热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件

热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位热疗在消化道肿瘤综合治疗中的1GlOBOCAN 2010GlOBOCAN 20102GlOBOCAN 2010GlOBOCAN 20103消化道肿瘤治疗主要手段消化道肿瘤治疗主要手段TCM：中医：中医药BSC：对症支持治症支持治疗主要治主要治疗手段手段辅助治助治疗手段手段消化道肿瘤治疗主要手段肿瘤TCM：中医药主要治疗手段辅助治疗4肿瘤瘤热疗发展了展了500年年走向精准走向精准肿瘤热疗发展了500年走向精准5磁共振温度成像氢原子共振频率f=42.56(MHz)xB测量得到的参数 T1,T2,D温度变化会影响共振参数测量磁共振温度成像氢原子共振频率f=42.56(MHz)xB6温度场磁共振成像温度场磁共振成像7Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物热物理公式）相控阵列射频聚焦加热 Pennes Bioheat Equation（潘尼斯生物8NRL-X采用温场核磁共振成像指导下相位阵列射频聚焦加热的三维适形深部肿瘤热治疗NRL-X采用温场核磁共振成像指导下相位阵列射频聚焦加热的三9美国Pyrexar公司的BSD3000美国Pyrexar公司的BSD300010美国 INSIGHTEC公司磁共振引导下的HIFUExAblate 2000 ExAblate uses Magnetic Resonance guided Focused Ultrasound 美国 INSIGHTEC公司磁共振引导下的HIFUExAbl11热疗联合放合放疗热疗联合放疗12热疗联合化合化疗热疗联合化疗13热疗联合放化合放化疗热疗联合放化疗14热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件15热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件16热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件17热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；热疗在食管癌综合治疗中的应用；18化疗联合热疗治疗食管癌的化疗联合热疗治疗食管癌的Meta 分析分析研究纳入11个RCT，其中一篇为发表在International Journal of Hyperthermia，其余均为中文文献。研究共纳入641例患者，热化疗组331例患者，单纯化疗组310例患者。李征,等.中华肿瘤防治杂志(2013)20(1),61-66.化疗联合热疗治疗食管癌的Meta 分析研究纳入11个RCT，19热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件20Study Design Esophageal CancerStage:-KPS70Age:65 y(41-79)Radiotherapy(60-66Gy，1.8-2.1Gy/F，5F/week,6-7weeks+Chemo(DDP25mg/m2d1-d5+5FU450mg/m2d1-d5/4-6 cycles)+Hyperthermia within 2 hours of RT(BSD2000 system,42.5/1h,2F/w,6-12F)78 casesStudy Design Esophageal Cancer21 primary tumor response:primary tumor response:31(39.7%)31(39.7%)exhibited a complete response(CR)of exhibited a complete response(CR)of the primary lesions,43(56.4%)the primary lesions,43(56.4%)exhibited a partial response(PR)and 3 exhibited a partial response(PR)and 3(3.9%)cases exhibited stable disease(3.9%)cases exhibited stable disease(SD).The total response rate(CR+PR)(SD).The total response rate(CR+PR)of the primary tumor to the trimodal of the primary tumor to the trimodal treatment was as high as 96.1%.treatment was as high as 96.1%.ResultsResults：primary tumor response:31(3922小结小结23热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；热疗在食管癌综合治疗中的应用；24图像引导下的热消融图像引导下的热消融25MR引导下的HIFU消融1例肺癌患者，左侧胸痛，PETCT发现左侧肋骨病变，MR提示肋骨破坏，接受MR引导下HIFU治疗MR引导下的HIFU消融1例肺癌患者，左侧胸痛，PETCT发26磁共振扫描后勾画病变肋骨的靶区，然后将超声聚焦在靶区范围，同时MR提供实时测温和热图，自动描绘T90温度曲线磁共振扫描后勾画病变肋骨的靶区，然后将超声聚焦在靶区范围，同27热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件282008年2月-2015年4月治疗了150例胰腺癌患者，其中45例不能手术患者进行了研究标准的吉西他滨单药化疗（1g/m2）或联合奥沙利铂（130mg/m2），联合HIFU治疗观察临床有效率和生存时间首要终点：ORR次要终点：OS原发灶无法切除或出现肝脏转移，其他远处转移除外2008年2月-2015年4月治疗了150例胰腺癌患者，其中29结果：结论：与同期患者比较，HIFU联合化疗能够改善III/IV期不能手术胰腺癌患者的生存时间，毒副反应可以接受。