治糖尿病先治脂肪肝ppt课件

糖尿病与脂肪肝 治糖尿病先治脂肪肝1糖尿病与脂肪肝 治糖尿病先治脂肪肝1脂肪肝的基本概念脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二第二位常见肝位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题是一个社会问题脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的焦点等多学科共同关注的焦点 治糖尿病先治脂肪肝2脂肪肝的基本概念脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是脂肪肝的基本概念狭义的定义狭义的定义肝内甘油三酯储积肝脏湿重的肝内甘油三酯储积肝脏湿重的5%，光镜下每，光镜下每单位面积见单位面积见30%的肝实质细胞出现脂变，称为的肝实质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪，简称脂肪肝肝治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念狭义的定义治糖尿病先治脂肪肝3脂肪肝的基本概念广义的定义广义的定义脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致的，病变主脂肪肝是遗传环境代谢应激相关因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的体在肝小叶的，以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理临床病理综合征综合征，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合，是全身性疾病在肝脏的一种病理改变。相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等多危险因素综合征等 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪性肝病 治糖尿病先治脂肪肝4脂肪肝的基本概念广义的定义治糖尿病先治脂肪肝4胞浆空隙胞浆空隙线粒体（线粒体（m）细胞核细胞核二房酶（二房酶（s，m）单房酶单房酶轻度损伤轻度损伤重度损伤重度损伤细胞核细胞核 线粒体线粒体 胞浆胞浆膜损伤对酶位置的影响谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶治糖尿病先治脂肪肝5胞浆空隙线粒体（m）细胞核轻度损伤重度损伤细胞核 治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝6治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝7治糖尿病先治脂肪肝8治糖尿病先治脂肪肝8病毒性肝炎病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿亿 10%脂肪性肝病脂肪性肝病 是欧美国家最为主要的肝脏疾病酒精性肝病酒精性肝病药物和毒物性肝病药物和毒物性肝病自身免疫性肝病自身免疫性肝病胆汁淤积性肝病胆汁淤积性肝病肝硬化肝硬化遗传和代谢性肝病遗传和代谢性肝病肝肿瘤和囊肿肝肿瘤和囊肿其他：细菌、阿米巴和寄生虫其他：细菌、阿米巴和寄生虫肝脏疾病的类型肝脏疾病的类型流 行 病 学治糖尿病先治脂肪肝9病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%肝脏疾病的流 行 病 学成人脂肪性肝病平均患病率：成人脂肪性肝病平均患病率：我国大中城市我国大中城市:10%:10%在某些相关职业人群中在某些相关职业人群中(白领白领人士、出租车司机、职业经人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等高级知识分子等):5%):5%肥胖人群与和肥胖人群与和2 2 型糖尿病人型糖尿病人:50%50%嗜酒和酗酒者嗜酒和酗酒者:57.7%:57.7%经常失眠、疲劳、不思茶饭、经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功胃肠功 能失调的亚健康人群能失调的亚健康人群:60%:60%治糖尿病先治脂肪肝10流 行 病 学成人脂肪性肝病平均患病率：治糖尿病先治脂肪肝1所调查人群脂肪肝检出率所调查人群脂肪肝检出率20.8%20.8%，男性，男性21.1%,21.1%,女性女性20.5%20.5%上海市成人脂肪肝患病率为上海市成人脂肪肝患病率为17.3%17.3%，男性高于，男性高于女性（女性（19.3%vs15.1%19.3%vs15.1%）男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长而呈增男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长而呈增加趋势加趋势505050岁岁:女性脂肪肝患病率高于男性女性脂肪肝患病率高于男性（上海市（上海市20022003年）年）流 行 病 学治糖尿病先治脂肪肝11所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性21.1%,女性20.