治疗药物监测与给药方案培训ppt课件

治治疗药疗药物物监测监测与与给药给药方案方案治疗药物监测与给药方案1第一节第一节 治疗药物监测治疗药物监测 Therapeutic Drug Monitoring Therapeutic Drug Monitoring 2治疗药物监测与给药方案第一节治疗药物监测TherapeuticDrugM2本节内容本节内容一、治疗药物监测的临床意义一、治疗药物监测的临床意义二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题五、血药浓度测定的方法五、血药浓度测定的方法3治疗药物监测与给药方案本节内容一、治疗药物监测的临床意义3治疗药物监测与给药方案3治疗药物监测（治疗药物监测（TDM)TDM)是近是近2020年来在临床药理学和治疗学年来在临床药理学和治疗学领域内兴起的一门新的边缘学科。它是领域内兴起的一门新的边缘学科。它是在药代动力学原理指导下，应用先进的在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反药，达到提高疗效，避免或减少不良反应的目的。应的目的。4治疗药物监测与给药方案治疗药物监测（TDM)4治疗药物监测与给药方案4 同时，它也为药物过量中毒的诊同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用药提供重断以及病人是否遵医嘱用药提供重要依据。要依据。近年来，国外又将治疗药物监测近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测称为临床药代动力学监测（clinical pharmacokinetic clinical pharmacokinetic monitoring,CPMmonitoring,CPM）。）。5治疗药物监测与给药方案同时，它也为药物过量中毒的诊断以及病人是否遵医嘱用5一、治疗药物监测的临床意义一、治疗药物监测的临床意义（一）个体化给药（一）个体化给药 人人体体对对药药物物的的反反应应存存在在着着相相当当大大的的个个体体差差异异，在在使使用用教教科科书书或或药药品品说说明明书书推推荐荐的的平平均均剂剂量量后后，并并非非所所有有病病人人都都能能得得到到有有效效的的治治疗疗，对对有有些些病病人人无无效效，而而对对另另一一些些病病人人则则可可能出现了毒性反应。能出现了毒性反应。6治疗药物监测与给药方案一、治疗药物监测的临床意义（一）个体化给药6治疗药物监测与6显显然然，不不同同的的病病人人对对剂剂量量的的需需求求是是不不同同的的。例例如如，氢氢氯氯噻噻嗪嗪、利利血血平平、胍胍乙乙啶啶等等抗抗高高血血压压药药的的每每日日剂剂量量在在不同病人相差不同病人相差4 45050倍。倍。7治疗药物监测与给药方案显然，不同的病人对剂量的需求是不同的。例如，氢氯噻嗪、利血平7 由由于于对对药药物物反反应应的的个个体体差差异异，治治疗疗用用药药必必须须遵遵循循 “个个体体化化”原原则则，即即所所用用剂剂量量必必须须因因人人而而异异。只只有有针针对对不不同同病病人人的的具具体体情情况况制制定定出出给给药药方案，才能使药物治疗安全有效。方案，才能使药物治疗安全有效。8治疗药物监测与给药方案由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须遵循“个体8 大大量量的的临临床床实实践践证证明明，开开展展治治疗疗药药物物监监测测和和实实行行个个体体化化给给药药方方案案从从而而摆摆脱脱经经验验式式治治疗疗后后，使使合合理理用用药药水水平有了显著提高。平有了显著提高。通通过过治治疗疗药药物物监监测测和和个个体体化化给给药药，使使癫癫痫痫发发作作的的控控制制率率从从47%47%提提高高到到74%74%。9治疗药物监测与给药方案大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方9 在在开开展展治治疗疗药药物物监监测测前前，老老年年心心衰衰病病人人地地高高辛辛的的中中毒毒率率可可高高达达44%44%，经经治治疗疗药药物物监监测测及及给给药药方方案案调调整整后后，地高辛的中毒率可控制在地高辛的中毒率可控制在5%5%以下。以下。10治疗药物监测与给药方案在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可10（二）药物过量中毒的诊断（二）药物过量中毒的诊断 测测定定血血浆浆药药物物浓浓度度可可为为药药物物过过量量中中毒毒的的诊诊断断与与治治疗疗提提供供重重要要依依据据，特特别别是是对对一一些些只只靠靠临临床床观观察察不不易易确确诊诊的的病例更是必要。病例更是必要。11治疗药物监测与给药方案（二）药物过量中毒的诊断11治疗药物监测与给药方案11例例如如扑扑热热息息痛痛的的氧氧化化代代谢谢的的中中间间产产物物有有肝肝毒毒性性，可可致致急急性性肝肝坏坏死死甚甚至至死死亡亡，早早期期使使用用乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸可可减减轻轻其其肝肝脏脏的的毒毒性性，但但服服用用中中毒毒剂剂量量的的扑扑热热息息痛痛的的初初期期中中毒毒症症状状并并不不明明显显，一一般般在在用用药药三三天天后后才才出出现现，此此时时已已延延误误了了治治疗疗机机会会，进进行行血血药药浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。浓度测定可达到早期诊断与治疗的目的。12治疗药物监测与给药方案例如扑热息痛的氧化代谢的中间产物有肝毒性，可致急性肝坏死甚至12（三）判断病人用药的依从性（三）判断病人用药的依从性 所谓依从性是指病人是否遵医嘱所谓依从性是指病人是否遵医嘱用药。在临床上有时药物治疗效果差用药。