结果：结论：与同期患者比较，HIFU联合化疗能够改善III/30119例不能手术切除肝转移结直肠癌患者59例患者接受系统全身治疗mFOLFOX6贝伐单抗联合RFA60例患者接受系统全身治疗mFOLFOX6贝伐单抗联OS和PFS主要研究终点是 30个月OS率超过38%；次要终点PFS119例不能手术切除肝转移结直肠癌患者59例患者接受系统全身31结果联合治疗组30月OS率61.7%95%(CI)48.2-73.9，达到首要终点；对照组30月OS率也有57.6%(95%CI 44.1-70.4；联合组中位OS 45.3月 vs 对照组 40.5 月(P=0.22)；联合组和对照组PFS分别为16.8 月(95%CI 11.7-22.1)和9.9 月(95%CI 9.3-13.7)，3年PFS率联合组和对照组分别为27.6%和10.6%，p=0.025。结果联合治疗组30月OS率61.7%95%(CI)432结论RFA联合系统全身治疗达到较好的30月OS率，但与单纯全身系统治疗没有统计学差异；RFA联合全身系统治疗比单纯全身治疗提高了3年PFS率和中位PFS；值得进一步III期临床研究。结论RFA联合系统全身治疗达到较好的30月OS率，但与单纯全33热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；热疗在食管癌综合治疗中的应用；34腹腔热灌注化疗简史197719792000Future腔内灌注管理系统首次临床应用加热噻替派治疗腹膜假粘液瘤更多研究相继证明热疗与化疗联合应用抗肿瘤的有效性19801990日本外科医生提出腹腔灌注疗法与肿瘤细胞减灭术相结合开展一项针对消化系来源的腹膜恶性肿瘤的前瞻性非随机临床II期研究肿瘤细胞减灭术与腹腔热灌注化疗在世界多个医疗中心广泛用于各种腹膜恶性肿瘤2010腹膜假粘液瘤，腹膜间皮瘤，结直肠、胃、卵巢腹膜转移瘤的治疗标准仍需进一步评估Today腹腔热灌注化疗简史197719792000Future腔内灌35腹腔热灌注化疗的药物选择影响腹腔内化疗效果的药物因素主要是不同化疗药物的选择，其次是增效剂的不同选择。一般认为，抗癌药物的选择应遵循以下几点要求：药物必须能通过自身或其代谢产物有效杀死肿瘤细胞；有低的腹腔通透性及小的腹膜刺激；有较强的穿透肿瘤组织的能力；能很快从血浆中清除。低脂溶性及高分子量的药物，由于其在腹膜内的弥散速度较慢，清除缓慢，故有较好的效果。腹腔热灌注化疗的药物选择影响腹腔内化疗效果的药物因素主要是不36腹腔热灌注化疗的药物选择常用药物：紫杉类，伊利替康，吉西他滨，培美曲塞，顺铂，卡铂，BLM，阿霉素、表阿霉素、IFO、奈达铂，丝裂霉素，羟喜树碱，氟尿嘧啶或氟尿苷等；常用的联合方案有顺铂5Fu/氟尿苷（FUDR），顺铂+依托泊苷（足叶乙苷），卡铂5Fu等，紫杉类+铂类；亦有采用IL2、TNF及IL2/CIK细胞联合腹腔内注入等免疫治疗；近来研究发现紫杉醇和泰索帝均为高分子量、非水溶性化合物(紫杉醇8539、多西紫杉醇8619)，不易被血管吸收，在腹腔内滞留的时间较长，且二者对癌细胞的杀灭作用与药物浓度呈正相关且耐受性良好，因此紫杉类药物是腹腔灌注给药的理想选择之一。腹腔热灌注化疗的药物选择常用药物：紫杉类，伊利替康，吉西他滨37Marchettini研究发现腹腔给予多烯紫杉醇(docetaxel)90 min后腹水中药物浓度是静脉给药时的2500倍，腹水中药物AUC是血浆AUC的976倍，腹腔给药后腹壁、胃、结肠组织中的药物浓度明显高于静脉给药时的浓度。邹多武等实验发现用腹腔注射和静脉注射两种不同的方式给予卡铂(carboplatin，CBP)后，24 h时腹腔给药的AUC值比静脉给药的AUC高17倍。Marchettini研究发现腹腔给予多烯紫杉醇(docet38腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效这种强有力的局部治疗方式能够提高部分腹膜转移瘤患者生存率。目前，这种治疗方式只在II期临床研究和少量III期临床研究中显示出其疗效。腹膜恶性肿瘤行肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的疗效这种强有39热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件40热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件41694例腹腔肿瘤患者，其中226例（32.6%）明确病理来源，回顾研究（2005年1月-2011年12月）；所有患者首先接受肿瘤细胞减灭术，术后麻醉下接受即刻腹腔热灌注化疗（HIPEC）观察：术后并发症发生率，再手术率，再住院率，住院时间等694例腹腔肿瘤患者，其中226例（32.6%）明确病理来源42热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件43热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件44结论结论45Tristan D A Systematic Review and Meta-analysis of the Randomized Controlled Trials on Adjuvant Intraperitoneal Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer.Annals