引起NAFLD的常见的危险因素Russo MW,Jacobson IM.Hospital Physician.2002,67:36-41.Patrick L.Alternative Medicine Review.2002,7:276-291.疾疾 病病肥胖症肥胖症高脂血症高脂血症2 型糖尿病型糖尿病在相关疾病患者中在相关疾病患者中NAFLD的患病率的患病率(%)3098 2160 2178治糖尿病先治脂肪肝12引起NAFLD的常见的危险因素Russo MW,Jacob流 行 病 学21217878的糖尿病患者患脂肪肝的糖尿病患者患脂肪肝4 44646的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显性糖尿病病糖尿病患者脂肪肝患者范建高、曾民德脂肪肝2000年治糖尿病先治脂肪肝13流 行 病 学2178的糖尿病患者患脂肪肝糖尿病患者脂流 行 病 学另有研究显示：另有研究显示：2 2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群治糖尿病先治脂肪肝14流 行 病 学另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高发人群我国我国NAFLNAFL患者中患者中MSMS的比例达的比例达31.4%31.4%，糖，糖代谢异常的发生率高达代谢异常的发生率高达43.2%43.2%。其中新。其中新诊断糖尿病达诊断糖尿病达14.4%14.4%。应用高胰岛素一正糖钳夹试验发现糖代应用高胰岛素一正糖钳夹试验发现糖代谢尚属正常的谢尚属正常的NAFLNAFL患者的葡萄糖处理能患者的葡萄糖处理能力下降了力下降了50%50%，证明糖代谢正常的，证明糖代谢正常的NAFLNAFL患患者确实者确实存在存在IRIR状态状态流 行 病 学中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2006，V01 14，N0 5治糖尿病先治脂肪肝15我国NAFL患者中MS的比例达31.4%，糖代谢异常的发生非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪变肝脂肪变30 million in USA脂脂肪性肝炎肪性肝炎 肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭肝细胞癌肝细胞癌 肝移植肝移植肝肝纤纤维化维化50%50%15%30%15%30%3%3%Patrick L.Nonalcoholic fatty liver disease:relationship to insulin sensitivity and oxidative stress.Treatment approaches using vitamin E,magnesium,and betaine.Altern Med Rev,2002,7:276-291治糖尿病先治脂肪肝16非酒精性脂肪肝的自然史肝脂肪变30 million in U脂肪肝的后果15%15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化纤维化、肝硬化3 3的患者可能进展为肝功能衰竭或需要的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗进行肝移植治疗1515肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化3 3肝功能衰竭肝功能衰竭治糖尿病先治脂肪肝17脂肪肝的后果15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝脂肪肝的发病机制 1.1.The The first hit is an excessive accumulation of is an excessive accumulation oftriglyceride(TG)in the liver.triglyceride(TG)in the liver.胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在在胰岛素抵抗胰岛素抵抗的情况下的情况下游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝细胞沉积由此可见由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主是脂肪肝形成的主要启动因素要启动因素2.Oxidation stress as a 2.Oxidation stress as a second hit event caused by reactive event caused by reactive oxygen species(ROS)induces oxygen species(ROS)induces necroinflammationnecroinflammation in the fatty in the fatty liver.liver.