在临床上有时药物治疗效果差并非由于治疗方案不当所致，而是由并非由于治疗方案不当所致，而是由于病人未按医嘱用药。据文献报道，于病人未按医嘱用药。据文献报道，国外有国外有50%50%以上的病人未按医嘱用药，以上的病人未按医嘱用药，表现为非依从性，从而导致治疗失败。表现为非依从性，从而导致治疗失败。13治疗药物监测与给药方案（三）判断病人用药的依从性13治疗药物监测与给药方案13 通过治疗药物监测可及时发现通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。嘱用药。14治疗药物监测与给药方案通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停14二、血药浓度与药效的关系二、血药浓度与药效的关系 l一般来说，受体部位的药物浓度与其药一般来说，受体部位的药物浓度与其药物效呈正相关，而且受体部位的药物浓物效呈正相关，而且受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系。度与血浆药物浓度存在平行关系。l 药物须以一定速度和足够浓度达到作药物须以一定速度和足够浓度达到作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用部位（受体部位）才能产生其治疗作用。用。15治疗药物监测与给药方案二、血药浓度与药效的关系一般来说，受体部位的药物浓度与其药15l但因目前科技水平的限制，受体部位的但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。药物浓度难以直接测定。l对多数药物来说，受体部位的药物浓度对多数药物来说，受体部位的药物浓度与血浆药物浓度存在平行关系，作用强与血浆药物浓度存在平行关系，作用强度与血药浓度的关系比作用强度与剂量度与血药浓度的关系比作用强度与剂量之间的关系密切得多。之间的关系密切得多。l早在早在2020世纪世纪4040年代年代BrodieBrodie就发现了这一就发现了这一重要现象。重要现象。16治疗药物监测与给药方案但因目前科技水平的限制，受体部位的药物浓度难以直接测定。1616l不同种属的动物在相同的血药浓度时不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。可产生极为相似的药理作用。l按按100100mg/kgmg/kg同样剂量的环己巴比妥给同样剂量的环己巴比妥给予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化予小鼠、家兔和大鼠，由于生物转化速率不同而使其睡眠时间相差速率不同而使其睡眠时间相差4 47 7倍，倍，而三种动物在转醒时的血药浓度均在而三种动物在转醒时的血药浓度均在6060 g/mlg/ml左右。左右。17治疗药物监测与给药方案不同种属的动物在相同的血药浓度时可产生极为相似的药理作用。117l有些药物虽然有效剂量种属差异有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。很大，但有效血药浓度非常相近。l例如，保泰松抗炎作用的剂量在例如，保泰松抗炎作用的剂量在兔和人相差几十倍，但其有效血兔和人相差几十倍，但其有效血药浓度都在药浓度都在100100150150 g/mlg/ml之间。之间。18治疗药物监测与给药方案有些药物虽然有效剂量种属差异很大，但有效血药浓度非常相近。118l苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为血药浓度为10102020 g/mlg/ml。l当血药浓度增至当血药浓度增至20203030 g/mlg/ml时出现时出现眼球震颤，至眼球震颤，至30304040 g/mlg/ml时出现运时出现运动失调，超过动失调，超过4040 g/mlg/ml可出现精神异可出现精神异常。常。l地高辛的血浓度在地高辛的血浓度在1 12 2ng/mlng/ml时出现强时出现强心作用，当其血药浓度在心作用，当其血药浓度在3 3ng/mlng/ml时可时可出现中毒症状。出现中毒症状。19治疗药物监测与给药方案苯妥英钠抗癫痫与抗心律失常的有效血药浓度为1020g/m19l多数药物的血药浓度与药物效应之间存多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。在着良好的相关性。l实际上，这也是实施治疗药物监测的基实际上，这也是实施治疗药物监测的基础。通过治疗药物监测可了解所用剂量础。通过治疗药物监测可了解所用剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量的治疗水平，从而指导临床对用药剂量进行反馈调整，使血药浓度处在有效范进行反馈调整，使血药浓度处在有效范围之内，以避免药物中毒或治疗无效。围之内，以避免药物中毒或治疗无效。20治疗药物监测与给药方案多数药物的血药浓度与药物效应之间存在着良好的相关性。20治疗20 根据血药浓度与药效的关系，可将根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围治疗范围与中毒范围 图图4-1 4-1 血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系治疗范围治疗范围中毒范围中毒范围无效范围无效范围C最大耐受浓度最大耐受浓度最小最小有效浓度有效浓度21治疗药物监测与给药方案根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围21治治疗疗范范围围又又称称有有效效血血药药浓浓度度范范围围，是是 指指 最最 小小 有有 效效 浓浓 度度（minimum minimum effect effect concentration,concentration,MECMEC）与与最最大大耐耐受受浓浓度度（maximum maximum tolerated tolerated concentration,MTCconcentration,MTC）之间的范围。