肝癌相关血小板减少的评估和治疗课件

特比澳肝癌相关血小板减少的新选择刘小刘小军兰大一院大一院肿瘤内科瘤内科特比澳肝癌相关血小板减少的新选择刘小军1肝癌的流行病学u原发性肝癌（）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率超过万年，死亡接近万年；u我国的发病人数占全球的，肿瘤相关死亡次于肺癌，位于第二；u在所有中，肝细胞癌（）占:原原发性肝癌性肝癌规范化治范化治疗专家共家共识:中中华人民共和国人民共和国卫生部生部.原原发性肝癌性肝癌诊疗规范范 肝癌的流行病学原发性肝癌（）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全2发发病率（病率（/100,000人口）人口）010203040506070膀胱癌胆囊癌胶质瘤宫颈癌乳腺癌大肠癌肝癌食管癌肺癌胃癌5.345.456.37.5814.318.4519.4824.435.9863.8甘肃最常见的大肿瘤甘肃最常见的大肿瘤数据来自年甘肃省肿瘤登记年报甘肃最常见的大肿瘤数据来自年甘肃省肿瘤登记年报3血小板计数与肝癌治疗有密切关系治疗手段影影 响响全身化疗严重血小板减少，是全身化疗的禁忌症局部治疗严重血小板减少，是肝动脉介入治疗和局部消融治疗的禁忌症外科治疗围手术期，血小板水平:中华医学会麻醉学分会.围手术期输血指南.:.:中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范:;:中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学写作委员组，中华医学会肝癌学分会.肝癌射频消融治疗规范的专家共识:中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识:.:.:肝癌患者发生严重血小板减少症（肝癌患者发生严重血小板减少症（,）发生率为）发生率为血小板计数与肝癌治疗有密切关系治疗手段影响全身化疗严重血小4肝癌发生的原因,.,.().():.(),.;:l生成减少l来源于肝细胞，肝细胞病变致血小板生成素（）生成不足l分布异常l脾封存：血小板滞留于脾l脾功能亢进，脾脏的破坏增加l化疗药物造成的骨髓抑制，血小板生成减少l药源性肝癌发生的原因,.,.().5病因：生成不足u确诊时，大多数患者已达巴塞罗那分期（）中、晚期（）u的患者伴有肝脏基础疾病（乙肝和肝硬化为主）无肝脏疾病22%有肝脏疾病78%A期15.30%B期27.10%D期2.60%C期53.90%中国肝癌特征和治疗分析调研肝癌患者的肝病背景分期情况水平水平病因：生成不足确诊时，大多数患者已达巴塞罗那分期（）中、晚期6病因：脾封存和破坏u脾脏大小和血小板计数相反肝硬化脾大.()血小板的脾脏封存和破坏病因：脾封存和破坏脾脏大小和血小板计数相反肝硬化脾大7病因：化疗分子靶向药物造成的骨髓抑制u该研究共入组例局部晚期或转移性肝细胞癌患者，随机接受联合方案或多柔比星治疗u结果：u组的中位总生存时间()为个月，中位无进展生存时间（）为个月，客观有效率（）为；u多柔比星组的个月，个月和。u该研究首次证明了系统化疗治疗肝癌安全有效，可以为晚期肝癌患者带来病情的局部控制和生存获益，且患者耐受性良好，不良反应易于控制。,病因：化疗分子靶向药物造成的骨髓抑制该研究共入组例局部晚期或8研究：总人群级血液系统不良反应研究：总人群级血液系统不良反应9发生率发生率的不良反应的不良反应 索拉非尼治疗耐受性良好，多为级索拉非尼治疗耐受性良好，多为级索拉非尼治疗常见不良反应索拉非尼治疗常见不良反应（）（）（）（）索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂索拉非尼索拉非尼安慰剂安慰剂（）（）（）（）（）（）（）（）级别级别全部全部全部全部全部全部全部全部所有所有手足皮肤反应手足皮肤反应腹泻腹泻脱发脱发疲乏疲乏皮疹脱皮皮疹脱皮高血压高血压厌食厌食恶心恶心 .().()发生率的不良反应索拉非尼治疗耐受性良好，多为级索拉10血小板降低影响化疗进程 血小板减少是化疗药物的最为常见的毒性在影响化疗进程的因素中，血小板减少占了的化疗：出血，推迟或减少剂量的化疗：血小板减少症而，推迟或减少剂量 （，化疗周期次）血小板降低影响化疗进程血小板减少是化疗药物的最为常见的11cycle1cycle2cycle3cycle40%10%20%30%40%50%名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加 .,.