肾脏纤维化讲稿课件

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化是一个化是一个发展展过程，是所有慢性程，是所有慢性肾脏病病（CKDCKD）病情）病情进展至展至终末期末期肾病（病（ESRDESRD）的一种病理）的一种病理损伤过程。程。各种治病病因引起的各种治病病因引起的CKDCKD，病情，病情进展到展到终末期末期肾衰竭衰竭（ESRFESRF），其），其实质是是肾脏纤维化、硬化形成造成的，化、硬化形成造成的，从而从而导致有效致有效肾单位的位的丧失和失和肾功能功能进行性下降。行性下降。肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性肾脏病（CKD）病情进展1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化讲稿课件2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化的病理特征：化的病理特征：肾脏纤维化是以化是以肾小球硬化、小球硬化、肾小管小管间质纤维化、化、肾血管血管纤维化、硬化以及化、硬化以及细胞外基胞外基质ECMECM过度度积聚与沉聚与沉积并取代健康并取代健康肾单位，造成位，造成肾单位逐位逐渐丧失失为特征。特征。肾脏纤维化的病理特征：肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管间3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化讲稿课件4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化讲稿课件5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。在在肾脏纤维化形成化形成过程中，炎性程中，炎性细胞浸胞浸润，肾脏固有固有细胞在致胞在致纤维化因子、化因子、细胞因子、生胞因子、生长因子作用下，因子作用下，细胞表型胞表型发生生转化是化是肾脏纤维化形成的主要机制。化形成的主要机制。此外此外细胞外基胞外基质（ECMECM）成分的）成分的产生与降解生与降解过程失程失调，导致致ECMECM过度度积聚，聚，进一步促一步促进肾脏纤维化、硬化和化、硬化和肾功能功能进行性行性恶化及化及肾单位位丧失。失。在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化讲稿课件7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化形成过程可分为三期肾脏纤维化形成过程可分为三期8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第一期：第一期：诱导期（炎症反期（炎症反应期）期）该期的特点：从原期的特点：从原发致病病因致病病因导致致肾小球小球损伤开开始，始，肾小球内皮功能小球内皮功能损伤，吸引炎症性，吸引炎症性细胞浸胞浸润，释放炎性介放炎性介质，造成，造成肾小球内炎症性反小球内炎症性反应，促使，促使肾小球内固有小球内固有细胞被激活，胞被激活，进一步一步释放促炎性因放促炎性因子和促子和促纤维化化细胞因子与生胞因子与生长因子，致使固有因子，致使固有细胞表形胞表形转化，化，转化后的固有化后的固有细胞胞继续释放放PDGFPDGF、TGF-TGF-，该因子的致因子的致纤维化作用，一方面促使受化作用，一方面促使受损肾小球硬化；小球硬化；第一期：诱导期（炎症反应期）该期的特点：从原发致病病因导致9资料仅供参考,不当之处，请联系改正。另一方面，渗入另一方面，渗入肾间质，并吸引炎症，并吸引炎症细胞向胞向间质浸浸润，炎症炎症细胞中的胞中的单核核细胞胞释放系列促炎症因子与促放系列促炎症因子与促纤维化因子，并激活了化因子，并激活了间质中的成中的成纤维细胞和胞和肾小管上皮小管上皮细胞，胞，导致成致成纤维细胞与小管上皮胞与小管上皮细胞增殖胞增殖为特点。特点。