之间的范围。22治疗药物监测与给药方案治疗范围又称有效血药浓度范围，是指最小有效浓度（mini22 临临床床上上常常将将治治疗疗范范围围内内的的血血药药浓度值作为个体化给药的目标值。浓度值作为个体化给药的目标值。就就多多数数人人来来说说，血血药药浓浓度度在在治治疗疗范范围围之之内内，药药物物显显效效而而无无毒毒。低低于于其其下下限限，疗疗效效不不佳佳；高高于于其其上上限，常致毒性反应。限，常致毒性反应。23治疗药物监测与给药方案临床上常将治疗范围内的血药浓度值作为个体化给药的目标23三、治疗药物监测的指征三、治疗药物监测的指征 l在在临临床床上上并并非非所所有有药药物物都都需需进进行行治治疗疗药药物物监监测测。当当药药物物本本身身具具有有快快速速而而简简便便的的效效应应指指标标时时就就可可不不必必进进行行血血药药浓浓度度测测定定。例例如如，抗抗高高血血压压药药，血血压压值值是是快快速速而而简简便便的的药药效效指指标标，测测定定血血压压下下降降的的程程度度，就就可可知知道道药药物物作作用用强强弱弱并并能能对对剂剂量量进进行行调整。调整。24治疗药物监测与给药方案三、治疗药物监测的指征在临床上并非所有药物都需进行治疗药物24l同同样样，利利尿尿药药（以以体体重重为为药药效效指指标标）、口口服服抗抗凝凝血血药药（以以凝凝血血酶酶原原时时间间为为药药效效指指标标）或或降降血血糖糖药药（以以血血糖糖为为药药效效指指标标）等等都都不不需需要要进进行行治治疗疗药物监测。药物监测。l对对于于毒毒性性小小且且有有效效治治疗疗浓浓度度范范围围很很大大的的药药物物，亦亦无无需需进进行行血血药药浓浓度度测测定。定。25治疗药物监测与给药方案同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时25下列情况可进行治疗药物监测：下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全（四）肝肾心功能不全 （五）合并用药（五）合并用药 26治疗药物监测与给药方案下列情况可进行治疗药物监测：（一）治疗指数低的药物26治26（一）治疗指数低的药物（一）治疗指数低的药物l治疗指数低的药物，其有效血药治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。应进行治疗药物监测。27治疗药物监测与给药方案（一）治疗指数低的药物27治疗药物监测与给药方案27 如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。仔细设计和调整给药方案。28治疗药物监测与给药方案如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、28（二）具有非线性动力学特征的药物（二）具有非线性动力学特征的药物l这这类类药药物物在在体体内内的的消消除除能能力力有有一一定定限限度度，即即体体内内消消除除药药物物的的能能力力易易为为药药物物用用量量所所饱饱和和。当当出出现现饱饱和和限限速速时时，剂剂量量稍稍有有增增加加其其血血药药浓浓度度可可超超比比例例的的增增加加，半半衰衰期期也也随随着着剂剂量量增增加加而而延延长长，药药物物易易在在体体内内蓄蓄积积而而发发生生中中毒毒。如如苯苯妥妥英英钠钠、水水杨杨酸酸类、茶碱、保泰松等。类、茶碱、保泰松等。29治疗药物监测与给药方案（二）具有非线性动力学特征的药物29治疗药物监测与给药方案29（三）治疗作用与毒性反应难以区分（三）治疗作用与毒性反应难以区分l地高辛对室上性心律失常有治疗作用，地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。量所致。30治疗药物监测与给药方案（三）治疗作用与毒性反应难以区分30治疗药物监测与给药方案30 据文献报道，有两例心房纤颤病据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为浓度为2.9 2.9 ng/mlng/ml，已达到中毒浓度；已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为另一人的血药浓度仅为0.7 0.7 ng/mlng/ml，低低于有效血浓度。前一个病人减量，避于有效血浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。加剂量，心室律得以控制。31治疗药物监测与给药方案据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，31（四）肝、肾、心功能不全（四）肝、肾、心功能不全l 肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。变慢，血浆中药物结合蛋白减少。l肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。少。32治疗药物监测与给药方案（四）肝、肾、心功能不全32治疗药物监测与给药方案32l心功能不全或衰竭的病人，心输出心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。药物（利多卡因等）消除变慢。l在这些情况下常需通过测定血药浓在这些情况下常需通过测定血药浓度进而对剂量进行反馈调整。度进而对剂量进行反馈调整。