of Surgical Oncology 2007.14(10):27022713MetaMeta分析分析腹腔热灌注化疗能延长胃癌患者生存期，不增加并发症胃癌预防性热灌注化疗的应用研究Tristan D A Systematic Review 46热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件47热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件48PF 方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗治疗局部晚期胃癌的临床研究治疗局部晚期胃癌的临床研究41例局部晚期胃癌患者例局部晚期胃癌患者（II），年年龄38-70岁，男男性性26例例，女女性性15例例Paclitaxel 135mg/m2 CF、5FU 500mg/m2d1-d5 DDP 75mg/m2 HIPEC d5（每（每3周重复）腹部周重复）腹部热疗，每周，每周1次，每次次，每次90min，腹腔温度；，腹腔温度；4042.5 观察察终点：复点：复发部部位，副反位，副反应，DFS和和OS胃癌胃癌D2D2根治术根治术PF 方案联合顺铂腹腔热灌注化疗术后辅助化疗41例局部晚期胃49Results:Clinical data of patientsItemsConditions of Patients (n=41)Gender Male26 Female15Age(years)Median53Range 38-70Pathological type Adenocarcinoma27 Signet ring cell carcinoma12 Mucinous adenocarcinoma2Stage 8 A17 B9 7Surgery Mode Subtotal gastrectomy 23 Total gastrectomy18Results:Clinical data of pati50DFSThe median disease free survival time(DFS)of patients was 40.8m with 95%confidence interval(31.6-50.0 months)OSResults:Survival timeThe median overall survival time(OS)was 48.0m with 95%confidence interval(34.9-61.1 months)INT0116 Study Chemoradiotherapy PFS 30m,OS 35m,Chemotherapy PFS 19m,OS 26mDFSThe median disease free sur51热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件52Results:Adverse reactionsAdverse reactions012341/2(%)3/4(%)leukopenia313213182.99.8anemia912191075.62.4thrombocytopenia216201287.87.3nausea/vomiting517162180.57.3Liver dysfunction301100026.80Renal dysfunction3920004.90Cardiac dysfunction35600014.60fatigue182120056.10Neurotoxicity301010026.80Chemical peritonitis3911004.90Results:Adverse reactionsAdve53热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件54小结小结55热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；热疗在食管癌综合治疗中的应用；56OPTIMA研究285例不能手术或手术后复发原发性肝细胞肝癌，单个肝癌病灶在3-7cm大小接受45分钟射频消融联合静脉注射ThermoDox（20mg/m2）单纯接受45分钟射频消融治疗OS和ORR主要研究终点OS次要研究终点ORROPTIMA研究285例不能手术或手术后复发原发性肝细胞肝癌57使用纳米热敏脂质体包裹化疗药物，利用温度控制脂质体内药物释放使用纳米热敏脂质体包裹化疗药物，利用温度控制脂质体内药物释放58STL（热敏脂质体）：二棕榈酰基-胆碱磷酸-二硬脂酰-乙醇胺；STL：单层球形结构，直径：160nm；阿霉素包裹于STL中，比例0.2:1。STL（热敏脂质体）：二棕榈酰基-胆碱磷酸-二硬脂酰-乙醇胺59STL37时在血清中十分稳定；39-42 时能迅速释放包裹的阿霉素(42 时10s内释放95%)；共聚焦显微镜显示，在42STL-DOX相比37时细胞核摄取更多的阿霉素；体内研究显示：荷瘤鼠静脉注射STL-DOX 5mg/kg 联合HIFU局部加温，肿瘤在2天后迅速消退。STL37时在血清中十分稳定；60结果治疗组ORR 89%，对照组ORR55%，HR0.65，P0.01；治疗组mOS79m，对照组mOS53.6m，HR0.63，p=0.0198；结论：热敏脂质体阿霉素静脉注射联合射频消融能够显著改善部分晚期肝癌患者的近期有效率和OS结果治疗组ORR 89%，对照组ORR55%，HR0.65，61热疗在食管癌综合治疗中的应用；热消融技术在晚期结直肠癌和胰腺癌中的临床应用；腹腔热灌注化疗在局部晚期消化道肿瘤中的作用；热敏脂质体联合热疗在肝癌中的临床尝试；热免疫疗法在消化道肿瘤中的应用；热疗在食管癌综合治疗中的应用；62晚期胃癌腹水中分离的晚期胃癌腹水中分离的Exosomes加加热后后诱导肿瘤特异性瘤特异性CTL细胞胞应答答18例病理证实的胃癌患者（伴有癌性腹水），在室温下采集400g癌性腹水，将癌性腹水在42.8C水浴加热4小时。