另一方面，渗入肾间质，并吸引炎症细胞向间质浸润，炎症细胞中的10资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第二期：炎症基第二期：炎症基质合成期（合成期（纤维化形成期）化形成期）该期特点：期特点：继续依依赖炎症性刺激，浸炎症性刺激，浸润的的单核核细胞持胞持续释放促炎症因子与促放促炎症因子与促纤维化生化生长因子，成因子，成纤维细胞呈持胞呈持续性活化增殖状性活化增殖状态；并出；并出现小管上小管上皮皮细胞（胞（EMTEMT）转分化分化,此期增殖的此期增殖的间质成成纤维细胞胞与来源于与来源于EMTEMT转分化形成的成分化形成的成纤维细胞其胞其细胞表型胞表型发生生转化，化，转化成肌成化成肌成纤维细胞（胞（MyoFMyoF）。）。第二期：炎症基质合成期（纤维化形成期）该期特点：继续依赖炎11资料仅供参考,不当之处，请联系改正。MyoFMyoF形成后，首先合成并分泌形成后，首先合成并分泌纤粘粘连胶原蛋白（胶原蛋白（FNFN），），组成成ECMECM支架支架结构，构，继而合成而合成、型胶原成型胶原成分，分，ECMECM形成。形成。该期的成期的成纤维细胞依胞依赖炎性刺激和致炎性刺激和致纤维化生化生长因子的持因子的持续刺激下合成刺激下合成ECMECM为特点从而形成特点从而形成肾脏固有固有细胞、浸胞、浸润的炎性的炎性细胞、促炎症因子与抗炎症胞、促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种生物活性物因子以及其他各种生物活性物质在在肾内相互作用，构内相互作用，构成了成了错综复复杂的关系，最的关系，最终纤维化形成。化形成。MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连胶原蛋白（FN），组成E12资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第三期：炎症后基第三期：炎症后基质合成期（瘢痕形成期）合成期（瘢痕形成期）该期的特点是：期的特点是：终末期末期转分化形成的分化形成的MyoFMyoF，不会再依，不会再依赖原原发病因和炎性刺激。致病因和炎性刺激。致纤维化因子的共同刺激，化因子的共同刺激，表表现为持持续性的自主增殖，持性的自主增殖，持续表达与分泌表达与分泌ECMECM合成与合成与降解作用失降解作用失调，造成不易被降解的，造成不易被降解的ECMECM大量大量积聚，并取聚，并取代健康的代健康的肾单位，位，肾单位消失，位消失，肾内瘢痕持久形成。内瘢痕持久形成。第三期：炎症后基质合成期（瘢痕形成期）该期的特点是：终末期13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。中医中医对肾间质纤维化的化的认识中医无中医无肾间质纤维化的名称，但根据化的名称，但根据纤维化形成化形成过程程病理改病理改变，当属于中医，当属于中医“瘀血瘀血”范范围，与，与肾络瘀阻相似。瘀阻相似。中医对肾间质纤维化的认识中医无肾间质纤维化的名称，但根据纤维14资料仅供参考,不当之处，请联系改正。CKD是一个慢性是一个慢性进展的病理展的病理过程，程，CKD的本的本质是本虚邪是本虚邪实，虚虚实夹杂，本虚主要是脾，本虚主要是脾肾虚虚损，邪，邪实主要是瘀血、湿主要是瘀血、湿热、痰痰浊。久病入。久病入络，血行瘀滞，瘀血、痰，血行瘀滞，瘀血、痰浊、湿、湿热瘀阻瘀阻肾络。气血瘀滞造成气血瘀滞造成肾脏局部缺血缺氧，局部缺血缺氧，络脉失养，血管内皮脉失养，血管内皮细胞、平滑肌胞、平滑肌细胞、胞、肾小管上皮小管上皮细胞等胞等损伤，使，使细胞因子分胞因子分泌增加，泌增加，细胞因子的网胞因子的网络平衡打破，造成平衡打破，造成ECM合成增加，合成增加，降解降低，降解降低，ECM大量沉大量沉积肾间质内，形成所内，形成所谓“微型癥瘕微型癥瘕”，造成，造成肾脏结构形构形态改改变，肾功能功能丧失。失。癥瘕，泛指体内一切癥瘕，泛指体内一切积聚的聚的结块CKD是一个慢性进展的病理过程，CKD的本质是本虚邪实，虚实15资料仅供参考,不当之处，请联系改正。