33治疗药物监测与给药方案心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使33（五）合并用药（五）合并用药l合合并并用用药药常常致致药药物物相相互互作作用用而而使使药药物物的的吸吸收收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄发发生生改改变变，可可通通过过测测定定血血药药浓浓度度对对剂剂量量进进行行调调整整。例例如如奎奎尼尼丁丁与与地地高高辛辛合合用用可可使使地地高高辛辛的的血血药药浓浓度度增增加加2.52.5倍倍，应应减减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。少地高辛给药剂量以避免药物中毒。34治疗药物监测与给药方案（五）合并用药34治疗药物监测与给药方案34 长长期期合合并并使使用用肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂或或抑抑制制剂剂时时，导导致致药药物物代代谢谢改改变变，亦可使血药浓度降低或升高。亦可使血药浓度降低或升高。35治疗药物监测与给药方案35治疗药物监测与给药方案35l 有关治疗药物监测的具体药物品有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。不同而异。l 表表4-24-2为目前在临床上常进行监为目前在临床上常进行监测的药物。测的药物。36治疗药物监测与给药方案有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性36类类 别别药药 物物 抗癫痫药抗癫痫药 苯苯妥妥英英钠钠、苯苯巴巴比比妥妥、丙丙戊戊酸钠、扑米酮、乙琥胺、酸钠、扑米酮、乙琥胺、卡马西平卡马西平三环类抗抑三环类抗抑郁药郁药 阿米替林、去甲阿米替林、阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪丙咪嗪、去甲丙咪嗪 抗躁狂药抗躁狂药 碳酸锂碳酸锂 解热镇痛抗解热镇痛抗风湿药风湿药 水杨酸水杨酸 37治疗药物监测与给药方案类别药物抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、37强心苷类强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常抗心律失常药药 利多卡因、奎尼丁、普鲁卡利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮因胺、丙吡胺、胺碘酮 治疗哮喘药治疗哮喘药 茶碱茶碱 抗生素类抗生素类 庆大霉素、卡那霉素、丁胺庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、链霉卡那霉素、妥布霉素、链霉素、氯霉素、万古霉素素、氯霉素、万古霉素 免疫抑制药免疫抑制药 环孢素环孢素 抗肿瘤药抗肿瘤药 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 38治疗药物监测与给药方案强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药利多卡因、奎尼丁38四、治疗药物监测应注意的几个问题四、治疗药物监测应注意的几个问题 （一）影响血药浓度与药效关系的因素（一）影响血药浓度与药效关系的因素 （二）血药浓度测定方法的建立和验证（二）血药浓度测定方法的建立和验证（三）采血的时间与方法（三）采血的时间与方法39治疗药物监测与给药方案四、治疗药物监测应注意的几个问题（一）影响血药浓度与药效关39（一）影响血药浓度与药效关系的因素（一）影响血药浓度与药效关系的因素 治治疗疗药药物物监监测测中中的的理理论论基基础础是是血血药药浓浓度度与与药药效效直直接接相相关关。但但应应指指出出，许许多多因因素素如如活活性性代代谢谢物物、手手性性药药物物对对映映体体、效效应应器器官官对对药药物物的的反反应应性性等等均均可可影影响响血血药药浓浓度度与与药药效效之之间间的的相相关关性性。由由于于有有上上述述复复杂杂因因素素的的存存在在，对对测测得得的血药浓度结果作解释时必须慎重。的血药浓度结果作解释时必须慎重。40治疗药物监测与给药方案（一）影响血药浓度与药效关系的因素治疗药物监测中40 1.1.活性代谢物活性代谢物 l许多药物在体内可形成具有药理活性的许多药物在体内可形成具有药理活性的代谢物，前体药物则主要通过这种体内代谢物，前体药物则主要通过这种体内活化的方式产生药理作用。活化的方式产生药理作用。l除前体药物外，一般情况下由于活性代除前体药物外，一般情况下由于活性代谢物浓度低时显得并不重要，然而当活谢物浓度低时显得并不重要，然而当活性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能性代谢物浓度高、活性较强或肝肾功能障碍时，对活性代谢物的存在应给予足障碍时，对活性代谢物的存在应给予足够的重视。够的重视。41治疗药物监测与给药方案1.活性代谢物41治疗药物监测与给药方案41l例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（乙酰普鲁卡因胺（NAPANAPA）半衰期较长，半衰期较长，且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺且主要通过肾脏排泄。在普鲁卡因胺给药给药2 2天以上，天以上，NAPANAPA可在血浆蓄积，可在血浆蓄积，肾功衰竭病人肾功衰竭病人NAPANAPA严重蓄积可达原形严重蓄积可达原形药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血药数倍以上，此时即使普鲁卡因胺血浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显浆浓度低于有效浓度，仍可产生明显的抗心律失常作用。