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肝脏的主要功能肝脏的主要功能1.1.代谢：代谢：肝脏是物质代谢的中心。糖、蛋白质、脂肪的合成、分解、代谢 均要在这里进行，还参与胆红素、尿素、胆汁酸、维生素的合成、代谢，激素的调节以及细胞因子的产生等。2.2.解毒：解毒：肝脏是药物、毒物代谢的主要器官。谷丙转氨酶（谷丙转氨酶（GPT,ALT）谷草转氨酶谷草转氨酶（GOT,AST）肝脏的主要功能谷丙转氨酶（GPT,ALT）主要肝脏疾病的状况主要肝脏疾病的状况肝炎肝炎病毒性肝炎病毒性肝炎药物性肝炎药物性肝炎自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎脂肪肝脂肪肝肝癌肝癌肝硬化肝硬化HBV携带者全世界达3.5亿人主要肝脏疾病的状况肝炎病毒性肝炎药物性肝炎自身免疫性肝炎酒精全球每年约有全球每年约有全球每年约有全球每年约有80808080万人死于万人死于万人死于万人死于HBVHBV感染相关性疾病，占疾病死亡原因感染相关性疾病，占疾病死亡原因感染相关性疾病，占疾病死亡原因感染相关性疾病，占疾病死亡原因的第位。的第位。的第位。的第位。乙型病毒性肝炎的流行情况乙型病毒性肝炎的流行情况全世界中国HBsAg阳性3.5亿1.3亿3000万为慢性乙肝患者治疗不当，治疗不当，治疗不当，治疗不当，5 5 5 5年后年后年后年后10%10%10%10%20%20%20%20%的慢性乙肝患者可发展为肝硬化，其中的慢性乙肝患者可发展为肝硬化，其中的慢性乙肝患者可发展为肝硬化，其中的慢性乙肝患者可发展为肝硬化，其中20%20%20%20%30%30%30%30%年可发展为失代偿性肝硬化，约年可发展为失代偿性肝硬化，约年可发展为失代偿性肝硬化，约年可发展为失代偿性肝硬化，约6%6%6%6%15%15%15%15%的患者经的患者经的患者经的患者经20-4020-4020-4020-40年会发展为肝癌。年会发展为肝癌。年会发展为肝癌。年会发展为肝癌。HBsAgHBsAg(+)(+)(+)(+)的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染的母亲可以通过垂直传播使婴儿感染HBVHBV，其中，其中，其中，其中90909090以以以以上成为慢性上成为慢性上成为慢性上成为慢性HBsAgHBsAg携带者。携带者。携带者。携带者。全球每年约有80万人死于HBV感染相关性疾病，占疾病死亡原因我国乙肝病毒感染率概况我国乙肝病毒感染率概况资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床第二版资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床第二版我国乙肝病毒感染率概况资料来源：骆抗先，乙型肝炎基础和临床全球每年约有80万人死于HBV感染相关性疾病，占疾病死亡原因的第9位。20052005年，被定为四大重点防治传染病之一年，被定为四大重点防治传染病之一四大重点防治传染病四大重点防治传染病四大重点防治传染病四大重点防治传染病:1 1 1 1，艾滋病，艾滋病，艾滋病，艾滋病3 3 3 3，结核病，结核病，结核病，结核病2 2 2 2，乙肝，乙肝，乙肝，乙肝4 4 4 4，血吸虫病，血吸虫病，血吸虫病，血吸虫病全球每年约有80万人死于HBV感染相关性疾病，占疾病死亡原因肝炎病毒的构造肝炎病毒的构造 完整的HBV颗粒也叫Dane颗粒，直径为42nm，具有双层核壳结构：核心颗粒：核心颗粒：直径为27nm。颗粒内部：颗粒内部：DNA和DNA多酶；颗粒表层颗粒表层(内衣壳内衣壳)：含HBCAg和HBeAg。外壳（包膜）：外壳（包膜）：厚7nm。脂质双层：脂质双层：含HBsAg、PHSAr和PreSAg蛋白质。