肿瘤分子靶向治疗面临的问题及其应对策略课件

肿瘤分子靶向治疗面临的问题及其应对策略课件肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略及其应对策略南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心左强左强 罗荣城罗荣城 011632肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略南方医院肿瘤中心内容内容n n肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗的定义与分类n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的展望肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心3内容肿瘤分子靶向治疗的定义与分类南方医院肿瘤中心3何谓肿瘤分子靶向治疗？何谓肿瘤分子靶向治疗？南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。的生物治疗模式。n n分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞，对正常组胞，不作用或仅很少作用于正常细胞，对正常组织细胞的毒性很小。织细胞的毒性很小。4何谓肿瘤分子靶向治疗？南方医院肿瘤中心肿瘤分子靶向治疗是针对肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心n n按分子大小分类按分子大小分类n n小分子靶向药物小分子靶向药物n n大分子靶向药物大分子靶向药物n n按作用机制分类按作用机制分类n n激酶阻断靶向治疗（）激酶阻断靶向治疗（）n n抗肿瘤新生血管靶向治疗抗肿瘤新生血管靶向治疗n n放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗n n凋亡激动靶向治疗凋亡激动靶向治疗n n5肿瘤分子靶向治疗的分类南方医院肿瘤中心按分子大小分类5肿瘤分子靶向治疗的分类肿瘤分子靶向治疗的分类n n按靶点多少分类按靶点多少分类n n单靶点靶向药物单靶点靶向药物n n多靶点靶向药物多靶点靶向药物n n按治疗模式分类按治疗模式分类n n单用靶向药物单用靶向药物n n联合靶向药物联合靶向药物n n生物化疗生物化疗/生物放疗生物放疗n n放射免疫靶向治疗放射免疫靶向治疗南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心6肿瘤分子靶向治疗的分类按靶点多少分类南方医院肿瘤中心6已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物商品名商品名商品名商品名药品名药品名药品名药品名靶点靶点靶点靶点 （格列卫）（格列卫）（格列卫）（格列卫）（伊马替尼）（伊马替尼）（伊马替尼）（伊马替尼）117117（易瑞沙）（易瑞沙）（易瑞沙）（易瑞沙）（吉非替尼）（吉非替尼）（吉非替尼）（吉非替尼）（特罗凯）（特罗凯）（特罗凯）（特罗凯）（厄洛替尼）（厄洛替尼）（厄洛替尼）（厄洛替尼）（驮瑞塞尔）（驮瑞塞尔）（驮瑞塞尔）（驮瑞塞尔）抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂（西乐葆）（西乐葆）（西乐葆）（西乐葆）（塞来考昔）（塞来考昔）（塞来考昔）（塞来考昔）2 2抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂（万珂）（万珂）（万珂）（万珂）（硼替唑咪）（硼替唑咪）（硼替唑咪）（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂（拉帕替尼）（拉帕替尼）（拉帕替尼）（拉帕替尼）1/21/2（多吉美）（多吉美）（多吉美）（多吉美）（索拉非尼）（索拉非尼）（索拉非尼）（索拉非尼）多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂（索坦）（索坦）（索坦）（索坦）（舒尼替尼）（舒尼替尼）（舒尼替尼）（舒尼替尼）多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心7已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点（格列卫）（伊马替尼）已上市的分子靶向药物已上市的分子靶向药物商品名商品名商品名商品名药品名药品名药品名药品名靶点靶点靶点靶点（美罗华）（美罗华）（美罗华）（美罗华）（利妥昔单抗）（利妥昔单抗）（利妥昔单抗）（利妥昔单抗）2020（赫赛汀）（赫赛汀）（赫赛汀）（赫赛汀）（曲妥珠单抗）（曲妥珠单抗）（曲妥珠单抗）（曲妥珠单抗）2 2（爱必妥）（爱必妥）（爱必妥）（爱必妥）（西妥昔单抗）（西妥昔单抗）（西妥昔单抗）（西妥昔单抗）（安维汀）（安维汀）（安维汀）（安维汀）（贝伐单抗）（贝伐单抗）（贝伐单抗）（贝伐单抗）（恩度）（恩度）（恩度）（恩度）血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心8已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点（美罗华）（利妥昔单抗）小分子与大分子靶向药物的不同点小分子与大分子靶向药物的不同点n n与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。n n大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每14周给药1次。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心9小分子与大分子靶向药物的不同点与大分子靶向药物相比，小分子化内容内容n n肿瘤分子靶向治疗的定义与分类n n肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心10内容肿瘤分子靶向治疗的定义与分类南方医院肿瘤中心10肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预测n n分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心11肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n体液免疫 n n细胞免疫南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心12分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 体液免疫 南方医院肿瘤中心分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如 20、33、52等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心13分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 早期的靶向治疗主要是利用抗分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心14分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 利妥昔单抗对机体免疫功能的利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗（，美罗华）：一种抗利妥昔单抗（，美罗华）：一种抗2020的人的人/鼠嵌合型鼠嵌合型1 1单克隆抗体，主要用于单克隆抗体，主要用于B B细胞。