的抗心律失常作用。42治疗药物监测与给药方案例如，普鲁卡因胺的体内活性代谢物乙酰普鲁卡因胺（NAPA）半42l在上述情况下仅测原形药的浓度在上述情况下仅测原形药的浓度显然不能反映真实情况，应该测显然不能反映真实情况，应该测定活性代谢物的血浆浓度。定活性代谢物的血浆浓度。43治疗药物监测与给药方案在上述情况下仅测原形药的浓度显然不能反映真实情况，应该测定活43l目前可监测活性代谢物的有：胺碘目前可监测活性代谢物的有：胺碘酮及酮及N-N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及脱乙基胺碘酮、奎尼丁及3-3-羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、羟基奎尼丁、扑米酮及苯巴比妥、普鲁卡因胺及普鲁卡因胺及NAPANAPA，普萘洛尔及普萘洛尔及4-4-羟基普萘洛尔等。羟基普萘洛尔等。44治疗药物监测与给药方案目前可监测活性代谢物的有：胺碘酮及N-脱乙基胺碘酮、奎尼丁及442.2.手性药物对映体手性药物对映体 l同一手性药物的不同对映体具有不同的同一手性药物的不同对映体具有不同的药理活性和不同的药代动力学特征。药理活性和不同的药代动力学特征。l从立体化学角度看，目前临床上应用的从立体化学角度看，目前临床上应用的手性药物消旋体实际上不是单一物质，手性药物消旋体实际上不是单一物质，而是左旋体与右旋体各半的混合物，如而是左旋体与右旋体各半的混合物，如果对各个对映体不能分别加以监测，将果对各个对映体不能分别加以监测，将对测定结果的分析产生误差。对测定结果的分析产生误差。45治疗药物监测与给药方案2.手性药物对映体45治疗药物监测与给药方案45l例如，环己巴比妥的例如，环己巴比妥的S S型对映体有药理活型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性对映体（性，但其清除率仅为非活性对映体（R R型型环己巴比妥）的环己巴比妥）的1/31/3。故。故S S型环己巴比妥型环己巴比妥具有较高的血药浓度且半衰期较长。在具有较高的血药浓度且半衰期较长。在临床上当给予消旋体临床上当给予消旋体R R，S-S-环己巴比妥后，环己巴比妥后，该消旋体的血药浓度低于有活性的该消旋体的血药浓度低于有活性的S S型对型对映体，故测定消旋体的血浆浓度不能反映体，故测定消旋体的血浆浓度不能反映活性部分的血药浓度与效应之间的相映活性部分的血药浓度与效应之间的相关性。关性。46治疗药物监测与给药方案例如，环己巴比妥的S型对映体有药理活性，但其清除率仅为非活性46l表表4-34-3及表及表4-44-4列举了不同对映体列举了不同对映体药效及总体清除率的一些手性药药效及总体清除率的一些手性药物。物。47治疗药物监测与给药方案表4-3及表4-4列举了不同对映体药效及总体清除率的一些手性47表表4-3 4-3 对映体的药效对映体的药效 药物（）（+）氯胺酮引起S兴奋麻醉作用强喷他佐辛较强的止痛与呼吸抑制作用引起主观焦虑感觉戊巴比妥镇静作用强引起S兴奋普萘洛尔-阻断作用强-阻断作用弱维拉帕米对房室传导起负性传导作用心血管作用弱48治疗药物监测与给药方案表4-3对映体的药效药物（）（+）氯胺酮引起S兴奋48表表4-4 4-4 对映体的总体清除率对映体的总体清除率（ml/minml/min）药物（+）（）快清/慢清醋硝香豆素3549614.0维拉帕米80014001.8华法林781261.6苯巴比妥40321.3普萘洛尔120010001.249治疗药物监测与给药方案表4-4对映体的总体清除率（ml/min）药物（+）（49l目前，分别测定不同对映体的血药目前，分别测定不同对映体的血药浓度尚有许多困难，但随着分析测浓度尚有许多困难，但随着分析测定技术的发展，使在治疗药物监测定技术的发展，使在治疗药物监测中能够实现这一目的，这对指导临中能够实现这一目的，这对指导临床合理用药是很有益处的。床合理用药是很有益处的。50治疗药物监测与给药方案目前，分别测定不同对映体的血药浓度尚有许多困难，但随着分析测503.3.注意靶器官对药物的反应性的影响注意靶器官对药物的反应性的影响l在在评评价价血血药药浓浓度度时时必必须须重重视视靶靶器器官官（效效应应器器官官）对对药药物物反反应应性性的的影影响响。疾疾病病的的病病理理过过程程或或某某些些治治疗疗措措施施能能够够改改变变靶靶器器官官对对药药物物的的反反应应性性。这这时时，即即使使血血药药浓浓度相同，也能可引起不同的药理效应。度相同，也能可引起不同的药理效应。51治疗药物监测与给药方案3.注意靶器官对药物的反应性的影响51治疗药物监测与给药方案51 例例如如低低血血钾钾、高高血血钙钙、甲甲状状腺腺功功能能低低下下以以及及心心肌肌缺缺血血等等因因素素均均能能增增强心肌对地高辛的敏感性。强心肌对地高辛的敏感性。此此时时，地地高高辛辛的的血血浆浆浓浓度度虽虽在在治治疗范围之内也可出现毒性反应。疗范围之内也可出现毒性反应。52治疗药物监测与给药方案例如低血钾、高血钙、甲状腺功能低下以及心肌缺血等因素52l特殊病人群体特殊病人群体l如在老年、儿童，靶器官对药物的如在老年、儿童，靶器官对药物的反应性也可发生改变，这种改变与反应性也可发生改变，这种改变与药代动力学改变无关。药代动力学改变无关。53治疗药物监测与给药方案特殊病人群体53治疗药物监测与给药方案53 例如，老年人往往对中枢抑制药例如，老年人往往对中枢抑制药的敏感性增强，结果使得该类药物的敏感性增强，结果使得该类药物的安全范围变得更窄。相反，老年的安全范围变得更窄。相反，老年人对人对-肾上腺素受体激动剂及阻断肾上腺素受体激动剂及阻断剂的反应性降低，这可能与老年人剂的反应性降低，这可能与老年人-受体数目减少有关。