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新生儿黄疸的诊断和处理新生儿科陈理华新生儿黄疸的诊断和处理新生儿科陈理华1提要n黄疸的定义n新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状 -新生儿胆红素代谢特点n胆红素的结构及其作用n高胆红素血症的危害n新生儿黄疸的临床处置q检测方法q处理提要黄疸的定义2黄疸黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、粘是由于血清中胆红素升高致使皮肤、粘膜和巩膜发黄的表现膜和巩膜发黄的表现新生儿黄疸新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状是新生儿期最常见的症状血中胆红素血中胆红素5mg/dl5mg/dl可出现肉眼可见的黄疸可出现肉眼可见的黄疸临床上常见的是以临床上常见的是以未结合胆红素未结合胆红素增高为主的高增高为主的高胆红素血症胆红素血症黄疸是由于血清中胆红素升高致使皮肤、粘膜和巩膜发黄的表现新生3UDPGT胆红素的代谢UDPGT胆红素的代谢4胆红素的来源（成人vs 新生儿）成人成人每日生成胆红素每日生成胆红素3.8mg/kg 3.8mg/kg 新生儿新生儿每日生成胆红素每日生成胆红素8.8mg/kg8.8mg/kg原因原因胎儿血氧分压胎儿血氧分压红细胞数红细胞数量量;出生后血氧分压出生后血氧分压过多红细胞破坏过多红细胞破坏红细胞寿命红细胞寿命血红蛋白分解速度血红蛋白分解速度旁路胆红素生成旁路胆红素生成胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆红素胆红素 衰老红细胞衰老红细胞 血红蛋白血红蛋白（80%80%）骨髓中红骨髓中红细胞前体细胞前体肝脏和其他肝脏和其他组织中的含组织中的含 血红素蛋白血红素蛋白血红素血红素血红素加氧酶血红素加氧酶胆绿素胆绿素网状内皮细胞网状内皮细胞 肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓胆红素的来源（成人vs 新生儿）成人每日生成胆红素3.8mg5联结的胆红素（联结的胆红素（UCB-UCB-白蛋白）白蛋白）不能透过细胞膜及血脑屏不能透过细胞膜及血脑屏障，不能从肾小球滤过障，不能从肾小球滤过 新生儿新生儿联结的胆红素量少联结的胆红素量少 原因原因 早产儿胎龄越小早产儿胎龄越小白白蛋白含量越低蛋白含量越低联结胆红联结胆红素的量越少素的量越少 刚出生新生儿常有酸刚出生新生儿常有酸中毒，可减少胆红素与白中毒，可减少胆红素与白蛋白联结蛋白联结 胆红素的运输胆红素的运输（成人（成人vs vs 新生儿）新生儿）胆红素胆红素-白蛋白复合物（白蛋白复合物（UCB-UCB-白蛋白）白蛋白）或称联结胆红素或称联结胆红素血循环中血循环中+白蛋白白蛋白游离胆红素或称游离胆红素或称 未联接胆红素未联接胆红素（UCBUCB）肝血窦肝血窦联结的胆红素（UCB-白蛋白）不能透过细胞膜及血脑屏障，不能6新生儿新生儿肝细胞处理胆红素肝细胞处理胆红素能力差能力差原因原因出生时肝细胞内出生时肝细胞内Y Y蛋白含量蛋白含量极微极微UDPGTUDPGT含量含量,活性活性出生时肝细胞将出生时肝细胞将CBCBCBCB排泄到肠排泄到肠道的能力暂时低下，早产道的能力暂时低下，早产儿更明显儿更明显 胆红素的摄取、结合和排泄（成人胆红素的摄取、结合和排泄（成人vs vs 新生儿）新生儿）CBCB水溶性、不能透过半透膜，水溶性、不能透过半透膜，可通过肾小球滤过可通过肾小球滤过胆红素胆红素-白蛋白复合物白蛋白复合物（UCBUCB）DisseDisse间隙间隙-白蛋白白蛋白肝血窦肝血窦 肝细胞摄取肝细胞摄取胆红素胆红素-载体蛋白载体蛋白Y/ZY/Z肝细胞肝细胞+Y+Y、Z Z蛋白蛋白光面内质网光面内质网UDPGTUDPGT胆汁胆汁肠道肠道胆红素葡萄糖醛酸酯胆红素葡萄糖醛酸酯结合胆红素（结合胆红素（CBCB）新生儿肝细胞处理胆红素能力差胆红素的摄取、结合和排泄（成人v7肠道内肠道内CBCB被还原成尿胆原被还原成尿胆原8090%8090%8090%8090%粪便排出粪便排出1020%1020%1020%1020%结肠吸收结肠吸收肠肝循环肠肝循环 