细胞。n n2020抗原：一种抗原：一种33333737的非糖基化磷蛋白，从前的非糖基化磷蛋白，从前B B细胞细胞开始直至分化为浆细胞，开始直至分化为浆细胞，2020抗原在所有正常抗原在所有正常B B细胞细胞均表达，干细胞表面无均表达，干细胞表面无2020抗原表达。抗原表达。n n多项研究结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞多项研究结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面膜表面2020抗原的同时，可以导致正常抗原的同时，可以导致正常B B淋巴细胞的淋巴细胞的减少，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增减少，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。加。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 .2008,49(1):152-3.2008,49(1):152-3.V,.2007,12(6):6-9.V,.2007,12(6):6-9.,.2007,67(3):333-50.,.2007,67(3):333-50.15利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 利妥昔单抗（，美罗华）：一种利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n国内一项研究观察了联合化疗治疗国内一项研究观察了联合化疗治疗B B细胞的疗效细胞的疗效和毒副反应，共和毒副反应，共2525例患者接受治疗，其中例患者接受治疗，其中2 2例出例出现低免疫球蛋白血症（其中现低免疫球蛋白血症（其中1 1例持续达半年），例持续达半年），3 3例因免疫功能受损并发肺部感染（例因免疫功能受损并发肺部感染（2 2例发生真菌例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应主要考虑与封闭感染）；出现免疫系统毒副反应主要考虑与封闭正常正常B B淋巴细胞表面的淋巴细胞表面的2020抗原，造成浆细胞的减抗原，造成浆细胞的减少有关。少有关。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心张明智张明智,等等.肿瘤基础与临床肿瘤基础与临床,2008,21(2):129-30.,2008,21(2):129-30.16利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 国内一项研究观察了联合化疗治分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心17分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 利妥昔单抗对机体免疫功能的阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗（阿仑单抗（,1H,1H）：一种抗）：一种抗5252的人源化单克隆抗体，的人源化单克隆抗体，美国批准其用于难治性。美国批准其用于难治性。n n5252抗原：一种抗原：一种21212828的糖肽，几乎在人类所有的淋的糖肽，几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达，但在红巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达，但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。n n目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随淋巴细目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随淋巴细胞减少的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感染胞减少的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加，特别需要注意的是巨细胞病毒（）的风险的增加，特别需要注意的是巨细胞病毒（）的再激活。再激活。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2002,99:3554-61.,.,2002,99:3554-61.,.J ,2002,20:3891-7.,.J ,2002,20:3891-7.18阿仑单抗对机体免疫功能的影响 阿仑单抗（,1H）：一种抗5阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。n n阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。目前不推荐预防性应用抗真菌药物。n n由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达5252，因此与利，因此与利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。明显。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2004,4:220-7.,.,2004,4:220-7.G,.,2004,103:2920-4.G,.,2004,103:2920-4.19阿仑单抗对机体免疫功能的影响 在接受阿仑单抗治疗前，患者应预分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心20分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 利妥昔单抗对机体免疫功能的伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n伊马替尼（）：一种选择性抑制酪氨酸激酶，同伊马替尼（）：一种选择性抑制酪氨酸激酶，同时还是和干细胞因子受体的强抑制剂。