受体数目减少有关。54治疗药物监测与给药方案例如，老年人往往对中枢抑制药的敏感性增强，结果使得该54l此外，许多药物在反复应用时可产此外，许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范生耐受性，即使血药浓度在相同范围内也可出现不同的药理效应。围内也可出现不同的药理效应。55治疗药物监测与给药方案此外，许多药物在反复应用时可产生耐受性，即使血药浓度在相同范55 4.4.血药浓度与药效无关或很少相关的情况血药浓度与药效无关或很少相关的情况 l血血药药浓浓度度与与药药效效无无关关主主要要指指那那些些与与受受体体呈呈不不可可逆逆性性结结合合的的药药物物以以及及称称之之为为“打打了了就就跑跑”（hit hit and and runrun）的的药药物物。因因为为它它们们的的效效应应持持续续时时间间较较药药物物在在血血中中停停留留时时间间长长，即即使使它它们们在在血血浆浆中中浓浓度度消消失失，其其作作用用仍仍能能维维持持较较长长时时间间。例例如如单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂、胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂、利血平以及抗癌药等。剂、利血平以及抗癌药等。56治疗药物监测与给药方案4.血药浓度与药效无关或很少相关的情况56治疗药物监测56l炎炎症症时时血血浆浆中中 1 1-酸酸性性糖糖蛋蛋白白含含量量增增加加。许许多多碱碱性性药药物物如如利利多多卡卡因因、丙丙吡吡胺胺等等主主要与要与 1 1-酸性糖蛋白结合。酸性糖蛋白结合。l因因此此，在在炎炎症症状状态态时时这这些些药药物物的的血血浆浆总总浓浓度度增增高高，这这是是由由于于血血浆浆中中结结合合型型药药物物（无无药药理理活活性性）浓浓度度增增高高，而而游游离离型型药药物（有药理活性）浓度并不增加。物（有药理活性）浓度并不增加。57治疗药物监测与给药方案炎症时血浆中1-酸性糖蛋白含量增加。许多碱性药物如利多卡因57l若若仅仅测测定定血血浆浆药药物物总总浓浓度度，则则其其与与药药效效相相关关性性很很小小，而而血血浆浆中中游游离离药药物物浓浓度度与与药药效效有有良良好好相相关关性性。尽尽管管血血浆浆中中游游离离药药物物浓浓度度更更能能反反映映药药物物效效应应，但但测测定定血血浆浆游游离离药药物物浓浓度度，技技术术上上还还存存在许多困难。在许多困难。l目目前前，在在开开展展治治疗疗药药物物监监测测时时，仍仍常常规地对血浆药物总浓度进行测定。规地对血浆药物总浓度进行测定。58治疗药物监测与给药方案若仅测定血浆药物总浓度，则其与药效相关性很小，而血浆中游离药58（二）血药浓度测定方法的建立和验证（二）血药浓度测定方法的建立和验证 由由于于人人体体内内药药物物浓浓度度低低且且干干扰扰因因素素较较多多，在在进进行行治治疗疗药药物物监监测测时时首首先先必必须须建建立立一一个个测测定定血血浆浆或或其其它它生生物物样样品品中中药药物物浓浓度度的的方方法法，并并经经过过方法验证后才能进行试验。方法验证后才能进行试验。59治疗药物监测与给药方案（二）血药浓度测定方法的建立和验证由于人体内药物浓591 1特异性特异性 l特特异异性性（specificityspecificity）即即专专一一性性，是是指指所所建建立立的的方方法法必必须须证证明明所所测测定定的的物物质质是是原原形形药药物物或或特特定定的的活活性性代代谢谢物物，内内源源性性物物质质和和相相应应的的代代谢谢物物不得干扰样品的分析。不得干扰样品的分析。60治疗药物监测与给药方案1特异性60治疗药物监测与给药方案602 2线性范围和标准曲线线性范围和标准曲线 l 线性（线性（linearitylinearity）是指所测定物质与是指所测定物质与响应间的相关性。这种相关性用回归分响应间的相关性。这种相关性用回归分析方法（如用加权最小二乘法）所得的析方法（如用加权最小二乘法）所得的回归方程来评价。回归方程来评价。61治疗药物监测与给药方案2线性范围和标准曲线61治疗药物监测与给药方案61l标准曲线高低浓度范围为线性范围，标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应能在线性范围内的浓度测定结果应能达到试验要求的精密度和准确度，达到试验要求的精密度和准确度，并应覆盖全部待测浓度，不允许将并应覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。线性范围外推求算未知样品的浓度。62治疗药物监测与给药方案标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内的浓度测定结果应623 3精密度精密度 l精精密密度度（precisionprecision）又又称称之之为为重重复复性性（reproducibilityreproducibility），测测得得的的结结果果应应能能够够重重复复。测测定定方方法法的的精精密密度度用日内、日间相对标准差（用日内、日间相对标准差（RSDRSD。63治疗药物监测与给药方案3精密度63治疗药物监测与给药方案634 4准确度准确度 l准准确确度度（accuracyaccuracy）是是指指测测得得的的生生物物样样品品的的浓浓度度与与真真实实浓浓度度的的符符合合程程度度，一一个个好好的的测测定定方方法法所所得得结结果果应应与与真真实实值值一一致致或十分接近。或十分接近。64治疗药物监测与给药方案4准确度64治疗药物监测与给药方案64l准准确确度度可可用用偏偏差差（biasbias）或或回回收收率率表示。表示。l 偏偏差差即即为为测测定定结结果果与与真真实实值值之之间间的的差差值值，差差值值越越小小说说明明与与真真实实值值越越吻吻合合，即即方方法法越越可可靠靠。