经高速离心后收集上清液（含Exosomes微囊体）备用。Western Blot法检测Exosomes；结果HSP70和HSP60大量表达。由此制备的Exosomes能刺激活化DC细胞并且诱导CTL细胞应答。证明热应激能够增强Exosomes的免疫原性。晚期胃癌腹水中分离的Exosomes加热后诱导肿瘤特异性CT63癌性腹水中高速离心分离癌性腹水中高速离心分离出来的出来的ExosomesExosomesHSP70 HSP70 和和HSP60HSP60癌性腹水中高速离心分离出来的ExosomesHSP70 和H64Cytokine secretionCTL activity assayMixed lymphocyte reaction assays Exosomes derived from heat-treated malignant ascites are able to promote dendritic cell maturation and induce a tumor-specific cytotoxic T lymphocyte (CTL)responseZhong H,et al.Int J Hyperthermia,2011,27(6):604-611.CONCLUSION:Exposure to heat stress can improve the immunogenicity of exosomes obtained from malignant ascites of gastric cancer patients.Cytokine secretionCTL activity65CIK细胞腹腔胞腹腔热灌注治灌注治疗晚期肝癌晚期肝癌研究目的：CIK细胞腹腔灌注联合腹部热疗对局部晚期肝癌的疗效治疗方案：局部晚期肝癌31例（无手术和TACE适应症）年龄：28-61岁 分期：-（无腹腔外转移）外周血50ml，分离单核细胞进行体外培育（7-10d）3.2-3.6*109水平进行腹腔内注射，2次/周，8次/cycle 灌注后2小时进行腹部热疗。直至进展或难以耐受 评价标准：有效率，副反应，免疫功能改变，TTP，OSCIK细胞腹腔热灌注治疗晚期肝癌研究目的：CIK细胞腹腔灌注66结果：果：nCRPRSDPDRR对照组31010111032.25%有效率免疫功能结果：nCRPRSDPDRR对照组31010111032.267TTP and OSTTP:6.1m OS :8.5mSide effectsTTP and OSTTP:6.1m OS :8.568热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件69Hyperthermia effects on Hsp27 and Hsp72 associations with mismatch repair(MMR)proteins and cisplatin toxicity in MMR-deficient/proficient colon cancer cell lines目的：加热会导致HSPs表达增加，观察HSPs对MMR（-/+）结肠癌细胞顺铂药物的增敏作用及可能机制。方法：HCT116+ch2(MMR-)和 HCT116+ch3(MMR+)细胞系采用顺铂或顺铂联合热疗处理(42,1h).观察克隆形成率，细胞抑制率，免疫荧光法观测HSPs的在细胞中位置的改变。结果：对于dMMR的结肠癌细胞热疗使细胞对顺铂的敏感性降低了1.42倍，而对于MMR+的结肠癌细胞热疗增加了顺铂化疗的敏感性，并发现MMR+细胞系在顺铂处理以后，HSP27和HSP72转移到细胞核内与MLH1和MSH2结合增加，免疫沉淀法证实了这一现象。结论：第一次证明MLH1和MSH2是HSPs的客户蛋白，对于MMR+的结肠癌热疗可能是通过促进HSPs与MLH1和MSH2之间作用来增加对顺铂敏感性，对dMMR的结肠癌热疗反而增加顺铂耐药。Sottile ML1,Losinno AD,Fanelli MA，et al.Tumour Biology Laboratory,Institute of Medicine and Experimental Biology of Cuyo,National Scientific and Technical Research Council,Mendoza.Hyperthermia effects on Hsp27 7041例晚期肿瘤患者，肠癌32例，壶腹/胆管癌4例，子宫内膜癌2例，小肠癌2例，胃癌1例dMMR肠癌11例，接受PD-1单抗Pembrolizumab 10mg/kg，每2周给药一次dMMR其他肿瘤9例，接受PD-1单抗治疗ORR,DCR,PFS和OS主要研究终点是 20 周时的 irORR（免疫相关的客观反应率）和 irPFS（免疫相关的无疾病进展生存期）。pMMR肠癌21例，接受PD-1单抗治疗41例晚期肿瘤患者，肠癌32例，壶腹/胆管癌4例，子宫内膜癌71结果三组的 20 周 irORR 分别是：40%，0，71%；20 周 irPFS分别是：78%，11%，67%；按RECIST标准评估的 ORR 和 DCR三组分别为：dMMR 肠癌组 40%、90%；pMMR 肠癌组 0、11%；dMMR 其他肿瘤组 71%、71%。dMMR组中位PFS和OS均未达到，而pMMR肠癌组分别为 2.2 月和 5.0 月，在统计学上均有意义。结果三组的 20 周 irORR 分别是：40%，0，71%72热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件73小小结小结74热疗在消化道肿瘤综合治疗中的地位课件75Thank You For Your Attention!Thank You For Your Attention!76谢谢谢谢77