有人用活血化瘀有人用活血化瘀药对动物模型研究，并物模型研究，并对肾组织用用电镜观察，察，认为ECM大量沉大量沉积相当于中医的微型癥瘕，活血化瘀相当于中医的微型癥瘕，活血化瘀药有抑制有抑制肾间质纤维化，阻断微型癥瘕形成的作用，从而化，阻断微型癥瘕形成的作用，从而有延有延缓CKD进展，改善展，改善肾功能作用。功能作用。有人用活血化瘀药对动物模型研究，并对肾组织用电镜观察，认为E16资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化相关实验室指标肾脏纤维化相关实验室指标17资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肝纤四项作为反映细胞外基质生成与降解的综合指标。HA，LN，PIIINP，CIV与CKD病人的血肌酐，血清胱抑素C正相关。HA，LN，PIIINP，CIV 在CKD1病人与健康人群间存在显著性差异。影响因素？肝纤四项作为反映细胞外基质生成与降解的综合指标。18资料仅供参考,不当之处，请联系改正。热休克蛋白47（HSP47）是一种胶原特异性的“分子伴侣”，在胶原生物合成过程中协助前胶原修饰、折叠、装配，其合成与前胶原产量有密切关系。与I，III，IV型胶原含量成正相关。HSP47反义寡聚脱氧核苷酸转染大鼠肾小球细胞，抑制了HSP47表达，从而成功减少胶原合成，减轻了肾小球硬化的程度。热休克蛋白47（HSP47）是一种胶原特异性的“分子伴侣”，19资料仅供参考,不当之处，请联系改正。转化生长因子(TGF）是一种多功能、具有多向调节功能的生长因子，分布广泛，几乎可由体内所有细胞生成。是已知诱导肾小管上皮一间充质转分化过程最强的物质，将肾小管上皮细胞转换为肌成纤维细胞。主要通过诱导内皮细胞增殖促进内皮间质转化。可以介导糖尿病相关的和其他肾小球疾病的系膜细胞的肥大增生。促进ECM生成与抑制ECM降解。激活肾素-血管紧张素系统。转化生长因子(TGF）是一种多功能、具有多向调节功能的20资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化讲稿课件21资料仅供参考,不当之处，请联系改正。结缔组织生长因子(CTGF）是一种富含半胱氨酸的肽链，属于生长因子的一种。它参与了胚胎发育、血管形成、子宫内膜的周期性变化等生理过程，并和皮肤创伤修复、炎症、肿瘤等疾病的发生有关。生理状态下，肾小球系膜细胞、壁层和脏层上皮细胞，肾间质成纤维细胞和小管周毛细血管内皮细胞均可分泌少量CTGF。病理状态下，尤其在伴有细胞增生和过量合成的肾小球系膜和小管间质病变区，CTGF的表达显著增加。结缔组织生长因子(CTGF）是一种富含半胱氨酸的肽链，属于生22资料仅供参考,不当之处，请联系改正。系膜细胞暴露于CTGF可诱导其产生纤维粘连蛋白和胶原I等ECM，这与肾小球硬化关系密切。在体外培养的近端肾小管上皮细胞培养液中加入CTGF，可显著增加纤维连接蛋白的产生，这与肾小管间质纤维化密切相关。系膜细胞暴露于CTGF可诱导其产生纤维粘连蛋白和胶原I等EC23资料仅供参考,不当之处，请联系改正。血小板源性生长因子(PDGF)是一种多肽类促细胞生长因子，可由系膜细胞、间质细胞、集合管上皮细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞、成纤维细胞等多种细胞分泌可激活肾固有细胞的增殖，同时刺激肾固有细胞分泌I、型胶原，诱导 ECM 积聚，取代肾小球其他固有细胞，破坏其组织结构，导致肾小球硬化。血小板源性生长因子(PDGF)是一种多肽类促细胞生长因子，24资料仅供参考,不当之处，请联系改正。PDGF可激活系膜细胞和血管平滑肌细胞膜钙通道，使钙离子内流增加，引起细胞收缩，管腔狭窄，血管硬化，最终导致肾血流量、肾小球滤过率和滤过分数 的减少，促进肾血管硬化。刺激炎症反应。激活其他致肾脏纤维化因子。PDGF可激活系膜细胞和血管平滑肌细胞膜钙通道，使钙离子内流25资料仅供参考,不当之处，请联系改正。尿蛋白成分蛋白管形堵塞肾小管以及球管粘连引起小管颈狭窄可导致小管损伤。