肝炎病毒的构造 完整的HBV颗粒也叫Dane颗粒，直径乙肝病毒在肝细胞内复制乙肝病毒在肝细胞内复制A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜包膜负负链链DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA传染性传染性HBV病毒病毒传染性传染性HBV病毒颗粒病毒颗粒部分双链部分双链DNA逆转录酶逆转录酶DNA聚合酶聚合酶肝肝 细细 胞胞乙肝病毒在肝细胞内复制A(n)mRNAcccDNAHBsAg名词注解：名词注解：乙肝病毒（HBV）cccDNA：乙肝病毒共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA)是乙肝病毒持续感染的关键因素是乙肝病毒复制的“发动机”HBVcccDNA是乙肝病毒复制最特异的指标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的HBVDNA检测。名词注解：我们为什么要关注我们为什么要关注HBVcccDNA?HBVcccDNA?HBVcccDNA存在于细胞核内，成为乙肝病毒的复制“池”；目前尚无可进入细胞核，且能清除cccDNA的药物，这也 是现有抗病毒药治疗效果不佳，治疗后易复发原因之一；肝脏以外的器官组织细胞可能存在cccDNA，成为肝脏移 植术后乙肝复发的来源；至今尚无稳定、可靠、敏感的cccDNA检测试剂盒问世。我们为什么要关注HBVcccDNA?HBVcccDNA存慢性乙肝难治的原因慢性乙肝难治的原因1.cccDNA1.cccDNA难以清除；难以清除；2.2.患者对药物产生免疫耐受；患者对药物产生免疫耐受；3.HBV3.HBV产生耐药突变。产生耐药突变。慢性乙肝难治的原因1.cccDNA难以清除；如何清除如何清除HBV cccDNAHBV cccDNA1.1.1.1.进行有效的、长疗程的抗进行有效的、长疗程的抗进行有效的、长疗程的抗进行有效的、长疗程的抗HBVHBVHBVHBV治疗治疗治疗治疗长期、明显抑制长期、明显抑制长期、明显抑制长期、明显抑制HBVHBVHBVHBV外源性感染和内源性复制，持续减少和外源性感染和内源性复制，持续减少和外源性感染和内源性复制，持续减少和外源性感染和内源性复制，持续减少和阻断对阻断对阻断对阻断对HBV cccDNAHBV cccDNAHBV cccDNAHBV cccDNA库的补充，最后达到使其耗竭的目的。库的补充，最后达到使其耗竭的目的。库的补充，最后达到使其耗竭的目的。库的补充，最后达到使其耗竭的目的。2.2.2.2.打破免疫耐受，提高特异性免疫打破免疫耐受，提高特异性免疫打破免疫耐受，提高特异性免疫打破免疫耐受，提高特异性免疫通过细胞溶解和非细胞溶解机制，清除细胞内外的通过细胞溶解和非细胞溶解机制，清除细胞内外的通过细胞溶解和非细胞溶解机制，清除细胞内外的通过细胞溶解和非细胞溶解机制，清除细胞内外的HBVHBVHBVHBV，包，包，包，包括括括括cccDNAcccDNAcccDNAcccDNA。最关键步骤最关键步骤最关键步骤最关键步骤问题点：问题点：问题点：问题点：1.1.1.1.免疫耐受机制不清，尚无有效的治疗方法免疫耐受机制不清，尚无有效的治疗方法免疫耐受机制不清，尚无有效的治疗方法免疫耐受机制不清，尚无有效的治疗方法2.2.2.2.免疫耐受的机制和程度个体差异大，治疗效果不同免疫耐受的机制和程度个体差异大，治疗效果不同免疫耐受的机制和程度个体差异大，治疗效果不同免疫耐受的机制和程度个体差异大，治疗效果不同如何清除HBV cccDNA1.进行有效的、长疗程的抗HBV乙肝肝炎抗原二对半乙肝肝炎抗原二对半大三阳大三阳乙肝表面抗原乙肝表面抗原乙肝核心抗体乙肝核心抗体乙肝乙肝e e抗原抗原阳阳性性小三阳小三阳乙肝表面抗原乙肝表面抗原乙肝核心抗体乙肝核心抗体乙肝乙肝e e抗体抗体阳阳性性表示感染了乙肝病毒表示感染了乙肝病毒标志着病毒的复制由活跃转为静止标志着病毒的复制由活跃转为静止表示乙肝病毒正在复制表示乙肝病毒正在复制病毒正在人体内活跃地复制，有传染性。病毒正在人体内活跃地复制，有传染性。