肾脏排泄肾脏排泄新生儿新生儿肠肝循环特点肠肝循环特点出生时肠腔内具有出生时肠腔内具有-葡萄葡萄糖醛酸苷酶，将糖醛酸苷酶，将CBCB转变成转变成UCBUCB肠道内缺乏细菌肠道内缺乏细菌 UCB UCB产生产生和吸收和吸收如胎粪排泄延迟，胆红素吸如胎粪排泄延迟，胆红素吸收收胆红素的肠肝循环（成人胆红素的肠肝循环（成人vs vs 新生儿）新生儿）门静脉门静脉肠肝循环肠肝循环CBCB肝肝细菌还原细菌还原胆汁胆汁肾肾尿胆原尿胆原粪便排出粪便排出肠道肠道肠道内CB被还原成尿胆原新生儿肠肝循环特点胆红素的肠肝循环（8u胆红素生成过多胆红素生成过多u联结的胆红素量少联结的胆红素量少u肝细胞处理胆红素能力差肝细胞处理胆红素能力差u肠肝循环增加肠肝循环增加 饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、溶血、头颅血肿饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、溶血、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重重;新生儿胆红素代谢特点新生儿胆红素代谢特点胆红素生成过多新生儿胆红素代谢特点9胆红素的化学结构n有4个吡咯环，呈内旋形式Z型胆红素 亲脂、疏水性n光照下发生光化学反应形成两种异构体pE型胆红素易溶于水，极不稳定，逆转为Z型p光红素更易溶于水，不再逆转为Z型胆红素的化学结构有4个吡咯环，呈内旋形式Z型胆红素10胆红素在血中的存在形式n未结合胆红素 与白蛋白可逆性的联结 游离胆红素 未联结胆红素n结合胆红素 胆红素葡萄糖苷酸n与血清白蛋白共价联结的结合胆红素胆红素在血中的存在形式未结合胆红素 与白蛋白可逆性的联结11胆红素的细胞毒性作用n广泛的细胞损害:q抑制线粒体酶 q干扰DNA合成q诱导DNA链的断裂q抑制蛋白的合成与磷酸化n干扰神经兴奋性信号及损害神经传导q抑制酪氨酸摄取（突触传递）q抑制离子通道n抑制肾细胞的离子交换和水的转运胆红素的细胞毒性作用广泛的细胞损害:12胆红素其它作用n强大的抗氧化剂!n成人：低的血清胆红素是CAD的独立危险因素！q胆红素降低50%-发生严重冠脉疾病的可能性增加q吸烟降低血清胆红素q胆红素与预防冠脉粥样硬化呈线性关系qGilberts患者心脏病的发生率减低(12%vs 2%)n“我们身体内所有细胞中的胆红素可能是保护细胞免遭氧化损害的最重要的方式”-Dr.S Snyder Department of Neuroscience:John Hopkins 胆红素其它作用强大的抗氧化剂!13胆红素有益作用n抑制溶酶体的氧化作用n清除过氧化物自由基n对于抗氧化保护能力不足的新生儿可能很重要n很多新生儿疾病部分归因于氧化应激，如：NEC，ROP，颅内出血，慢性肺部疾病胆红素有益作用抑制溶酶体的氧化作用14新生儿黄疸的严重并发症-胆红素脑病u当非结合胆红素水平过高，透过血脑屏障，可造成神经系统功能障碍，如不经治疗干预，可造成永久性损害。u胆红素常造成基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死；尸体解剖可见相应的神经核黄染，故又称核黄疸。新生儿黄疸的严重并发症-胆红素脑病当非结合胆红素水平过高，透15胆红素脑病胆红素脑病胆红素脑病16胆红素进入脑内的机制n胆红素的产生超过血液与组织间的正常缓冲能力n胆红素联结白蛋白或其它蛋白的能力发生改变n血脑屏障的破坏增加了中枢神经系统对胆红素的通透性n其他因素胆红素进入脑内的机制胆红素的产生超过血液与组织间的正常缓冲能17胆红素与白蛋白的联结n每克白蛋白约联结8.5mg的胆红素，实际联结的要少n未结合胆红素在血浆中主要以与白蛋白联结胆红素形式存在，很少部分以游离胆红素形式存在n联结能力降低（LBW,低氧血症，低血容量，高渗，高热，高碳酸血症）n白蛋白与胆红素联结量减少（游离脂肪酸、磺胺类、吲哚美辛、头孢类等）n游离胆红素20nmol/L是发生胆红素脑病的危险临界值胆红素与白蛋白的联结每克白蛋白约联结8.5mg的胆红素，实际18胆红素的监测方法n经皮胆红素测定（transcutaneous bilirubin，TcB）n血清胆红素（total serum bilirubin，TSB）nETCOc和COHb：反映胆红素生成速度。胆红素的监测方法经皮胆红素测定（transcutaneous19 TCBn在一定的胆红素浓度范围内测定结果与TSB有好的相关性。n受皮肤色素及光疗的影响。