-Saito T,Misawa K,Kawata S.Fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis Intern Med.2007;46(2):101-3.治糖尿病先治脂肪肝18脂肪肝的发病机制 1.The first hit is脂肪外溢假说脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起FFA和TG外溢，沉积在非脂肪组织，从而造成沉积组织的功能障碍，如骨骼肌IR、口细胞功能受损、脂肪肝。IRIR导致脂肪外溢沉积于肝脏的可能机制包括：导致脂肪外溢沉积于肝脏的可能机制包括：IR IR引起脂肪组织脂肪分解；引起脂肪组织脂肪分解；外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处理能力；外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处理能力；脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储脂能力下降。脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储脂能力下降。脂肪肝的发病机制中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2006，V01 14，N0 5治糖尿病先治脂肪肝19脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功能障碍引起FFA和TG外脂肪肝脂肪变性的发病机制食物中脂肪供应过多食物中脂肪供应过多血浆游离脂肪酸过多血浆游离脂肪酸过多肝内脂肪酸利用减少肝内脂肪酸利用减少肝内甘油三脂合成能力增强肝内甘油三脂合成能力增强极低密度脂蛋白合成及分泌障碍极低密度脂蛋白合成及分泌障碍脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用用甘油三脂在甘油三脂在肝细胞内沉积肝细胞内沉积肝细胞肝细胞脂肪变性脂肪变性治糖尿病先治脂肪肝20脂肪肝脂肪变性的发病机制食物中脂肪供应过多甘油三脂在肝细胞治脂肪酸摄入摄入线粒体氧化利用 酯化脂肪酸合成甘油三脂输出极低密度脂蛋白正常肝细胞治糖尿病先治脂肪肝21脂肪酸摄入摄入线粒体 酯化脂肪酸甘油三脂输出极低密度游离脂肪酸增加游离脂肪酸增加氧化磷酸化受损氧化磷酸化受损脂肪酸脂肪酸 氧化受损氧化受损胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂质过氧化脂质过氧化线粒体线粒体ROSROS 脂肪肝脂肪变性的发病机制脂肪肝脂肪变性的发病机制治糖尿病先治脂肪肝22游离脂肪酸增加氧化磷酸化受损脂肪酸氧化受损胰岛素脂肪酸摄入摄入线粒体氧化利用 酯化脂肪酸合成甘油三脂输出极低密度脂蛋白正常肝细胞肝细胞脂肪变性治糖尿病先治脂肪肝23脂肪酸摄入摄入线粒体 酯化脂肪酸甘油三脂输出极低密度治糖尿病先治脂肪肝24治糖尿病先治脂肪肝24-Saito T,Misawa K,Kawata S.Fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis Intern Med.2007;46(2):101-3.治糖尿病先治脂肪肝25-Saito T,Misawa K,Kawata 诊 断凡具备下列第凡具备下列第1 15 5项和第项和第6 6或第或第7 7项任一项者即可诊断为非酒精项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝：性脂肪肝：1.1.有易患因素如肥胖、有易患因素如肥胖、2 2型糖尿病、高脂血症和女性等；型糖尿病、高脂血症和女性等；2.2.无饮酒史或饮酒折合酒精量每周无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g40g；3.3.除外病毒性肝炎、药物性肝病、除外病毒性肝炎、药物性肝病、WilsonWilson病、全胃肠外营养和病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；自身免疫性肝病等；4.4.除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；肝脾肿大；5.5.血清转氨酶可升高，并以血清转氨酶可升高，并以ALTALT为主，可伴有为主，可伴有GGTGGT、铁蛋白和尿、铁蛋白和尿酸等增高；酸等增高；6.6.肝脏组织学有典型表现；肝脏组织学有典型表现；7.7.有影像学诊断依据。有影像学诊断依据。