时还是和干细胞因子受体的强抑制剂。n n目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（）。和胃肠间质瘤（）。n n由于依赖于蛋白的信号通路与由于依赖于蛋白的信号通路与T T淋巴细胞激活相关，淋巴细胞激活相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的因此伊马替尼有可能影响到体内的T T淋巴细胞反应。淋巴细胞反应。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心21伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼（）：一种选择性抑制酪氨伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n目前国外有两项实验研究了伊马替尼在体外对目前国外有两项实验研究了伊马替尼在体外对T T淋淋巴细胞的作用，结果均显示，巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显伊马替尼可以明显抑制抑制8+8+和和4 4淋巴细胞的增殖，同时减少了淋巴细胞的增殖，同时减少了 的分泌的分泌和和3 3淋巴细胞表面活性标志的表达，淋巴细胞表面活性标志的表达，伊马替尼对伊马替尼对T T淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性，但并不诱导淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性，但并不诱导T T淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用可以恢复。可以恢复。K,.,2004,18(8):1332-9.K,.,2004,18(8):1332-9.R,.,2005,105(6):2473-9.R,.,2005,105(6):2473-9.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心22伊马替尼对机体免疫功能的影响目前国外有两项实验研究了伊马替尼伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞（）另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞（）的影响作用：的影响作用：n n一项结果显示，一项结果显示，伊马替尼在体外可作用于伊马替尼在体外可作用于34+34+造造血干细胞，抑制血干细胞，抑制34+34+细胞分化为细胞，同时降低了细胞分化为细胞，同时降低了细胞表面细胞表面1a1a以及共刺激分子以及共刺激分子8080和和4040的表达，进而的表达，进而抑制了细胞毒性抑制了细胞毒性T T淋巴细胞（）介导的免疫反应。淋巴细胞（）介导的免疫反应。n n另一项实验同样证实，另一项实验同样证实，伊马替尼不仅仅抑制了转伊马替尼不仅仅抑制了转染基因的细胞的分化和成熟，同时还降低了其介染基因的细胞的分化和成熟，同时还降低了其介导的导的T T淋巴细胞增殖反应。淋巴细胞增殖反应。S,.,2004,103(2):538-44.S,.,2004,103(2):538-44.N,.J ,2006,79(4):747-56.N,.J ,2006,79(4):747-56.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心23伊马替尼对机体免疫功能的影响另外有两项实验研究了伊马替尼对树伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响n n以上研究结果均证实，伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用，这点需要我们高度重视。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心24伊马替尼对机体免疫功能的影响以上研究结果均证实，伊马替尼对分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心25分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 利妥昔单抗对机体免疫功能的达沙替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼（达沙替尼（）：一种选择性抑制酪氨酸激酶的小）：一种选择性抑制酪氨酸激酶的小分子化合物，它对蛋白的抑制作用显著高于，目分子化合物，它对蛋白的抑制作用显著高于，目前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分耐药的患前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分耐药的患者同样有效。者同样有效。n n多项研究结果均显示，达沙替尼可以显著抑制多项研究结果均显示，达沙替尼可以显著抑制T T淋淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。体的免疫功能具有较明显的抑制作用。S,.,2008,127(3):330-9.S,.,2008,127(3):330-9.,.,2008,111(3):1366-77.,.,2008,111(3):1366-77.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心26达沙替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼（）：一种选择性抑制分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n利妥昔单抗对机体免疫功能的影响 n n阿仑单抗对机体免疫功能的影响 n n伊马替尼对机体免疫功能的影响n n达沙替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心27分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 利妥昔单抗对机体免疫功能的舒尼替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响n n舒尼替尼（）：一种多靶点的小分子酪氨酸激酶舒尼替尼（）：一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制、及等。