n胆红素处于第75百分位时建议测定TSB。TCB20TSB：生化方法测定。是诊断高胆红素血症的金标准。TSB：生化方法测定。是诊断高胆红素血症的金标准。21血气分析中总胆红素测定血气分析中总胆红素测定22新生儿黄疸分类新生儿黄疸分类特点特点生理性黄疸生理性黄疸病理性黄疸病理性黄疸黄疸黄疸足月儿足月儿 早产儿早产儿足月儿足月儿 早产儿早产儿出现时间出现时间2 23 3天天 3 35 5天天生后生后2424小时内小时内高峰时间高峰时间4 45 5天天 5 57 7天天消退时间消退时间5 57 7天天 7 79 9天天黄疸退而复现黄疸退而复现持续时间持续时间2 2周周 4 4周周22周周 44周周每日胆红素升高每日胆红素升高85mol/L85mol/L（5mg/dl5mg/dl）85mol/L85mol/L（5mg/dl5mg/dl）每小时胆红素升高每小时胆红素升高8.5mol/L8.5mol/L（0.5mg/dl0.5mg/dl）8.5mol/L8.5mol/L（0.5mg/dl0.5mg/dl）血清总胆红素值血清总胆红素值达到光疗干预标准达到光疗干预标准血清结合胆红素血清结合胆红素34mol/L34mol/L（2mg/dl2mg/dl）一般情况一般情况良好良好相应表现相应表现原因原因新生儿胆红素代谢特点新生儿胆红素代谢特点病因复杂病因复杂新生儿黄疸分类特点生理性黄疸病理性黄疸黄疸足月儿 早产儿足23病理性黄疸n生后24小时内出现黄疸n血清总胆红素值已达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准，或每日上升超过85mol/L（5mg/dl），或每小时超过8.5mol/L（0.5mg/dl）n黄疸持续时间长，足月儿2周，早产儿4周n黄疸退而复现n血清结合胆红素34mol/L（2mg/dl）病理性黄疸生后24小时内出现黄疸24血清胆红素的最高界限n生理性黄疸是排除性诊断，尚无统一的血清胆红素最高界限。n通常认为，足月儿221mol/L（12.9mg/dl），早产儿 256.5 （15）体格检查观察黄疸的分布情况，估计黄疸的程度黄疸部位 血清胆红29 黄染的色泽黄染的色泽 颜色鲜明有光泽呈桔黄或金黄色颜色鲜明有光泽呈桔黄或金黄色未结合胆红未结合胆红 素为主的黄疸素为主的黄疸;夹有暗绿色夹有暗绿色 有结合胆红素的升高有结合胆红素的升高;确定有无贫血、出血点、肝脾肿大及神经系统确定有无贫血、出血点、肝脾肿大及神经系统 症状症状;黄染的色泽30实验室检查实验室检查u一般实验室检查一般实验室检查血常规：红细胞和血红蛋白、网织红细胞、有核红细胞、血常规：红细胞和血红蛋白、网织红细胞、有核红细胞、血型（血型（ABOABO和和RhRh系统）系统）红细胞脆性试验红细胞脆性试验高铁血红蛋白还原率高铁血红蛋白还原率u血清特异性血型抗体检查血清特异性血型抗体检查诊断新生儿溶血病的的主要依据诊断新生儿溶血病的的主要依据u肝功能检查肝功能检查 总胆红素和结合胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、血浆蛋总胆红素和结合胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶、血浆蛋白和凝血酶原白和凝血酶原实验室检查一般实验室检查31组织和影像学检查组织和影像学检查u影像学检查影像学检查B B 超超CTCT、MRIMRI核同位素扫描核同位素扫描u肝活组织检查肝活组织检查组织和影像学检查32诊断步骤诊断步骤正常或降低正常或降低 总胆红素总胆红素红红细细胞胞形形态态异异常常、红红细细胞胞酶酶缺缺乏乏、血血红红蛋蛋白白病病、药药物物性性溶溶血血、感感染染、DIC窒窒息息、感感染染、头头颅颅血血肿肿、IDM、小小肠肠闭闭锁锁、Lucey-Driscoll综综合合征征、Grigler-Najiar综综合合征征、Gilbert综综合征、甲低、母乳性黄疸合征、甲低、母乳性黄疸感染、胎胎输血感染、胎胎输血母胎输血、母胎输血、SGA LGA、脐脐带带延延迟迟结扎结扎 细细菌菌或或TORCH感感染染、肝肝炎炎、半半乳乳糖糖血血症症、酪酪氨氨酸酸血血症症、囊囊性性纤纤维维化化、胆胆总总管管囊囊肿肿、胆胆道道闭闭锁锁、1-抗抗胰胰蛋白酶缺乏蛋白酶缺乏（足足月月儿儿12.9mg/dl，早早产产儿儿15mg/dl或每日上升或每日上升5mg/dl）改良改良Coombs试验试验 黄疸黄疸升高升高 RBC压积压积 