肿瘤化疗所致小板减少症（）发生率随着化疗周期数累加呈显著上升趋势发生比例增加！名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增12的基本概念uu肿瘤化疗所致血小板减少症u通常发生于化疗后至天，最低点多在第天u部分患者最低点发生于第天，或天以后50109/L20109/L10109/L皮肤或黏膜出血，不能承受手术治疗和侵袭性操作检查有自发性出血的高危险性有自发性出血的极高危险性中华肿瘤杂志，的基本概念50109/L20109/L1013原（始）巨核细胞髓细胞样干细胞巨核细胞血小板血小板生成受抑成熟分化受阻，畸变，过度凋亡。化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞增殖化疗药物导致的巨核细胞凋亡是发生的关键,.().,().肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识.中华肿瘤杂志.,()原（始）巨核细胞髓细胞样干细胞巨核细胞血小板血小板生成受抑化14调调控血小板生成的各个控血小板生成的各个阶阶段段干细胞干细胞增殖增殖 /分化分化 巨核细胞巨核细胞 胞胞浆成熟浆成熟巨核细胞释放血小板巨核细胞释放血小板诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖，增加巨核细胞的胞浆物，最终形成碎片，促进血小板的生成，释放血小板。调控血小板生成的各个阶段干细胞增殖/分化巨核细胞胞浆15能够降低巨核细胞凋亡率，提高存活率,.()不使用，随着培养时间延长，巨核细胞存活率显著下降，凋亡率显著上升使用，随着培养时间延长，巨核细胞存活率显著上升，巨核细胞凋亡率变化不大能够降低巨核细胞凋亡率，提高存活率,.()16保护巨核细胞免受化疗药物损伤:人巨核细胞白血病细胞株：:半抑制浓度，抑制一半细胞数所需要的药物浓度.李自健，杨俊兰，焦顺昌等.军医进修学院学报 年（）24小时IC50比较01000200030004000MO7e+TPOMO7e48小时IC50比较01000200030004000MO7e+TPOMO7e1600800卡铂浓度（）使用前后细胞（半数抑制浓度）比较卡铂浓度（）保护巨核细胞免受化疗药物损伤:人巨核细胞白血病细胞株：:半17重组人血小板生成素（）国家类新药与天然(血小板生成素)高度类似诱导造血干细胞向巨核细胞分化，并刺激巨核细胞增殖，最终生成血小板重组人血小板生成素（）国家类新药与天然(血小板生成素)高度18临床试验对我们的启发临床试验对我们的启发19病例纳入情况l个试验，共入组受试者例l期例、期例，补充例l剔除例，脱落例l符合方案（，）数据集：例l所有患者均经组织学或细胞学证实为实体恶性肿瘤l试验设计：l随机交叉自身对照试验l接受用药的试验周期定义为用药周期，未用的周期定义为空白对照周期l试验期间的化疗方案和剂量均维持不变中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()病例纳入情况个试验，共入组受试者例中国肿瘤生物治疗杂志，20疗效评价指标u主要疗效指标：u化疗后最低值u次要疗效指标：u末次随访时与基线的差值u化疗后最低值与最高值的差值u达达最低值的时间u输注的比例中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()疗效评价指标主要疗效指标：中国肿瘤生物治疗杂志，年月，21显著降低血小板最低水平PLT最低值01020304050607063.0249.47治疗周期对照周期意向性治疗（，）分析集及分析集（纳入符合方案，）均显示出非常显著的一致性变化集*()PLT最低值01020304050607062.4849.08治疗周期对照周期 集*中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()显著降低血小板最低水平意向性治疗（，）分析集及分析集（纳入符22可显著升高血小板最高最低差值末次随访-基线200180160140120100806040200-2079.64-8.92治疗周期对照周期最高-最低200180160140120100806040200199.7799.9治疗周期对照周期*中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()可显著升高血小板最高最低差值*中国肿瘤生物治疗杂志，23PLT 达最低值时间024681012141611.0814.03治疗周期对照周期PLT达最低值时间024681012141611.0813.82治疗周期对照周期显著缩短 血小板达最低值的时间（）*集 集中位数：.