非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，2006年2月修订治糖尿病先治脂肪肝26诊 断凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断B 超 诊 断肝区近场肝区近场弥漫性点状高回声弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声和肾脏，少数表现为灶性高回声远场回声衰减，光点稀疏远场回声衰减，光点稀疏肝内管道结构显示不清肝内管道结构显示不清肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝治糖尿病先治脂肪肝27B 超 诊 断肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾CT 诊 断肝密度普遍低于脾脏或肝肝密度普遍低于脾脏或肝/脾脾CTCT比值比值11治糖尿病先治脂肪肝28CT 诊 断肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值1治糖尿病先治 疗治疗原则治疗原则首要的还是首要的还是去除病因去除病因，然后调节饮食，坚持适度锻炼；，然后调节饮食，坚持适度锻炼；维持正常血脂、血糖水平。加强自我保健意识，纠正不维持正常血脂、血糖水平。加强自我保健意识，纠正不良生活行为。并进行必要的保肝、去脂、抗纤维化治疗。良生活行为。并进行必要的保肝、去脂、抗纤维化治疗。治疗前提治疗前提明确诊断和治疗明确诊断和治疗伴发病伴发病治疗目的治疗目的逆转或阻止疾病进展，提高生存率，改善生活质量逆转或阻止疾病进展，提高生存率，改善生活质量治糖尿病先治脂肪肝29治 疗治疗原则首要的还是去除病因，然后调节饮食，防治原发病或相关危险因素防治原发病或相关危险因素基础治疗基础治疗药物治疗药物治疗肝移植肝移植NAFLD NAFLD 治治 疗疗 对对 策策治糖尿病先治脂肪肝30防治原发病或相关危险因素NAFLD 治 疗 对 策治糖尿病先病因或基础疾病治疗依具体病因予依具体病因予减肥减肥控制糖尿病和血脂紊乱控制糖尿病和血脂紊乱纠正营养失衡纠正营养失衡避免接触毒性物质或有关药物避免接触毒性物质或有关药物对妊娠急性脂肪肝者应及时终止妊娠对妊娠急性脂肪肝者应及时终止妊娠治糖尿病先治脂肪肝31病因或基础疾病治疗依具体病因予治糖尿病先治脂肪肝31饮食治疗饮食治疗脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热量饮食，食用油宜用植物油。量饮食，食用油宜用植物油。有糖尿病和高脂血症者应予以低胆固醇和高纤维有糖尿病和高脂血症者应予以低胆固醇和高纤维素饮食。素饮食。高脂、高糖高脂、高糖治糖尿病先治脂肪肝32饮食治疗脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予以低热量饮食，食运运 动动 治治 疗疗在多数脂肪肝患者，在多数脂肪肝患者，减轻体重有助于恢减轻体重有助于恢复正常，而饮食疗复正常，而饮食疗法和锻炼是减重的法和锻炼是减重的基础。基础。每减的体重，每减的体重，转氨酶水平下降转氨酶水平下降10%10%。每减每减10%10%体重可改体重可改善脂肪肝组织学善脂肪肝组织学3030分钟分钟/次有氧运动，每周次有氧运动，每周3-53-5次次治糖尿病先治脂肪肝33运 动 治 疗在多数脂肪肝患者，减轻体重有助于恢复正常，而饮NAFLD NAFLD 药药 物物 治治 疗疗胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物治糖尿病先治脂肪肝34NAFLD 药 物 治 疗胰岛素增敏剂治糖尿病先治脂肪肝34胰岛素增敏剂NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量异常或空腹血糖增高HOMA模型提示存在IR内脏性肥胖常用药物二甲双胍噻唑烷二酮类药物治糖尿病先治脂肪肝35胰岛素增敏剂NAFLD合并下列之一治糖尿病先治脂肪肝35二二 甲甲 双双 胍胍降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸刺激丙酮酸激酶、脂肪酸氧化、无氧呼氧化、无氧呼吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达胰岛素抵抗伴有脂肪肝的胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob/obob/ob小鼠，可小鼠，可改善肝脂肪变、肝肿大和转氨酶异常改善肝脂肪变、肝肿大和转氨酶异常治糖尿病先治脂肪肝36二 甲 双 胍降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗治糖尿病先治随机对照研究：随机对照研究：36例例NASH，治疗，治疗6月月(850mg,bid），各指），各指标标下降下降值值二甲双胍二甲双胍饮食治疗饮食治疗饮食治疗饮食治疗P值值ALT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰岛素（胰岛素（IU/ml）520.002C肽（肽（ng/ml）10.10.002组织学坏死炎症组织学坏死炎症纤维化纤维化改善改善改善改善0.05Uygun