正常正常 升高升高 直接胆红素直接胆红素 阴性阴性 阳性阳性 RBC形态、网织形态、网织RBC 正常正常 异常异常（足足月月儿儿12.9mg/dl，早早产产儿儿15mg/dl或每日升高或每日升高5mg/dl）ABO、Rh及及 其其他血型不合他血型不合 病理性黄疸病理性黄疸生理性黄疸生理性黄疸诊断步骤正常或降低 总胆红素红细胞形态异常、红细胞酶缺乏、血33新生儿病理性黄疸的病因新生儿病理性黄疸的病因u胆红素生成过多胆红素生成过多u肝脏胆红素代谢障碍肝脏胆红素代谢障碍 u胆胆红素的排泄障碍胆胆红素的排泄障碍 临床疾病产生常不是单一原因而是多种原因临床疾病产生常不是单一原因而是多种原因所致所致 新生儿病理性黄疸的病因胆红素生成过多34胆红素生成过多胆红素生成过多u红细胞增多症红细胞增多症u体内出血体内出血u同族免疫性溶血同族免疫性溶血u感染感染u肠肝循环增加肠肝循环增加u母乳喂养母乳喂养u其他原因的溶血其他原因的溶血胆红素生成过多红细胞增多症35肝脏胆红素代谢障碍肝脏胆红素代谢障碍 u窒息、缺氧、酸中毒及感染：窒息、缺氧、酸中毒及感染：UDPGTUDPGT活性受抑制活性受抑制 uCrigler-NajjarCrigler-Najjar综合征综合征(先天性先天性UDPGTUDPGT缺乏缺乏)uGilbertGilbert综合征综合征(先天性非溶血性未结合胆红素增高症先天性非溶血性未结合胆红素增高症)uLucey-DriscollLucey-Driscoll综合征综合征(家族性暂时性新生儿黄疸家族性暂时性新生儿黄疸)u药物药物u其他其他肝脏胆红素代谢障碍 窒息、缺氧、酸中毒及感染：UDPGT活性36胆红素的排泄障碍胆红素的排泄障碍 u新生儿肝炎新生儿肝炎u先天性代谢缺陷病先天性代谢缺陷病uDubin-JohnsonDubin-Johnson综合征综合征(先天性非溶血性结合胆先天性非溶血性结合胆红素增高症红素增高症)u胆管阻塞胆管阻塞u 肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻，可致高结合肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻，可致高结合胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高合胆红素增高 。胆红素的排泄障碍 新生儿肝炎37新生儿高胆红素血症的治疗n n光疗n n换血n n其它 新生儿高胆红素血症的治疗光疗38光疗n n三项反应qq胆红素的光氧化胆红素的光氧化-缓慢的过程缓慢的过程qq构象异构化构象异构化-快速过程，将快速过程，将4Z,15E4Z,15E胆红素异构体转变成水溶胆红素异构体转变成水溶性的异构体（性的异构体（EZ,ZE EZ,ZE 或或EE)EE)qq结构异构化：分子内环化结构异构化：分子内环化-形成光形成光红素红素光疗三项反应39光疗 蓝光 80%的体表面积 460-500 nm 波长最有效 传统的光疗强度 15W/cm2/nm 强光疗 30-35 W/cm2/nm 光疗通常被认为是安全的光疗 蓝光40光疗列线图光疗列线图光疗列线图41光疗 近期副作用:大便变稀 腹胀 皮疹 水、钠、钾吸收障碍造成液体丢失 与母亲和家庭分离 不能母乳喂养 保护不好损伤眼睛 在院时间延长光疗 近期副作用:42胆红素的监测n光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6-12小时监测一次。n对于溶血症或TSB接近换血水平的患儿需在光疗开始后4-6小时内监测。n光疗结束后12-18小时应监测TSB水平。胆红素的监测光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6-1243停止光疗指征n应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时n应用强光疗时，当TSB降至低于换血阈值胆红素3mg/dl以下时，改标准光疗，然后在TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时n应用强光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时停止光疗指征应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素344换血疗法n目的n移去致病抗体和致敏红细胞，减轻溶血n置换出高浓度的血清胆红素n补充红细胞，纠正贫血n换血途径n脐静脉插管n脐静脉切开n脐动静脉同时插管n中心静脉插管换血疗法目的45换血指征n35周新生儿参照美国的参考标准，在准备换血的时候给予强光疗4-6小时，在免疫性溶血患儿TSB下降未达2-3mg/dl予换血。