重吸收后，经信号转导途径在小管基底膜侧生成大量的趋化因子和细胞因子，趋化激活单核巨噬细胞而产生炎症反应。蛋白负荷使小管上皮细胞粘附功能丧失，平滑肌肌动蛋白表达和肌动蛋白重新组合而向肌纤维母细胞转化，导致大量细胞外基质的生成。尿蛋白成分蛋白管形堵塞肾小管以及球管粘连引起小管颈狭窄可导致26资料仅供参考,不当之处，请联系改正。小分子量蛋白1-微球蛋白：随受损小管细胞的恢复而减少视黄醛结合蛋白（RBP）：可诱导致纤维化因子的激活，呈剂量依赖性。小分子量蛋白1-微球蛋白：随受损小管细胞的恢复而减少27资料仅供参考,不当之处，请联系改正。中分子量蛋白白蛋白：刺激小管上皮细胞表达IL-8，介导炎症反应转铁蛋白：通过上调小管 C3 合成来刺激中性粒细胞聚集造成小管间质损害中分子量蛋白白蛋白：刺激小管上皮细胞表达IL-8，介导炎症反28资料仅供参考,不当之处，请联系改正。大分子量蛋白补体：补体激活是小管间质损伤的主要介质。C5b-9 是主要的小管间质损伤因子免疫球蛋白（IgG）：可使人近端小管细胞(HK-2)NF-KB 启动从而激活下游炎症信号。IgG的浓度与小管间质纤维化程度密切相关，对于疾病的预后及治疗具有指导意义脂蛋白：脂肪酸饱和脂蛋白导致的小管间质损害更严重大分子量蛋白补体：补体激活是小管间质损伤的主要介质。C5b-29资料仅供参考,不当之处，请联系改正。选择分数（SI）大分子蛋白可使用IgG、IgM和2-MG，中分子蛋白常用转铁蛋白和白蛋白。SI与小管间质损伤密切相关，且可以用来预测疾病的转归和预后 SI可作为一种辅助诊断手段，对于无法进行肾活检的患者更是一个很好的选择。选择分数（SI）30资料仅供参考,不当之处，请联系改正。醛固酮（ALD）ALD 是有丝分裂和胶原合成的强烈刺激剂，可以促进肾间质纤维化。血清 ALD 水平升高，可上调TGF-，而 TGF-是小管间质纤维化的重要细胞因子，可诱导肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞发生表型转化，增加ECM堆积从而加速小管间质纤维化。醛固酮（ALD）ALD 是有丝分裂和胶原合成的强烈刺激剂，可31资料仅供参考,不当之处，请联系改正。ALD还可通过抑制一氧化氮的释放，刺激表皮生长子(EGF)受体的表达，促进肾脏纤维化；通过诱导血管 紧张素II受体的表达上调，与血管紧张素II协同作用促进肾纤维化或肾小球硬化。醛固酮受体拮抗剂-螺内酯能明显减轻肾硬化和蛋白尿。ALD还可通过抑制一氧化氮的释放，刺激表皮生长子(EGF)32资料仅供参考,不当之处，请联系改正。溶血磷脂酸(LPA)LPA是一种细胞内的具有生长因子样活性的脂质调节剂。LPA正常血清浓度为2-20umol/L，主要以与血清清蛋白结合的形式存在。肾脏是高血浆LPA浓聚物的靶器官。LPA具有体外诱导肾小球系膜细胞的重要生物活性。LPA在肾脏中的促纤维化作用是由LPA直接作用于肾脏细胞及诱导结缔组织生长因子产生引起的。通过LPA1受体阻断药物减少结缔组织生长因子生成或许可用于肾纤维化的治疗。溶血磷脂酸(LPA)LPA是一种细胞内的具有生长因子样活性的33资料仅供参考,不当之处，请联系改正。松弛素(relaxin，RLX)1926年 Hisaw从孕猪黄体细胞中提取的妊娠相关激素，具有松弛盆腔韧带，扩张子宫颈，抑制子宫平滑肌自发收缩等作用，有利于妊娠和分娩。RLX在肾脏和心脏等组织纤维化过程中具有重要的抗纤维化功能。RLX通过下调胶原生成和增加胶原降解发挥其抗纤维化的作用。目前大多有关RLX生物学的作用主要来自于体外细胞培养和啮齿类动物的研究。松弛素(relaxin，RLX)1926年 Hisaw从孕34资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾脏纤维化负调节因素肝细胞生长因子（HGF）：与TGF-相互拮抗和抑制生成。成骨蛋白-1（BMP-7）：减少肾小管上皮细胞凋亡。核心蛋白聚糖（DCN）：在转录水平减少TGF-的生成。BMP：骨形态发生蛋白肾脏纤维化负调节因素肝细胞生长因子（HGF）：与TGF-相35资料仅供参考,不当之处，请联系改正。谢谢！谢谢！36