胞死亡和潜在癌基因功能VEGF receptor-1单克隆抗体与单抗偶联物前药活化酶（活化酶免疫偶联物）（Trastuzumab，Herceptin）激活的p53有着决定细胞命运的能力，或者诱导细胞产生细胞周期阻滞，使其停止于细胞周期的G1期，有利于损伤DNA的修复；作用于非受体酪氨酸激酶2006年6月13日，治疗转移性肝癌适应症获得美国FDA快速审批资格商品名“今又生”（Gendicine）作用于非受体酪氨酸激酶胞嘧啶脱氨酶基因/5氟胞嘧啶系统（CD5FC）通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC），激活免疫系统中的效应细胞，如NK细胞或巨噬细胞，发挥杀伤肿瘤的作用；毒素（免疫毒素，Immunotoxin）抑制Bcl2表达的反义寡核苷酸策略第6、11、16及第18型人类乳头瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)商品名“今又生”（Gendicine）肿瘤靶向治疗的典型靶点 1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路2.增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成单克隆抗体与单抗偶联物肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制173.凋亡基因Bcl2Bcl2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 位于染色体t（14;18）防止细胞死亡和潜在癌基因功能 定位于线粒体、内质网以及核膜上通过与凋亡诱导蛋白形成异源二聚体，阻止它们形成同源二聚体作用于线粒体膜。线粒体膜孔不开放，就不会释放细胞色素C等介质，就不会引起Caspases家族激活，也就不能引发细胞凋亡。多种肿瘤中存在Bcl2的过度表达 抑制Bcl2表达的反义寡核苷酸策略 Oblimersen（G3139，靶向Bcl2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期临床）3.凋亡基因Bcl2Bcl2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 18肿瘤靶向治疗的典型靶点1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路2.增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信194.人淋巴细胞分类抗原CD20 B淋巴细胞系统标记性抗原 主要在前B细胞和成熟B淋巴细胞上表达，而在干细胞和原浆细胞上不表达 通过参与细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而对细胞周期进行调控，促进细胞进入S期。CD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是B系统淋巴瘤和白血病。持续表达的CD20独特型抗原可以作为肿瘤特异性抗原，成为B细胞淋巴瘤治疗的分子靶位。Rituximab（MabThera，美罗华）人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体4.人淋巴细胞分类抗原CD20 B淋巴细胞系统标记性抗原 20肿瘤靶向治疗的典型靶点1.抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路2.增强抑癌基因的功能3.阻断过表达的原癌基因4.直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫5.抑制肿瘤新生血管的生成肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信21微小病灶微小病灶肿瘤生长肿瘤生长血管生成血管生成血管侵润血管侵润微小转移微小转移形成转移形成转移(无血管的肿瘤无血管的肿瘤)(触发血管生成触发血管生成)(血管生成的肿瘤血管生成的肿瘤)(肿瘤进入血管内肿瘤进入血管内)(远处播种远处播种)(再次血管生成再次血管生成)开开关关开开关关肿瘤与血管生成微小病灶肿瘤生长血管生成血管侵润微小转移形成转移(无血管的肿22.正常和肿瘤的血管系统正常血管 肿瘤血管减少整联蛋白表达易漏的v3,v5,和51 整联蛋白的优先表达外膜细胞更少生长和存活因子(例如VEGF)递呈成熟因子递呈更少依赖细胞存活因子.通透性差.支持外膜细胞递呈.235.VEGF及其受体 迁移 渗透 DNA 合成 生存淋巴瘤再生 P PP P P PP P P PP P VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF receptor-1VEGF-AVEGF receptor-2VEGF-CVEGF-DVEGF receptor-3血管增生Ferrara N.Nat Med 2003;9:669765.VEGF及其受体 24基因治疗临床试验的数目：1200余项通过单抗的免疫活性，消除机体免疫耐受，激活抗原特异性地免疫反应，杀伤肿瘤。