n严重溶血，出生时脐血胆红素4.5mg/dl，血红蛋白110g/dl，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。n已有急性胆红素脑病的临床表现无论胆红素水平是否达到换血标准，或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。换血指征35周新生儿参照美国的参考标准，在准备换血的时候给46换血列线图换血列线图换血列线图47换血疗法 换血量及速度n通常为新生儿全部血容量的2倍。n换血速度对胆红素排出量几乎无影响。n换血量先为10ml，过程顺利且患儿体重2Kg以上可增至20ml。n换血时间为1-2h。双倍血容量换血可换出85%-90%的致敏红细胞，以及降低约60%的胆红素和抗体。换血疗法 换血量及速度48换血疗法n并发症q血液动力学不稳定q电解质失衡:低血糖，低血钙q血管栓塞：高血压，NECq败血症n生化等检测p血清胆红素，血糖、血浆总蛋白p红细胞计数、Hb、红细胞压积、血小板p血清电解质换血疗法并发症49其他治疗方法选择n n减少产生:qq防止溶血防止溶血qq防止胆红素生成防止胆红素生成n n增加排泄：qq促进肝的摄取促进肝的摄取 qq促进结合促进结合qq减少胆红素的肠肝循环减少胆红素的肠肝循环qq促进胆红素的降解促进胆红素的降解其他治疗方法选择减少产生:50IVIG-防止溶血n n同种异族溶血性黄疸n nRBC在网状内皮系统中由带有Fc受体的细胞通过抗体依赖细胞毒作用而破坏RBCn nIVIG被认为通过非特异性阻断Fc受体而起作用IVIG-防止溶血同种异族溶血性黄疸51促进结合和排泄：苯巴比妥n n增加肝细胞内受体蛋白的浓度n n诱导葡萄糖醛酰转移酶产生n n增加胆红素排泄促进结合和排泄：苯巴比妥52减少胆红素的产生n n使用金属卟啉使用金属卟啉（metalloporphyrinsmetalloporphyrins）n nSn-mesoporphyrinSn-mesoporphyrinn nZn mesoporphyrin and Zn mesoporphyrin and protoprophyrinprotoprophyrinn nChromium Chromium mesoporphyrinmesoporphyrin减少胆红素的产生使用金属卟啉（metalloporphyri53金属卟啉的作用机理n n作用于血红素加氧酶作用于血红素加氧酶-限速步骤限速步骤n n结构类似于血红素结构类似于血红素n n产生血红素转变为胆红素的产生血红素转变为胆红素的HOHO的位点竞争性酶抑制的位点竞争性酶抑制n n完整的血红素通过胆道系统排泄完整的血红素通过胆道系统排泄金属卟啉的作用机理作用于血红素加氧酶-限速步骤54白蛋白n当血清胆红素水平接近换血值，且白蛋白水平25g/L的新生儿，可补充白蛋白1g/kgn作用是增加胆红素和白蛋白的联接，减少血液中的游离胆红素。n如存在酸中毒，应首先予以纠正。白蛋白当血清胆红素水平接近换血值，且白蛋白水平25g/L的55其他治疗n n喂养n n排便n n纠酸其他治疗喂养56高结合胆红素血症的治疗n病因治疗 针对感染的治疗，病因未明应定期随访观察n营养 维持糖代谢的平衡，补充脂溶性维生素n对症处理 护肝、利胆、激素、中药高结合胆红素血症的治疗病因治疗 针对感染的治疗，病因未明应定57小结n新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状 -新生儿胆红素代谢特点n胆红素的结构及其作用n高胆红素血症的最大危害是胆红素脑损伤n高间接胆红素血症最常用的治疗方法是光疗小结新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状58n参看 新生儿高胆红素血症诊断和治疗专家共识 中华儿科杂志2014.10参看59Thank you!60
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