A,et al.Aliment Pharmacol Ther 2004;19:537二甲双胍（II-1)治糖尿病先治脂肪肝37随机对照研究：36例NASH，治疗6月(850mg,bid）增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性激活激活PPARPPAR降低降低血浆脂肪酸血浆脂肪酸浓度浓度细胞内脂质再分布细胞内脂质再分布动物实验发现口服可降低动物实验发现口服可降低ECMECM沉积和沉积和HSCHSC激活激活Comar KM,et al.Aliment Pharmacol Ther 2006;23:207噻唑烷二酮类药物治糖尿病先治脂肪肝38增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性Comar KM,et al.罗格列酮罗格列酮(II-3(II-3):开放实验开放实验3030位肝活检证实的位肝活检证实的NASHNASH患者患者4mg4mg每天两次，持续每天两次，持续4848周周,25,25例患者完成试验例患者完成试验结果结果:胰岛素敏感性增强，胰岛素敏感性增强，ALTALT降低（降低（104104至至42U/L)42U/L)，组织学气球样变和窦周纤维化明显改善，组织学气球样变和窦周纤维化明显改善，但但7272周随访肝功能各项指标反跳回治疗前水平周随访肝功能各项指标反跳回治疗前水平副作用：副作用：血红蛋白降低，体重增加和多梦血红蛋白降低，体重增加和多梦Neuschwander-Tetri BA,et al.Hepatology 2003;38:1008罗格列酮罗格列酮治糖尿病先治脂肪肝39罗格列酮(II-3):开放实验Neuschwander-T吡格列酮吡格列酮 (II-3)(II-3)1818例例NASHNASH口服口服4848周（周（30mg/30mg/天）天）所有患者所有患者ALTALT降低（平均下降降低（平均下降50U50U），），1313例患者例患者（7272）患者）患者ALTALT正常，正常，MRIMRI显示肝脂肪量和肝显示肝脂肪量和肝体积减少，糖和体积减少，糖和FFAFFA对胰岛素敏感性增加对胰岛素敏感性增加脂肪变、细胞损伤、实质炎症、脂肪变、细胞损伤、实质炎症、MalloryMallory小体小体和纤维化明显减轻（所有和纤维化明显减轻（所有P P0.05)0.05)副作用：副作用：体重平均增加体重平均增加4 4和体脂增加和体脂增加Promrat K,et al.Hepatology 2004;39:188吡格列酮吡格列酮治糖尿病先治脂肪肝40吡格列酮(II-3)Promrat K,et al.H在治疗原发疾病，控制饮食、增加在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动运动3 36 6月后月后TCTC6.46mmol/L6.46mmol/LLDL-CLDL-C4.16mmol/L4.16mmol/LHDL-CHDL-C0.90mmol/L0.90mmol/LTG TG 2.26mmol/L 2.26mmol/L 参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标调 脂 药治糖尿病先治脂肪肝41在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后参照国际糖尿病联氯贝丁酯：无效氯贝丁酯：无效贝特类贝特类（II-2II-2）他汀类他汀类（II-2)II-2)普罗布考普罗布考（II-1II-1）调 脂 药治糖尿病先治脂肪肝42氯贝丁酯：无效调 脂 药治糖尿病先治脂肪肝42吉非罗齐（吉非罗齐（600mg/d600mg/d，4 4周）周）4646例例NASHNASH安慰剂对照的随机研究安慰剂对照的随机研究治疗组转氨酶显著降低，对照组无改变治疗组转氨酶显著降低，对照组无改变Bsaranoglu M,et al.J Hepatol 1999;31:384贝特类（II-2）治糖尿病先治脂肪肝43吉非罗齐（600mg/d，4周）Bsaranoglu M,e7例NASH伴高脂血症阿托伐他汀（汀（atorvastatinatorvastatin）（）（10-10-30mg/d30mg/d）治疗）治疗1212月月血清脂质水平明显改善血清脂质水平明显改善组织学炎症程度、气球样变和组织学炎症程度、气球样变和MalloryMallory小小体程度明显降低体程度明显降低Horlander JC,et al.Gastroenterology 2001;120(suppl):2767他汀类（II-2)治糖尿病先治脂肪肝447例NASH伴高脂血症Horlander JC,et al.