防止细胞死亡和潜在癌基因功能通过单抗偶联或者双特异性抗体，将LAK细胞等效应细胞靶向定位于肿瘤；(bevacizumab /贝伐单抗/Avastin)Src、Abl、Jak直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫VEGF-AVEGF-BPlGF靶向Bcl2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸够增强许多化疗药的抗肿瘤作用他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群1998年美国FDA批准上市，2002年在中国上市单抗药物直接与肿瘤细胞表面的生长因子受体或其它信号分子结合，干扰细胞的生长与分化，诱导细胞凋亡；直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫Sorafenib(Nexavar，多吉美)直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫肿瘤靶向治疗的典型靶点ErbB1(EGFR/HER1)选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性（靶向性）CD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是B系统淋巴瘤和白血病。赫赛汀单药有效率约15%（控制性）靶向作用于VEGF通路的药物VEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞小分子VEGFR抑制剂(PTK787,SU11248,ZD6474)抗VEGFR抗体(IMC-1121b)VEGF抗VEGF 抗体(bevacizumab /贝伐单抗/Avastin)可溶性 VEGF受体(VEGF-TRAP)基因治疗临床试验的数目：1200余项靶向作用于VEGF通路的25靶向治疗的主要方式靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂小分子激酶抑制剂4.基因治疗基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗26靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂4.基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗271.内分泌治疗历史最为悠久的靶向治疗 作用靶点是内分泌激素相应的受体 乳腺癌是迄今内分泌治疗最为成功的典范作用于雌激素受体的药物他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群作用于芳香化酶 的药物阿那曲唑、来曲唑、依西美坦作用于LHRH受体的药物戈舍瑞林、亮丙瑞林1.内分泌治疗历史最为悠久的靶向治疗 28靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂4.基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗292.单克隆抗体与单抗偶联物直接作用机制1.通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCC），激活免疫系统中的效应细胞，如NK细胞或巨噬细胞，发挥杀伤肿瘤的作用；2.通过与补体的结合，激活补体依赖性细胞溶解作用（CDC），导致肿瘤细胞溶解死亡；3.单抗药物直接与肿瘤细胞表面的生长因子受体或其它信号分子结合，干扰细胞的生长与分化，诱导细胞凋亡；4.通过单抗的免疫活性，消除机体免疫耐受，激活抗原特异性地免疫反应，杀伤肿瘤。间接作用机制作为肿瘤组织靶向定位载体，将与之偶联的有效物质（如细胞毒药物、核素或毒素）带到肿瘤部位，通过有效物质杀伤肿瘤；通过单抗偶联或者双特异性抗体，将LAK细胞等效应细胞靶向定位于肿瘤；激活生物反应剂，如IL2或IFN，调节免疫反应。2.单克隆抗体与单抗偶联物直接作用机制间接作用机制30免疫效应细胞与补体偶联核素或放射源偶联毒素或细胞毒药物影响信号通路：诱导凋亡单抗类药物抑瘤示意图免疫效应细胞偶联核素偶联毒素或影响信号通路：单抗类药物抑瘤示31包括整单抗药物和单抗片段与肿瘤细胞表面的非内化抗原结合发挥作用代表药物美罗华（Rituximab，MabThera）赫赛汀（Trastuzumab，Herceptin）贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin）爱比妥（Cetuximab，c225）单克隆抗体（非结合单抗）包括整单抗药物和单抗片段单克隆抗体32单抗偶联物偶联物包括细胞毒药物（化学免疫偶联物）放射性核素（放射免疫偶联物）毒素（免疫毒素，Immunotoxin）前药活化酶（活化酶免疫偶联物）代表药物Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg，美罗他格，抗CD33单抗和抗肿瘤抗生素calicheamicin偶联物）T-DM1（Trastuzumab和mertansine的偶联物）Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗）以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头”，单抗与肿瘤细胞表面内化的抗原结合，导致偶联物内化，杀伤肿瘤细胞；单抗偶联物偶联物包括以单抗为靶向定位的载体，偶联以药物“弹头33靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂4.