抑制剂，可竞争性抑制、及等。n n目前，目前，舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、等的治疗。等的治疗。n n一项最新的研究结果显示，一项最新的研究结果显示，舒尼替尼能够明显抑舒尼替尼能够明显抑制人制人T T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。可以发现。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2006,295(21):2516-24.,.,2006,295(21):2516-24.28舒尼替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼（）：一种多靶点的小分子舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响n n舒尼替尼并不诱导舒尼替尼并不诱导T T淋巴细胞的凋亡，它主要通过淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在促进细胞周期阻滞在G01G01期、抑制细胞因子的分期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断7070蛋蛋白信号肽，从而抑制白信号肽，从而抑制T T淋巴细胞的增殖。因此，这淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心29舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响舒尼替尼并不诱导T淋巴细胞的结语结语n n以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如础上同时联合细胞免疫治疗，如2 2、等，将是值得、等，将是值得研究的重要课题之一。研究的重要课题之一。n n当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。床应用的指导作用将更为明确。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心30结语以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预测n n分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心31肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影分子靶向治疗的疗效预测分子靶向治疗的疗效预测n n伊马替尼与突变n n吉非替尼与突变n n西妥昔单抗与突变南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心32分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与突变南方医院肿瘤中心32胃肠间质瘤（）胃肠间质瘤（）n n是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体种蛋白酪氨酸激酶受体 （亦称（亦称117117）的突变，）的突变，85859595 117 117阳性，阳性，5 5 117 117阴性。阴性。n n中基因的突变主要涉及中基因的突变主要涉及1111号、号、9 9号、号、1313号和号和1717号四号四个外显子，其中以个外显子，其中以1111号外显子为最常见；除之外，号外显子为最常见；除之外，部分有基因的激活突变，突变的具有不依赖配体部分有基因的激活突变，突变的具有不依赖配体的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心33胃肠间质瘤（）是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋中和突变中和突变外显子 9(11%)外显子 11(67.5%)外显子 13(0.9%)外显子 17(0.5%)总突变率:87.4%外显子 12(0.9%)外显子 14(0.3%)细胞膜细胞质外显子 18(6.3%)南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 .2002;33:484.2003;44.R4447.34中和突变外显子 9(11%)外显子 11(67.5%)外南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心35南方医院肿瘤中心35基因型指导伊马替尼的治疗剂量基因型指导伊马替尼的治疗剂量外外显显子子9 9突突变变的患者的患者应应用治用治疗疗的的剂剂量量应为应为每日每日800800，而外，而外显显子子1111突突变变的患者可的患者可为为每日每日400400。总体上：总体上：400仍是治疗初治的转移性患者的标准剂量，仍是治疗初治的转移性患者的标准剂量，出现疾病进展时可加量。出现疾病进展时可加量。检测突变有助于选择治疗剂量。检测突变有助于选择治疗剂量。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心36基因型指导伊马替尼的治疗剂量外显子9突变的患者应用治疗的剂量分子靶向治疗的疗效预测分子靶向治疗的疗效预测n n伊马替尼与突变n n吉非替尼与突变n n西妥昔单抗与突变南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心37分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与突变南方医院肿瘤中心37吉非替尼与突变吉非替尼与突变n n吉非替尼（）：一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼（）：一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用，尤其是对在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用，尤其是对于。于。n n首次报道了突变与吉非替尼疗效的关系，提出存首次报道了突变与吉非替尼疗效的关系，提出存在突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。在突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。n n对来自对来自1 1、2 2、1 1以及以及2 2等等4 4项临床试验的患者标本项临床试验的患者标本进行了研究，发现酪氨酸区域的基因突变与患者进行了研究，发现酪氨酸区域的基因突变与患者对吉非替尼的治疗反应相关。