降血脂药物同时有强的抗氧化特性降血脂药物同时有强的抗氧化特性随机双盲对照试验（随机双盲对照试验（500mg/500mg/日），治疗日），治疗6 6月月纳入纳入3030例，例，2727例完成治疗例完成治疗治疗组（治疗组（20例）例）安慰剂组（安慰剂组（10例）例）值值ALT102.2 44.796.896.20.005 AST81.9 36.257.649.6102cm102cm，女性，女性85cm85cm TG 1.69mmol/l TG 1.69mmol/l HDL-C HDL-C：男性：男性1.04mmol/l1.04mmol/l，女性，女性29mmol/l 130/85mmHg130/85mmHg 空腹血糖空腹血糖6.1mmol/l6.1mmol/l参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗目标减 肥 药治糖尿病先治脂肪肝46基础治疗半年不能减轻5%的体重参照国际糖尿病联盟（IDF)2减减 肥肥 药药1.抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药（如西布曲明）2.拟交感神经类和抑制消化吸收类（如奥利司他）治糖尿病先治脂肪肝47减 肥 药抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药（如西布曲明）治过快（过快（1.5kg/1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症和纤维周）减重可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率化，恶化肝功能，并增加胆石发生率西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史竭、心律失常和有中风史注意部分患者有加重肝功能损害的危险注意部分患者有加重肝功能损害的危险减肥药应用注意点治糖尿病先治脂肪肝48过快（1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功西布曲明西布曲明奥利司他奥利司他例数例数13131212体重体重10.2%10.2%8.4%8.4%IRIR47%47%40%40%ASTAST41%41%39%39%ALTALT59%59%58%58%GGTGGT27%27%25%25%B B超脂肪变超脂肪变11118 8ALPALP9%9%14%14%Sabuncu T,et al.Rom J Gastroenterology 2003;12:189西布曲明和奥利司他（西布曲明和奥利司他（II-2)II-2)治糖尿病先治脂肪肝49西布曲明奥利司他例数1312体重10.2%8.4%IR47%治疗前治疗前治疗后治疗后P P值值BMIBMI43.443.439.839.8.007.007HbA1cHbA1c7.147.145.955.95.021.021ALTALT93935454.009.009ASTAST79794848.008.008脂肪变改善数脂肪变改善数6 6纤维化改善数纤维化改善数3 3Harrison SA,et al.Aliment Pharmacol Ther 2004;20:623奥利司他（II-3)10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月治糖尿病先治脂肪肝50治疗前治疗后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.体重：合理减重速率为体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/0.45-0.9kg/周周内脏脂肪贮积改善内脏脂肪贮积改善转氨酶复常转氨酶复常疗效考核治糖尿病先治脂肪肝51体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/周疗效考核治糖尿病肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱熊去氧胆酸 维生素E甜菜碱N乙酰半胱氨酸牛磺酸治糖尿病先治脂肪肝52肝细胞保护剂和抗氧化剂多烯磷脂酰胆碱治糖尿病先治脂肪肝52多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱 PPC-生产过程中PC含量大豆大豆(0.07%PC)豆饼豆饼粗大豆油粗大豆油(0.2%PC)大豆卵磷脂大豆卵磷脂(1216%PC)精大豆油精大豆油动物饲料动物饲料食物：植物蛋白食物：植物蛋白运输运输大豆卵磷脂大豆卵磷脂(1216%PC)可溶部分可溶部分(2024%PC)提取；乙醇提取；乙醇必需磷脂必需磷脂(7379%PC)色谱纯化色谱纯化 I色谱纯化色谱纯化 II多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(9096%PC)治糖尿病先治脂肪肝53多烯磷脂酰胆碱 PPC-生产过程中PC含量大豆(0.