1,1,乙肝表面抗原，乙肝表面抗原，2,2,乙肝表面抗体、乙肝表面抗体、3,3,乙肝乙肝e e抗原、抗原、4,4,乙肝乙肝e e抗体、抗体、5,5,乙肝核心抗体乙肝核心抗体 乙肝肝炎抗原二对半大三阳乙肝表面抗原乙肝核心抗体乙肝e抗原阳 甲型（甲型（HAVHAV）、乙型（）、乙型（HBVHBV）、丙型（）、丙型（HCVHCV）肝炎病毒的形状特征比较）肝炎病毒的形状特征比较 甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）肝炎病毒的形一、抗病毒药物一、抗病毒药物（一）（一）（一）（一）干扰素（干扰素（干扰素（干扰素（interferoninterferon，IFNIFN）（二）（二）（二）（二）PEG PEG PEG PEG干扰素干扰素干扰素干扰素（三）（三）（三）（三）核苷类反转录酶抑制剂（核苷类反转录酶抑制剂（核苷类反转录酶抑制剂（核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs)NRTIs)一、抗病毒药物（一）干扰素（interferon，IFN）二、保护肝细胞的药物二、保护肝细胞的药物(一一一一)联苯双酯（联苯双酯（联苯双酯（联苯双酯（bifendatebifendatebifendatebifendate）(二）甘草甜素（二）甘草甜素（二）甘草甜素（二）甘草甜素（GlycyrrhizinGlycyrrhizinGlycyrrhizinGlycyrrhizin）(三三三三)蓝内克（蓝内克（蓝内克（蓝内克（LaennecLaennecLaennecLaennec）(四四四四)马洛替酯马洛替酯马洛替酯马洛替酯(Malotilate)(Malotilate)(Malotilate)(Malotilate)(五五五五)水飞蓟宾水飞蓟宾水飞蓟宾水飞蓟宾(Silibinin)(Silibinin)(Silibinin)(Silibinin)二、保护肝细胞的药物(一)联苯双酯（bifendate）三、调节免疫功能的药物三、调节免疫功能的药物(一一)胸腺肽（胸腺肽（ThymosinThymosin）：）：肌苷和肌苷酸钠 三磷酸腺苷(ATP)辅酶A(CoA)细胞色素C(cytochrome c)葡萄糖醛酸内酯(61ucurolactone)肝提取物、肝精、肝浸膏(liver extracts)(二二)白介素白介素12(IL-12)12(IL-12)(三三)白介素白介素2(interleukine,IL-2)2(interleukine,IL-2)(四四)转移因子（转移因子（Transfer Factor,TFTransfer Factor,TF）(五五)糖皮质激素糖皮质激素三、调节免疫功能的药物(一)胸腺肽（Thymosin）：脂肪肝脂肪肝脂肪肝（一）熊去氧胆酸（一）熊去氧胆酸（二）胆碱（二）胆碱（三）蛋氨酸（甲硫氨基酸）（三）蛋氨酸（甲硫氨基酸）治疗脂肪肝药物治疗脂肪肝药物（一）熊去氧胆酸治疗脂肪肝药物抗肝炎药物分类情况抗肝炎药物分类情况目前治疗肝炎疾病的药大约百余种目前治疗肝炎疾病的药大约百余种按其药理作用分类：按其药理作用分类：（1）抗肝炎病毒药，主要抑制乙型肝炎病毒的复制。（2）保肝药，包括抗肝细胞坏死药、促进肝细胞修复药、免疫调节剂、解毒和保护肝脏药。（3）抗脂肪肝药，促进脂肪分解、加速脂肪转运和代 谢，防止脂肪在肝脏蓄积。抗肝炎药物分类情况目前治疗肝炎疾病的药大约百余种按其药理作用病毒性肝炎合理用药病毒性肝炎合理用药1.1.急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎:甲肝甲肝,戊肝戊肝常用药物常用药物2.2.慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎:乙肝乙肝丙肝丙肝联苯双酯联苯双酯,甘草甜素，苦参碱，葡萄糖醛酸内酯甘草甜素，苦参碱，葡萄糖醛酸内酯干扰素干扰素,单用有效率仅有单用有效率仅有1/31/3干扰素干扰素+拉米夫定拉米夫定干扰素干扰素+恩替卡韦恩替卡韦干扰素干扰素+利巴韦林利巴韦林聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2a+-2a+利巴韦林利巴韦林病毒性肝炎合理用药1.急性病毒性肝炎:甲肝,戊肝常用药物2
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