对吉非替尼的治疗反应相关。,.N J,2004,350:2129-39.,.N J,2004,350:2129-39.,.J ,2005,23:8081-92.,.J ,2005,23:8081-92.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心38吉非替尼与突变吉非替尼（）：一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，在不吉非替尼与突变吉非替尼与突变n n经过多元回归分析指出突变是预测吉非替尼治疗经过多元回归分析指出突变是预测吉非替尼治疗反应的独立指标。反应的独立指标。n n分析了突变类型与生存期的关系，发现存在外显分析了突变类型与生存期的关系，发现存在外显子子1919缺失突变的患者较外显子缺失突变的患者较外显子2121突变的患者有更突变的患者有更长的中位生存期。长的中位生存期。n n在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发现，外在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发现，外显子显子21 L858R21 L858R点突变的患者较外显子点突变的患者较外显子1919缺失突变缺失突变的患者有更长的总生存期。的患者有更长的总生存期。,.J,2006,118:963-9.,.J,2006,118:963-9.J,.,2006,12(3):839-44.J,.,2006,12(3):839-44.,.,2005,11:1167-73.,.,2005,11:1167-73.南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心39吉非替尼与突变经过多元回归分析指出突变是预测吉非替尼治疗反应分子靶向治疗的疗效预测分子靶向治疗的疗效预测n n伊马替尼与突变n n吉非替尼与突变n n西妥昔单抗与突变南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心40分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与突变南方医院肿瘤中心40单克隆抗体西妥昔单抗单克隆抗体西妥昔单抗n n西妥昔单抗（,）：一种抗的人/鼠嵌合型1单克隆抗体，能特异性的阻断配体（、）介导的信号传导。n n西妥昔单抗主要用于治疗转移性结直肠癌（）、局部晚期及复发/转移头颈部鳞癌（），并取得了非常好的疗效。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.N J,2008,359(17):1757-65.,.N J,2008,359(17):1757-65.,.N J,2006,354(6):567-78.,.N J,2006,354(6):567-78.,.N J,2008,359(11):1116-27.,.N J,2008,359(11):1116-27.41单克隆抗体西妥昔单抗西妥昔单抗（,）：一种抗的人/鼠嵌合单克隆抗体与胞外单克隆抗体与胞外单克隆抗体与胞外单克隆抗体与胞外部分结合，竞争性部分结合，竞争性部分结合，竞争性部分结合，竞争性抑制配体（、抑制配体（、抑制配体（、抑制配体（、）与的结合，从而）与的结合，从而）与的结合，从而）与的结合，从而阻断下游的信号传阻断下游的信号传阻断下游的信号传阻断下游的信号传导。导。导。导。单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心42单克隆抗体与胞外部分结合，竞争性抑制配体（、）与的结合西妥昔单抗与基因西妥昔单抗与基因n n目前的研究证实，表达野生型基因的结直肠癌患者，对西妥昔单抗和化疗联合治疗的疗效较好；而基因为突变型的患者，则在化疗的基础上加用西妥昔单抗并没有表现出额外的益处。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.N J,2008,359(17):1757-65.,.N J,2008,359(17):1757-65.N,.,2009,6(9):519-27.N,.,2009,6(9):519-27.,.,2008,28(6):742-54.,.,2008,28(6):742-54.43西妥昔单抗与基因目前的研究证实，表达野生型基因的结直肠癌患者 期临床研究期临床研究南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 E,.J 2008;26(.2)44 期临床研究南方医院肿瘤中心 E,.J 200研究基因表达分析n n回顾性研究一线治疗，观察肿瘤的基因表达状态对有效率和的影响。n n可评估人群的疗效再评价n n从存放的肿瘤组织标本中提取基因组n n测序方法检测基因第12、13密码子的突变状态南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心45研究基因表达分析回顾性研究一线治疗，观察肿瘤的基因表达状态研究：基因表达可评估人群南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心587 例患者进行例患者进行K-ras表达状态检测表达状态检测540(45%)例患者例患者:K-ras检测可评估检测可评估348(64.4%)K-ras野生型野生型192(35.6%)K-ras突变型突变型Group A:105(54.7%)Group B:87(45.3%)1198 例患者例患者(ITT)Group A:172(49.4%)Group B:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRI46研究：基因表达可评估人群南方医院肿瘤中心587 例患者进行K按照基因表达状态评估的患者人群基线分析可可评评估人群（估人群（%）野生型野生型（348348）突突变变型型（192192）年年龄龄6565岁岁65.865.859.959.9男性男性57.857.857.857.8 0/1 0/196.696.697.997.9先前接受先前接受辅辅助治助治疗疗21.621.612.512.5疾病受累部位疾病受累部位2 2 85.385.383.383.3局限于肝局限于肝脏脏 19.319.321.921.9南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心47按照基因表达状态评估的患者人群基线分析可评估人群（%）野生型研究表达状态和疗效的相关性次要终点:有效率野生型野生型(348)0.0025突突变变型型(192)0.46南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心48研究表达状态和疗效的相关性次要终点:有效率野生型(34研究：人群与不同状态患者疗效数据对比 