多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)-双亚油酰双亚油酰(18:2-18:2)PC(DLPC)-棕榈基亚油酰棕榈基亚油酰(16:0-18:2)PC(PLPC)-油酰亚油酰油酰亚油酰(18:1-18:2)PC(OLPC)-亚油酰亚油酰(18:3-18:2)PC(LLPC)-硬脂酰亚油酰硬脂酰亚油酰(18:0-18:2)PC(SLPC)-棕榈基油酰棕榈基油酰(16:0-18:1)PC(POPC)-硬脂酰花生四烯酰硬脂酰花生四烯酰(18:0-20:4)PC(SAPC)94-96%40-52%23-24%12-13%6-7%6%3-4%1-2%易善复的组成治糖尿病先治脂肪肝54多烯磷脂酰胆碱(PPC)-双亚油酰(18:2-1Carbon碳Linoleic acid亚油酸Hydrogen氢Phosphorus磷Polar group=choline 极性基团=胆碱Oxygen氧Linoleic acid亚油酸绝大多数多烯磷脂酰胆碱绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸饱和双健的亚油酸。多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子结构例图分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱二亚油酰胆碱(DLPC)多烯磷脂酰胆碱的分子结构治糖尿病先治脂肪肝55CarbonLinoleic acidHydrogenPho易善复药理作用方式易善复可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分易善复可增加生物膜流动性易善复可调节膜结合酶系统的活性易善复对脂蛋白代谢的影响易善复对血液流变学的作用易善复可转运药物和模拟HDL的作用易善复可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体易善复对脂质过氧化反应的影响易善复可作为增溶剂易善复可保护免疫性肝细胞易善复可抗细胞纤维化治糖尿病先治脂肪肝56易善复药理作用方式易善复可作为生物细胞膜形成和再生的构成多烯磷脂酰胆碱在脂肪肝的作用模式肠胆固醇吸收肠胆固醇吸收胆固醇排泄胆固醇排泄HTGLHTGL（肝甘油三酯脂酶）和（肝甘油三酯脂酶）和LPLLPL（脂蛋白脂肪（脂蛋白脂肪酶）活性酶）活性ACATACAT（肝酰基肝酰基-胆固醇胆固醇-酰基酰基-转移酶）在肝转移酶）在肝的活性（的活性（by DLPCby DLPC）细胞氧化酶活性细胞氧化酶活性/线粒体功能线粒体功能脂质代谢脂质代谢治糖尿病先治脂肪肝57多烯磷脂酰胆碱在脂肪肝的作用模式肠胆固醇吸收治糖尿病先治脂GSH-R易善复易善复治糖尿病先治脂肪肝58GSH-R易善复治糖尿病先治脂肪肝58多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响多烯磷脂酰胆碱通过激活磷多烯磷脂酰胆碱通过激活磷脂依赖性脂解酶脂依赖性脂解酶LPLLPL （脂蛋（脂蛋白脂肪酶）和白脂肪酶）和HTGLHTGL（肝甘油（肝甘油三酯脂酶）三酯脂酶）促进了乳糜微粒和促进了乳糜微粒和VLDLVLDL（极（极低密度脂蛋白）的低密度脂蛋白）的降解降解使血清甘油三酯的水平下降使血清甘油三酯的水平下降治糖尿病先治脂肪肝59多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响多烯磷脂酰胆碱通过激活磷脂依LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转卵磷脂胆固醇酰基转移酶）移酶）活性可以被多烯磷活性可以被多烯磷脂酰胆碱所激活，催化脂酰胆碱所激活，催化更多的更多的胆固醇生成胆固醇生成可以可以被被HDL（高密度脂蛋白）（高密度脂蛋白）所所运输的胆固醇亚油酸运输的胆固醇亚油酸酯酯，增加了胆固醇从外周组增加了胆固醇从外周组织向肝脏的织向肝脏的逆转运逆转运多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响治糖尿病先治脂肪肝60LCAT（卵磷脂胆固醇酰基转移酶）活性可以被多烯磷脂酰胆碱所PPC可与血清脂蛋白结合，特别是与HDL结合，其有利于HDL表面单层的存在形式PPC结合的HDL可以提高从血清LDL和组织中摄取胆固醇的能力，从而使得病理性LDL/HDL升高得到下降多烯磷脂酰胆碱(PPC)对脂蛋白代谢的影响治糖尿病先治脂肪肝61PPC可与血清脂蛋白结合，特别是与HDL结合，其有利于HDL易善复的药理作用易善复LPL活性VLDL分解TGLCAT活性HDL摄取胆固醇能力LDL/HDLGSH-R活性抗氧化能力LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R：谷胱甘肽还原酶VLDL：极低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂治糖尿病先治脂肪肝62易善复的药理作用易善复LPL活性VLDL分解TGLCA多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(II-1)(II-1)随机对照开放临床研究随机对照开放临床研究随机对照开放临床研究随机对照开放临床研究185185185185例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（B B B