基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗343.小分子激酶抑制剂细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶1.蛋白酪氨酸激酶受体表皮生长因子受体（EGFR）家族血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族 非受体分子Src、Abl、Jak 2.丝/苏氨酸激酶MAPKs、Raf、Akt3.小分子激酶抑制剂细胞分化增殖相关信号转导途径的关键酶35小分子激酶抑制剂代表药物作用于受体酪氨酸激酶Gefitinib(Irresa，易瑞沙)Erlotinib(Tarceva，特罗凯)作用于非受体酪氨酸激酶Imatinib(Gleevec，格列卫)作用于丝氨酸/苏氨酸激酶Everolimus（Certican，依维莫司）作用于多个途径的激酶Sorafenib(Nexavar，多吉美)Sunitinib(Sutent，索坦)Lapatinib(Tykerb，拉帕替尼)小分子激酶抑制剂代表药物作用于受体酪氨酸激酶36分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性的分子；其作用一般不受细胞表面受体胞外区表达强度的影响，也不受细胞表面抗原调变的影响；这一类药物为化合物，制备成本相对低；多数不受胃肠道消化酶的降解，可以口服给药，患者依从性好；不存在单抗类药物的免疫原性，耐受性比较好；可能作用于多种具有激酶活性的分子，靶向性不如单抗类药物特异。小分子激酶抑制剂的优缺点分子量小，能够穿透细胞膜进入胞内，直接作用于胞内具有激酶活性37靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂4.基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗384.基因治疗基因治疗临床试验的数目：基因治疗临床试验的数目：1200余项余项4.基因治疗基因治疗临床试验的数目：1200余项39肿瘤基因治疗的临床研究肿瘤基因治疗的临床研究40肿瘤基因治疗原理自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因）胞嘧啶脱氨酶基因/5氟胞嘧啶系统（CD5FC）抑癌基因治疗P53、p16、RB反义癌基因治疗反义Myc、Neu、kras免疫基因治疗细胞因子、MHC抗原肿瘤基因治疗原理自杀基因治疗（酶解前体药物激活基因）41基因治疗代表药物Oblimersen（G3139）靶向Bcl2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸 用于淋巴瘤的II期临床重组人p53腺病毒注射液商品名“今又生”（Gendicine）全球第一个上市的基因治疗药物用于联合放疗治疗鼻咽癌基因治疗代表药物Oblimersen（G3139）42靶向治疗的主要方式1.内分泌治疗2.单克隆抗体与单抗偶联物3.小分子激酶抑制剂4.基因治疗5.肽疫苗与核酸疫苗靶向治疗的主要方式内分泌治疗435.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗 模拟肿瘤特异性抗原，为一段合成的915个氨基酸大小的短肽，诱导的抗体应答在抗肿瘤免疫中占主导作用，也可能通过诱导特异性细胞免疫，打破肿瘤患者的免疫耐受。核酸疫苗 又称DNA疫苗，是一段克隆了外源抗原基因的质粒DNA，作为疫苗免疫机体后，可以产生机体的细胞免疫、体液免疫和免疫记忆。Gardasil 世界上第一个上市的肿瘤疫苗（基因工程疫苗，Merck）第6、11、16及第18型人类乳头瘤病毒（HPV）的主要外鞘蛋白(L1)预防HPV所致的癌症、癌前病变 5.肽疫苗与核酸疫苗肽疫苗44定位于17号染色体p13区商品名“今又生”（Gendicine）直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫毒素（免疫毒素，Immunotoxin）B淋巴细胞系统标记性抗原靶向Bcl2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫用于HER2阳性乳腺癌的晚期解救治疗和早期辅助治疗（靶向性）多数不受胃肠道消化酶的降解，可以口服给药，患者依从性好；迁移 渗透 DNA 合成 生存抑制肿瘤新生血管的生成(IMC-1121b)肿瘤靶向治疗的典型靶点重组人源化抗VEGF单克隆IgG1抗体正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低水平选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性（靶向性）作用HER1&2的药物人淋巴细胞分类抗原CD20表皮生长因子受体（EGFR）家族基因治疗临床试验的数目：1200余项定位于17号染色体p13区45靶向治疗的典范靶向治疗的典范靶向治疗的典范46赫赛汀与乳腺癌赫赛汀与乳腺癌Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀 人源化抗HER2的单克隆抗体HER2阳性乳腺癌的特点易复发、易耐药、预后差赫赛汀的作用抑制过表达HER2的功能，抑制肿瘤生长，还能够增强多种化疗药的抗肿瘤作用1998年美国FDA批准上市，2002年在中国上市用于HER2阳性乳腺癌的晚期解救治疗和早期辅助治疗（靶向性）赫赛汀单药有效率约15%（控制性）化疗单药有效率约3050%，联合治疗可达5070%赫赛汀与乳腺癌Trastuzumab，Herceptin，赫47疗前疗后疗 