人群人群人群人群野生型野生型野生型野生型突变型突变型突变型突变型 例数例数例数例数（599599）（599599）（176176）（172172）（8787）（105105）（%）3939474743435959404036360.00380.00380.00250.00250.460.46（）（）（）（）8.08.08.98.98.78.79.99.98.18.17.67.60.850.850.680.681.071.070.0480.0480.0170.0170.750.75南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心49研究：人群与不同状态患者疗效数据对比 人群野生型突变型 研究表达状态和疗效的相关性次要终点：总生存期（）人群人群人群人群野生型野生型野生型野生型突变型突变型突变型突变型 （599599）（599599）（176176）（172172）（8787）（105105）生存期（）生存期（）生存期（）生存期（）18.618.619.919.9212124.924.917.717.717.517.5（9595）(16.9-19.8)(16.9-19.8)(18.5-21.3)(18.5-21.3)(19.2-(19.2-25.7)25.7)(22.2-27.8)(22.2-27.8)(14.4-(14.4-20.6)20.6)(15.6-20.2)(15.6-20.2)风险比风险比风险比风险比0.930.930.840.841.031.03（9595）（0.81-1.070.81-1.07）（0.64-1.110.64-1.11）（0.74-1.440.74-1.44）P P值值值值0.30.30.220.220.850.85南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心50 研究表达状态和疗效的相关性次要终点：总生存期（）人群野研究：结论n n对于野生型基因的患者获益更显著。n n：9.9 8.7（0.68，0.017）n n有效率：59%43%（0.0025）n n表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心51研究：结论对于野生型基因的患者获益更显著。南方医院肿瘤中心 期临床研究期临床研究 C,.J 2008;26(.4000)南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心52 期临床研究 C,.J 2008;26(.研究基因表达分析n n回顾性研究 一线治疗，观察肿瘤的基因表达状态对有效率和的影响。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心53研究基因表达分析回顾性研究 一线治疗，观察肿瘤的基因表达状 研究：基因表达可评估人群233(69%)subjects:K-ras可评估患者可评估患者134(58%)K-ras 野生型野生型99(42%)K-ras突变型突变型Group A:52(53%)Group B:47(47%)337 subjects(ITT)Group A:61(46%)Group B:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOX南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心54 研究：基因表达可评估人群233(69%)subject 研究：患者人群基线分析可可评评估人群（估人群（%）野生型野生型（134134）突突变变型型（9999）年年龄龄6565岁岁63.463.462.662.6男性男性55.255.249.549.5 0/1 0/188.888.890.990.9先前接受先前接受辅辅助治助治疗疗18.718.717.217.2疾病受累部位疾病受累部位2 2 77.677.677.877.8局限于肝局限于肝脏脏 28.428.425.325.3南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心55 研究：患者人群基线分析可评估人群（%）野生型（134）突 研究：基因表达状态对有效率的影响野生型：野生型：134（58%）0.011南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心56 研究：基因表达状态对有效率的影响野生型：134（58%）南 研究：人群与不同状态患者疗效数据对比 人群人群人群人群野生型野生型野生型野生型突变型突变型突变型突变型 例数例数例数例数（169169）（168168）（6161）（7373）（4747）（5252）（%）3636464637376161494933330.0640.0640.0110.0110.1060.106（）（）（）（）7.27.27.27.27.27.27.77.78.68.65.55.50.9310.9310.570.571.831.830.620.620.0160.0160.0190.019南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心57 研究：人群与不同状态患者疗效数据对比 人群野生型突变型 研究：结论n n对于表达野生型患者联合可以显著提高：n n有效率提高达24（61%37%,0.011）n n显著延长（7.7 7.2,0.016）n n复发转移风险降低43n n联合 安全性良好。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心58 研究：结论对于表达野生型患者联合可以显著提高：南方医院肿瘤西妥昔单抗在的治疗总结n n基因的表达状态可以作为西妥昔单抗治疗的疗效预测因子。n n西妥昔单抗开辟了个体化治疗的新纪元。n n 教授指出，在肿瘤治疗领域，我们已经真正进入了个体化治疗时代，可以根据患者的具体情况进行个体化治疗。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 E,.,2009,20(4)49-50.59西妥昔单抗在的治疗总结基因的表达状态可以作为西妥昔单抗治疗的结语结语n n尽管分子靶向药物伊马替尼、吉非替尼及西妥昔尽管分子靶向药物伊马替尼、吉非替尼及西妥昔单抗在各自的治疗领域取得了重大进展，然而，单抗在各自的治疗领域取得了重大进展，然而，在其他肿瘤领域，类似的研究仅仅处于初步阶段，在其他肿瘤领域，类似的研究仅仅处于初步阶段，要达到真正意义上的分子标志指导下的个体化治要达到真正意义上的分子标志指导下的个体化治疗，还有大量的工作需要完成。疗，还有大量的工作需要完成。n n如意大利学者发现，在接受西妥昔单抗联合或治如意大利学者发现，在接受西妥昔单抗联合或治疗的胃癌患者中，存在或突变与否与疗效无明确疗的胃癌患者中，存在或突变与否与疗效无明确相关性。