偏偏差差一一般般应应小于小于15%15%。65治疗药物监测与给药方案准确度可用偏差（bias）或回收率表示。65治疗药物监测与给65l回收率是将药物纯品加到生物样品回收率是将药物纯品加到生物样品中，以测得的含量与加入纯品含量中，以测得的含量与加入纯品含量相比求出回收率，同样在标准曲线相比求出回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，范围内选择低、中、高三个浓度，每个浓度重复每个浓度重复5 5次，一般应高于次，一般应高于60%60%。66治疗药物监测与给药方案回收率是将药物纯品加到生物样品中，以测得的含量与加入纯品含量665.5.灵敏度灵敏度 l灵敏度用最低检测浓度或定量限灵敏度用最低检测浓度或定量限（limit of quantitation,LOQlimit of quantitation,LOQ）表示，表示，l定量限是标准曲线上最低浓度点，表示定量限是标准曲线上最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，一般以最低药物浓度，一般以ng/mlng/ml（g/Lg/L）或或 g/mlg/ml（mg/Lmg/L）表示。表示。67治疗药物监测与给药方案5.灵敏度67治疗药物监测与给药方案67l多数药物的有效血浓度在多数药物的有效血浓度在ngng或或 g/mlg/ml水平，测定方法的最低定水平，测定方法的最低定量限必须在这一水平内。量限必须在这一水平内。68治疗药物监测与给药方案多数药物的有效血浓度在ng或g/ml水平，测定方法的最低定68 6.6.样品稳定性样品稳定性 对对含含药药生生物物样样品品在在室室温温、冰冰冻冻和和冻融条件下进行稳定性考查。冻融条件下进行稳定性考查。69治疗药物监测与给药方案6.样品稳定性69治疗药物监测与给药方案697.7.方法学质控方法学质控 l在在测测定定血血浆浆或或其其它它生生物物样样品品中中药药物物浓浓度度时时应应进进行质量控制：行质量控制：（1 1）分分析析方方法法基基本本建建立立后后，应应由由项项目目负负责责人人提提出出未未知知浓浓度度样样品品管管（5 51010个个），用用单单盲盲法法具具体方法研究者盲）考查其方法的可靠法。体方法研究者盲）考查其方法的可靠法。（2 2）在在每每批批样样品品测测定定时时应应同同时时制制备备低低、中中、高高3 3份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。份质控（标准浓度）管或制备标准曲线。70治疗药物监测与给药方案7.方法学质控70治疗药物监测与给药方案70（三）采血时间与方法（三）采血时间与方法 血浆药物浓度测定值是指导设计血浆药物浓度测定值是指导设计合理给药方案的重要数据。恰当时合理给药方案的重要数据。恰当时间与合适方法采取血样是确保血药间与合适方法采取血样是确保血药浓度真实性的重要保证。一般应注浓度真实性的重要保证。一般应注意下述因素。意下述因素。71治疗药物监测与给药方案（三）采血时间与方法血浆药物浓度测定值是指导设计合711.1.多次给药时应在达稳态浓度时采血多次给药时应在达稳态浓度时采血l一一般般需需4 45 5个个半半衰衰期期，以以便便考考查查与与设设定定的的安安全全有有效效血血药药浓浓度度（目目标标浓浓度度）的的符符合合程程度度。若若改改变变给给药药方方案案，采采血血时间也应重新等待时间也应重新等待4 45 5个半衰期。个半衰期。72治疗药物监测与给药方案1.多次给药时应在达稳态浓度时采血72治疗药物监测与给药方案72l对对于于毒毒性性大大的的药药物物也也可可考考虑虑在在连连续续给给药药后后2 2个个半半衰衰期期采采血血，根根据据此此次次血血药药浓浓度度可可对对剂剂量量进进行行必必要要的的调调整整，以避免药物中毒。以避免药物中毒。73治疗药物监测与给药方案对于毒性大的药物也可考虑在连续给药后2个半衰期采血，根据此次73治疗药物监测与给药方案培训ppt课件742.2.用于设计给药方案时应按方法不同用于设计给药方案时应按方法不同的要求，在设定的时间采血。的要求，在设定的时间采血。l当怀疑病人出现药物中毒时可在任当怀疑病人出现药物中毒时可在任意时间采血。意时间采血。75治疗药物监测与给药方案2.用于设计给药方案时应按方法不同的要求，在设定的时间采血。753.3.应考虑对峰谷血药浓度的测定应考虑对峰谷血药浓度的测定l对对 于于 半半 衰衰 期期 短短 的的 药药 物物 如如 庆庆 大大 霉霉 素素（t t1/21/2=2.5h=2.5h）等等，最最好好知知道道峰峰谷谷浓浓度度。在在给给药药后后不不久久（例例如如静静脉脉注注射射后后1515分分钟钟）采采血血一一次次，以以测测峰峰浓浓度度。下下次次给给药药前前再再采采血血一一次次，以以测测谷谷浓浓度度。以以考考证证血血药药浓浓度度波波动动是是否否在在有有效效无无毒毒范范围围之内。之内。76治疗药物监测与给药方案3.应考虑对峰谷血药浓度的测定76治疗药物监测与给药方案76l对对于于半半衰衰期期长长的的药药物物如如环环孢孢素素（t t1/21/227h27h）等等，最最好好知知道道谷谷浓浓度度。在在下下次次给给药药前前采采血血一一次次，以以考考证证血血药药浓浓度度水水平平是是否否在在有有效效浓浓度之下。度之下。77治疗药物监测与给药方案对于半衰期长的药物如环孢素（t1/227h）等，最好知道谷77 4.4.应准确记录病人给药时间及采血时应准确记录病人给药时间及采血时间，以便对测得结果进行分析与解间，以便对测得结果进行分析与解释。释。l血样应避免溶血，并应立即送检测血样应避免溶血，并应立即送检测部门处理，以免影响测得结果。采部门处理，以免影响测得结果。采血管不可随意代用，如有些药物可血管不可随意代用，如有些药物可被塑料管吸附，影响测得结果的准被塑料管吸附，影响测得结果的准确性。