前疗 后48易瑞沙与非小细胞肺癌易瑞沙与非小细胞肺癌ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制剂选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性（靶向性）2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年在中国上市晚期非小细胞肺癌的二、三线治疗单药有效率8.969%（控制性）优势人群亚裔、非吸烟、女性、腺癌、EGFR突变个体化分子靶向治疗ATP易瑞沙与非小细胞肺癌ZD1839，Gefitinib，Ire49美罗华与NHLRituximab，MabThera 绝大部分NHL来自B淋巴系统，90%以上的B细胞淋巴瘤均有CD20的表达 人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体 1997年11月美国FDA批准用于CD20阳性NHL375mg/m2，每周一次，连用4周 够增强许多化疗药的抗肿瘤作用常见AE与输注相关的发热、寒战、呼吸道症状和低血压没有剂量限制性毒性 美罗华与NHLRituximab，MabThera 50贝伐单抗与大肠癌Bevacizumab，Avastin2004年2月美国FDA批准上市 重组人源化抗VEGF单克隆IgG1抗体常见AE乏力、高血压、头痛、发热、恶心、呼吸困难、蛋白尿等 SAE胃肠穿孔、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心衰等 平均清除半衰期21天，达到稳态需要100天多数为5mg/kg，每2周静脉注射一次 贝伐单抗与大肠癌Bevacizumab，Avastin51格列卫与胃肠道间质瘤Imatinib mesylate，Gleevec，Glivec GISTs起源于胃肠道多能间质干细胞，具有原癌基因cKit突变和KIT蛋白表达的生物学特点。KIT蛋白具有内源性酪氨酸激酶活性CD117是KIT蛋白胞外区细胞表面抗原，95%以上的GIST表现为CD117阳性。2002年2月美国FDA批准用于治疗GISTs常见AE恶心、呕吐、腹泻、乏力及眶周水肿 格列卫 与胃肠道间质瘤 Imatinib mesylate，52Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗）（Target&Control）ErbB1(EGFR/HER1)MAPKs、Raf、AktSAE胃肠穿孔、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心衰等许多肿瘤细胞存在着不同于正常组织细胞的生物学表型，它们影响着肿瘤细胞的生长、存活和转移等恶性行为人源化抗HER2的单克隆抗体防止细胞死亡和潜在癌基因功能控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路B淋巴细胞系统标记性抗原当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶性转化的发生969%（控制性）p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到严格控制单克隆抗体与单抗偶联物VEGF-AVEGF-BPlGF商品名“今又生”（Gendicine）Oblimersen（G3139）他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群靶向Bcl2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸1998年美国FDA批准上市，2002年在中国上市包括整单抗药物和单抗片段MAPKs、Raf、AktCD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是B系统淋巴瘤和白血病。Sunitinib(Sutent，索坦)历史最为悠久的靶向治疗VEGF-AVEGF-BPlGFErbB2(HER2)VEGF-AVEGF-BPlGF通过与凋亡诱导蛋白形成异源二聚体，阻止它们形成同源二聚体作用于线粒体膜。作用于非受体酪氨酸激酶CD20的过表达与细胞癌变有关，尤其是B系统淋巴瘤和白血病。Molecular targeted therapy可能作用于多种具有激酶活性的分子，靶向性不如单抗类药物特异。375mg/m2，每周一次，连用4周格列卫 与胃肠道间质瘤通过单抗偶联或者双特异性抗体，将LAK细胞等效应细胞靶向定位于肿瘤；1998年美国FDA批准上市，2002年在中国上市1997年11月美国FDA批准用于CD20阳性NHL阿那曲唑、来曲唑、依西美坦Oblimersen（G3139，靶向Bcl2第6外显子开放阅读框的反义寡核苷酸，用于淋巴瘤的II期临床）索拉非尼与肝癌Sorafenib，Nexavar，多吉美新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长 2005年美国FDA快速批准一线治疗晚期肾细胞癌2006年6月13日，治疗转移性肝癌适应症获得美国FDA快速审批资格延长晚期肝癌患者生存时间超过40%（约3月）常见AE腹泻、手足综合征、乏力等Ibrtumomab Tiuxet（Zevalin，90Y标53