相关性。n n国内沈琳教授的研究中，血清配体国内沈琳教授的研究中，血清配体 的表达与疗效的表达与疗效和有明显相关性，值得进一步探讨。和有明显相关性，值得进一步探讨。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心60结语尽管分子靶向药物伊马替尼、吉非替尼及西妥昔单抗在各自的治肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题n n分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 n n分子靶向治疗的疗效预测n n分子靶向药物的耐药性n n分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心61肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影分子靶向药物的耐药性分子靶向药物的耐药性n n目前多药耐药基因（目前多药耐药基因（1 1基因）扩增及其编码产物糖蛋基因）扩增及其编码产物糖蛋白（）的过度表达是已发现的最重要的一种机制，白（）的过度表达是已发现的最重要的一种机制，它是通过将药物排出细胞外，降低肿瘤细胞内的药它是通过将药物排出细胞外，降低肿瘤细胞内的药物浓度，从而产生耐药。物浓度，从而产生耐药。n n分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子受体或信号传导，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，受体或信号传导，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，其耐药机制与传统化疗药物完全不同。其耐药机制与传统化疗药物完全不同。n n信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络调控系统，分子靶向药物耐药因素是多方面的。调控系统，分子靶向药物耐药因素是多方面的。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心62分子靶向药物的耐药性目前多药耐药基因（1基因）扩增及其编码产分子靶向药物的耐药性分子靶向药物的耐药性n n吉非替尼的耐药n n2抑制剂赫赛汀的耐药n n单抗类抑制剂的耐药南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心63分子靶向药物的耐药性吉非替尼的耐药南方医院肿瘤中心63吉非替尼的耐药吉非替尼的耐药n n突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20 20 T790MT790M突变。突变。n n报道了报道了2 2例病例，均携带例病例，均携带2 2种突变类型，分别为外显种突变类型，分别为外显子子20 T790M 20 T790M 合并外显子合并外显子21 L858R 21 L858R 和外显子和外显子21 21 L858RL858R合并外显子合并外显子19 D761Y19 D761Y，2 2例患者均出现了对例患者均出现了对吉非替尼的耐药。吉非替尼的耐药。n n报道了报道了1 1例对吉非替尼耐药的例对吉非替尼耐药的7171岁老年男性患者，岁老年男性患者，携带外显子携带外显子20 T790M20 T790M和外显子和外显子21 L858R21 L858R突变。突变。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2006,53:117-21.,.,2006,53:117-21.S,.N J,2005,352(8):786-92.S,.N J,2005,352(8):786-92.64吉非替尼的耐药突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20吉非替尼的耐药吉非替尼的耐药n n A A 利用利用H3255 H3255 细胞（细胞（L858RL858R突变）经过逐渐增突变）经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255H3255，测序结果显示，测序结果显示，H3255 H3255存在存在T790MT790M突变而亲本突变而亲本细胞未发现，提示细胞未发现，提示T790MT790M突变可能更广泛的存突变可能更广泛的存在，是吉非替尼耐药的标志。在，是吉非替尼耐药的标志。n n目前多认为外显子目前多认为外显子20 T790M20 T790M突变合并其他突突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心 A,.J ,2006,116:2695-706.A,.J ,2006,116:2695-706.65吉非替尼的耐药 A 利用H3255 细胞（L858R突变）经分子靶向药物的耐药性分子靶向药物的耐药性n n吉非替尼的耐药n n2抑制剂赫赛汀的耐药n n单抗类抑制剂的耐药南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心66分子靶向药物的耐药性吉非替尼的耐药南方医院肿瘤中心662抑制剂赫赛汀的耐药抑制剂赫赛汀的耐药n n细胞表面粘蛋白如4位阻2受体，导致赫赛汀无法有效与2结合，从而产生耐药。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.J,2002,99(6):783-91.,.J,2002,99(6):783-91.P,.,2005,65(2):473-82.P,.,2005,65(2):473-82.672抑制剂赫赛汀的耐药细胞表面粘蛋白如4位阻2受体，导致赫赛汀2抑制剂赫赛汀的耐药抑制剂赫赛汀的耐药n n通过其它受体旁路启动通过其它受体旁路启动2 2下游的信号通路导致下游的信号通路导致赫赛汀耐药赫赛汀耐药n n2 2与的同时过表达与赫赛汀耐药有关，西妥昔与的同时过表达与赫赛汀耐药有关，西妥昔单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药，提示同单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药，提示同时抑制时抑制2 2和有可能逆转赫赛汀耐药。和有可能逆转赫赛汀耐药。n n2 2酪氨酸激酶双重抑制剂能抑制赫赛汀耐药株酪氨酸激酶双重抑制剂能抑制赫赛汀耐药株的增殖。的增殖。