B超诊断）超诊断）超诊断）超诊断）对照组（对照组（对照组（对照组（60606060例）：给予饮食控制、例）：给予饮食控制、例）：给予饮食控制、例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物适当锻炼、常规口服降糖药物适当锻炼、常规口服降糖药物适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组（易善复组（易善复组（易善复组（125125125125例）：上述治疗加易例）：上述治疗加易例）：上述治疗加易例）：上述治疗加易 善复口服，每天善复口服，每天善复口服，每天善复口服，每天3 3 3 3次，每次次，每次次，每次次，每次2 2 2 2粒粒粒粒 疗程疗程疗程疗程:84:84:84:84天天天天Med J Qilu 2000;15(4)治糖尿病先治脂肪肝63多烯磷脂酰胆碱(II-1)随机对照开放临床研究Med J Q人数人数人数人数结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异统计学有显著差异。多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(II-1)(II-1)治糖尿病先治脂肪肝64人数结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显 一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维生素E（4001200IU/日）4-10月治疗前治疗前治疗后治疗后P值值BMI kg/m(2)32.8+/-3.832.5+/-4.4 0.05ALT IU/L 175+/-10640+/-26.001AST IU/L 104+/-61 33+/-11.002ALP IU/L 279+/-42202+/-66.003Lavine JE.J Pediatr 2000；136:734-8维生素E（II-3)II-3)治糖尿病先治脂肪肝65 一项NASH儿童患者（11例）非对照试验给予维生素E（40甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分，是甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分，是S S腺苷甲腺苷甲硫氨酸的前体物质硫氨酸的前体物质1010例例NASHNASH受试者纳入研究受试者纳入研究(20g/d)(20g/d)。一年后发现转。一年后发现转氨酶水平变为正常或明显好转，组织学显示脂肪氨酶水平变为正常或明显好转，组织学显示脂肪浸润程度，坏死性炎症和纤维化也有明显改善浸润程度，坏死性炎症和纤维化也有明显改善 191191例例NASHNASH治疗治疗8 8周（双盲安慰剂对照），肝脂肪周（双盲安慰剂对照），肝脂肪变降低变降低2525，肝酶学明显降低，肝酶学明显降低甜菜碱甜菜碱(II-1,3)(II-1,3)Abdelmalek MF,et al.Am J Gastroenterol 2001;96:2711Miglio F,et al.Arzneimittelforschung 2000;50:722治糖尿病先治脂肪肝66甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分，是S腺苷甲硫氨酸的前体物质已有大量临床试验证实已有大量临床试验证实UDCAUDCA对治疗对治疗NASHNASH有益有益最近最近UDCAUDCA用法为用法为131315mg/15mg/千克千克/日，持续两年日，持续两年的随机安慰剂对照实验中，与安慰剂组相比，的随机安慰剂对照实验中，与安慰剂组相比，除了安全性和耐受性良好之外，并无发现除了安全性和耐受性良好之外，并无发现UDCAUDCA改善肝生化和组织学指标。改善肝生化和组织学指标。(I)(I)需要考虑的是，本研究中使用需要考虑的是，本研究中使用UDCAUDCA的剂量可能的剂量可能太小，所以未显出疗效。太小，所以未显出疗效。因此，因此，值得进一步研究值得进一步研究更高剂量的更高剂量的UDCAUDCA对对NASHNASH患者是否有效。患者是否有效。熊去氧胆酸(II-1,II-3)Lindor KD,et al.Hepatology 2004;39:770治糖尿病先治脂肪肝67已有大量临床试验证实UDCA对治疗NASH有益熊去氧胆酸(I已酮可可碱（已酮可可碱（II-3):II-3):2020例例NASHNASH治疗治疗6-126-12月月（1,600 mg/d1,600 mg/d），生化有改善，但未有组织学），生化有改善，但未有组织学证据，且胃肠道副作用大而有很大的脱落率证据，且胃肠道副作用大而有很大的脱落率氯沙坦（氯沙坦（II-3):II-3):7 7例高血压伴例高血压伴NASHNASH（50mg/d)50mg/d)治疗治疗4848周，肝纤维化标志物和转氨酶有改善周，肝纤维化标志物和转氨酶有改善二氯醋酸二异丙胺（二氯醋酸二异丙胺（II-2II-2）：）：可改善血清生化可改善血清生化和血脂以及影像学指标和血脂以及影像学指标其他药物治糖尿病先治脂肪肝68已酮可可碱（II-3):20例NASH治疗6-12月（1,6治糖尿病先治脂肪肝69谢谢！治糖尿病先治脂肪肝69