中位数：中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()显著缩短血小板达最低值的时间（）*集集中位数：.24可显著减少血小板输注比例输注比例40%35%30%25%20%15%10%5%0%12.21%19.85%治疗周期对照周期输注比例0%5%10%15%20%25%30%35%40%13.79%33.93%治疗周期对照周期降低血小板输注比例在低于患者中更为显著*中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()可显著减少血小板输注比例降低血小板输注比例在低于患者中更为25的安全性用药周期和对照周期用药前后：血红蛋白含量和白细胞计数的变化、肝肾功能、凝血功能差异均无统计学意义（）药物相关不良事件：例次（），均在停药观察或对症处理后症状减轻或消失发热例（度例，度例）寒战例（度）头晕例（度）呕吐例（度）白细胞升高例严重不良事件：例例卵巢癌患者，于对照周期死亡，未应用例患者，于用药周期发生型呼吸衰竭，提前退出本研究研究者均判定其与用药无关中国肿瘤生物治疗杂志，年 月，()的安全性用药周期和对照周期用药前后：严重不良事件：例中国肿瘤26诊疗中国专家共识共识一：的诊断与评估PLT100109/L病情评估l血小板减少严重程度度(PLT75.0109/L)度(50.0-75.0109/L)度(25.0-50.0109/L)度(PLT25.0109/L)度 死亡l出血严重程度有出血症状无出血症状血液学检查非化疗所致血小板减少化疗所致血小板减少症专家共识2根据病因进行治疗中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(版版).中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志()诊疗中国专家共识共识一：的诊断与评估PLT10010927共识二：的治疗使用输注血小板输注血小板是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症是否无出血者，需使用使用以达手术要求。、在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，应慎用。、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用。共识二：的治疗使用输注血小板是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症28共识三：的二级预防化疗结束后小时内开始使用或是否有出血的高风险因素是否时开始使用或出血的高风险因素既往有出血史化疗前血小板计数接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗骨髓浸润所造成的血小板减少体能评分既往接受过放疗，如骨盆、胸骨等注：、二级预防用药是针对于前一周期化疗后发生过严重，或出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重或出血，而预防应用、对于上一周期血小板最低值小于，已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前天注射，每日或隔日次，连续天共识三：的二级预防化疗结束后小时内开始使用或是否有出血的高风29小结肝癌的血小板减少症是常肝癌的血小板减少症是常见以及棘手的以及棘手的临床床问题；是化是化疗疗常常见见的并的并发发症，影响治症，影响治疗疗的的进进程；程；巨核巨核细胞凋亡是的关胞凋亡是的关键，尤其是巨核，尤其是巨核细胞及其前体凋亡；胞及其前体凋亡；肝癌的血小板减少症同肝癌的血小板减少症同时会影响肝癌的治会影响肝癌的治疗共共识推荐：使用特比澳推荐：使用特比澳对积极极处理，有助于保障化理，有助于保障化疗顺利利进行行特比澳是解决肝癌相关血小板的良好选择小结肝癌的血小板减少症是常见以及棘手的临床问题；是化疗常30感谢大家！感谢大家！