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.J ,2004,42(11):642-3.,.J ,2004,42(11):642-3.,.,2006,66(3):1630-9.,.,2006,66(3):1630-9.682抑制剂赫赛汀的耐药通过其它受体旁路启动2下游的信号通路导致2抑制剂赫赛汀的耐药抑制剂赫赛汀的耐药n n通过其它受体旁路启动通过其它受体旁路启动2 2下游的信号通路导致赫下游的信号通路导致赫赛汀耐药赛汀耐药n n2 2及磷酸化的及磷酸化的p95p95都能与都能与3 3形成稳定的异源二聚体形成稳定的异源二聚体并活化下游并活化下游3K3K及信号通路，提示共表达及信号通路，提示共表达3 3可能是可能是赫赛汀耐药机制之一。赫赛汀耐药机制之一。n n新一代的重组人源化新一代的重组人源化2 2单抗（帕妥珠单抗）能通单抗（帕妥珠单抗）能通过阻断过阻断2 2和和2323的异源二聚化及其启动的下游信号的异源二聚化及其启动的下游信号通路，在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用。通路，在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2006,7(3):254-61.,.,2006,7(3):254-61.,.,2002,2(2):127-37.,.,2002,2(2):127-37.692抑制剂赫赛汀的耐药通过其它受体旁路启动2下游的信号通路导致2抑制剂赫赛汀的耐药抑制剂赫赛汀的耐药n n2 2下游下游3 3及信号通路的持续活化及信号通路的持续活化n n赫赛汀耐药株中赫赛汀耐药株中3 3信号通路即使在赫赛汀存在的信号通路即使在赫赛汀存在的情况下仍持续活化，持续活化的导致赫赛汀介情况下仍持续活化，持续活化的导致赫赛汀介导的细胞生长抑制的缺失，从而产生耐药。导的细胞生长抑制的缺失，从而产生耐药。n n功能缺失导致功能缺失导致3 3信号通路持续活化及赫赛汀耐药，信号通路持续活化及赫赛汀耐药，通过蛋白酶体抑制剂增加表达水平后，能恢复通过蛋白酶体抑制剂增加表达水平后，能恢复耐药株对赫赛汀的敏感性。耐药株对赫赛汀的敏感性。n n热休克蛋白热休克蛋白9090（9090）抑制因子）抑制因子17 17 能够抑制能够抑制1 1的的活化，使失活，逆转赫赛汀耐药。活化，使失活，逆转赫赛汀耐药。n n过度活化的信号通路有可能旁路活化过度活化的信号通路有可能旁路活化3K3K和信号和信号通路导致赫赛汀耐药。通路导致赫赛汀耐药。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2005,91(2):187-201.,.,2005,91(2):187-201.T,.,2006,17(4):455-62.T,.,2006,17(4):455-62.B,.,2006,104(1-2):146-55.B,.,2006,104(1-2):146-55.R,.,2005,65(23):11118-28.R,.,2005,65(23):11118-28.702抑制剂赫赛汀的耐药2下游3及信号通路的持续活化南方医院肿瘤2抑制剂赫赛汀的耐药抑制剂赫赛汀的耐药n n细胞表面粘蛋白的过表达n n通过其它受体旁路启动2下游的信号通路n n2下游信号通路的持续活化南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心712抑制剂赫赛汀的耐药细胞表面粘蛋白的过表达南方医院肿瘤中心7分子靶向药物的耐药性分子靶向药物的耐药性n n吉非替尼的耐药n n2抑制剂赫赛汀的耐药n n单抗类抑制剂的耐药南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心72分子靶向药物的耐药性吉非替尼的耐药南方医院肿瘤中心72单抗类抑制剂的耐药单抗类抑制剂的耐药n n目前对单抗类抑制剂耐药机制的研究主要集中目前对单抗类抑制剂耐药机制的研究主要集中于信号通路的旁路活化，推测抑制剂获得性耐于信号通路的旁路活化，推测抑制剂获得性耐药可能与以下几点有关：药可能与以下几点有关：n n丰富的旁路，如丰富的旁路，如1R1R、等，其活性超过而直接活、等，其活性超过而直接活化其下游的信号通路。化其下游的信号通路。n n功能性基因的失活引起通路的过度活化。功能性基因的失活引起通路的过度活化。n n下游效应分子的结构性活化，如活化引起的上下游效应分子的结构性活化，如活化引起的上调，与失去偶联。调，与失去偶联。南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.,2004,11(4):793-814.,.,2004,11(4):793-814.Y,.J,2005,92(9):1711-9.Y,.J,2005,92(9):1711-9.,.,2003,9(12):4340-6.,.,2003,9(12):4340-6.73单抗类抑制剂的耐药目前对单抗类抑制剂耐药机制的研究主要集中于 信号通路信号通路 可被配体（可被配体（可被配体（可被配体（和和和和 ）激）激）激）激活活活活 活化可导致受体的二聚活化可导致受体的二聚活化可导致受体的二聚活化可导致受体的二聚体化体化体化体化 受体的二聚体化启动了受体的二聚体化启动了受体的二聚体化启动了受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和细胞内信号级联反应和细胞内信号级联反应和细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细基因活化，从而促进细基因活化，从而促进细基因活化，从而促进细胞周期的进程胞周期的进程胞周期的进程胞周期的进程南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.J 2001;37 41622.,.J 2001;37 41622.74 信号通路 可被配体（和）激活 南方医院肿瘤中心,靶点的重要作用靶点的重要作用n n抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡n n促进细胞增殖促进细胞增殖促进细胞增殖促进细胞增殖n n促进细胞的低分化促进细胞的低分化促进细胞的低分化促进细胞的低分化n n促进血管生成促进血管生成促进血管生成促进血管生成n n促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭南方医院肿瘤中心南方医院肿瘤中心,.J 2001;37 41622.,.J 2001;37 41622.75靶点的重要作用抑制细胞凋亡南方医院肿瘤中心,.J 抑制剂西妥昔单抗的耐药抑制剂西妥昔单抗的耐药n n目前的研究已证实，目前的研究已证实，突变会导致结直肠癌患者突变会导致结直肠癌患者对西妥昔单抗原发性耐药，所有考虑给予西妥对西妥昔单抗原发性耐药，所有考虑给予西妥昔单抗治疗的患者，必须首先进行基因型的检昔单抗治疗的患者，必须首先进行基因型的检测，如果是突变型，则没有必要给予这类的昂测，如果是突变型，则没有必要给予这类的昂贵药物治疗。贵药物治疗。n n与结直肠癌不同，目前研究者们对西妥昔单抗与结直肠癌不同，目前研究者们对西妥昔单抗用于头颈部鳞癌并没有进行条件限制。用于头颈部鳞