确性。78治疗药物监测与给药方案4.应准确记录病人给药时间及采血时间，以便对测得结果进行分78五、血药浓度测定方法五、血药浓度测定方法 治疗药物监测离不开体液药物测定，治疗药物监测离不开体液药物测定，特别是血药浓度的测定。特别是血药浓度的测定。血药浓度测定大致有三种方法，即血药浓度测定大致有三种方法，即免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。免疫学方法，光谱学方法与色谱学方法。由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，由于光谱学方法的灵敏度低，专一性差，已很少单独使用，常与色谱学方法结合已很少单独使用，常与色谱学方法结合使用。使用。79治疗药物监测与给药方案五、血药浓度测定方法治疗药物监测离不开体液药物测定79（一）免疫学方法（一）免疫学方法目前常用的免疫学方法有目前常用的免疫学方法有l荧荧光光偏偏振振免免疫疫分分析析法法（fluorescence fluorescence polarization immunoassay,FPIApolarization immunoassay,FPIA），），l酶酶 多多 种种 免免 疫疫 分分 析析 法法（enzyme enzyme multiplied multiplied immunoassay immunoassay technique,technique,EMITEMIT）。）。80治疗药物监测与给药方案（一）免疫学方法目前常用的免疫学方法有80治疗药物监测与给药80l酶酶 联联 免免 疫疫 吸吸 附附 分分 析析 法法（enzyme enzyme linked linked immuno-sorbent immuno-sorbent assay,assay,ELISAELISA），），l荧荧 光光 免免 疫疫 分分 析析 法法（fluroscence fluroscence immunoassay,FIAimmunoassay,FIA）l放放射射免免疫疫法法（radioimmunoassay,radioimmunoassay,RIARIA）等。等。81治疗药物监测与给药方案酶联免疫吸附分析法（enzymelinkedimmuno81l这些方法近年来发展很快，尤其是商这些方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展（如品化的自动化仪器的发展（如TDTDX X仪及仪及EMITEMIT仪等）以及各种药物浓度测定免仪等）以及各种药物浓度测定免疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药疫试剂盒的问世，大大方便了治疗药物监测工作。物监测工作。l一般说来，目前常规监测的药物品种一般说来，目前常规监测的药物品种均可用免疫学方法进行快速、准确的均可用免疫学方法进行快速、准确的测定。测定。82治疗药物监测与给药方案这些方法近年来发展很快，尤其是商品化的自动化仪器的发展（如T82l l免疫学方法的测定原理是利用特异性很高的免疫学方法的测定原理是利用特异性很高的抗原抗体竞争结合反应。抗原抗体竞争结合反应。以荧光偏振免疫分析法为例，该法所提以荧光偏振免疫分析法为例，该法所提供的试剂盒内含有一定量的荧光素标记的药供的试剂盒内含有一定量的荧光素标记的药物即标记抗原（物即标记抗原（F-AgF-Ag）以及一定量的抗体以及一定量的抗体（AbAb），），它们在试管内混合后形成抗原抗体它们在试管内混合后形成抗原抗体结合物（结合物（F-Ag-AbF-Ag-Ab），），从而改变了标记抗原从而改变了标记抗原的荧光偏振度。的荧光偏振度。83治疗药物监测与给药方案免疫学方法的测定原理是利用特异性很高的抗原抗体竞争结合反应。83 偏振度的改变程度与偏振度的改变程度与F-Ag-AbF-Ag-Ab的的浓度呈正比。若试管内加入血样，浓度呈正比。若试管内加入血样，其中的药物（抗原其中的药物（抗原AgAg）将会与标将会与标记抗原记抗原F-AgF-Ag竞争抗体（竞争抗体（AbAb），），形形成成Ag-AbAg-Ab结合物，而使结合物，而使F-Ag-AbF-Ag-Ab的的生成量减少。生成量减少。84治疗药物监测与给药方案偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正比。若试管内加入84 血药浓度越高，血药浓度越高，Ag-AbAg-Ab生成越多，生成越多，而而F-Ag-AbF-Ag-Ab生成越少，因而荧光偏振生成越少，因而荧光偏振度的改变越小，即待测血浆样品中度的改变越小，即待测血浆样品中药物浓度与其荧光偏振程度呈反比。药物浓度与其荧光偏振程度呈反比。该法就是以抗原抗体竞争结合反应，该法就是以抗原抗体竞争结合反应，通过测定荧光偏振度的改变而定量通过测定荧光偏振度的改变而定量药物浓度的。药物浓度的。85治疗药物监测与给药方案血药浓度越高，Ag-Ab生成越多，而F-Ag-Ab85（二）色谱法（二）色谱法色谱法主要包括色谱法主要包括l气气相相色色谱谱法法（gas gas chromatography,GCchromatography,GC）l高高效效液液相相色色谱谱法法（high high performance performance liquid chromatography,HPLCliquid chromatography,HPLC）86治疗药物监测与给药方案（二）色谱法色谱法主要包括86治疗药物监测与给药方案86l在治疗药物监测中主要是应用在治疗药物监测中主要是应用HPLCHPLC法。除少数药物如地高辛、锂盐外，法。除少数药物如地高辛、锂盐外，HPLCHPLC法几乎可以测定常规监测的所法几乎可以测定常规监测的所有药物，它不仅能测定原形药，而有药物，它不仅能测定原形药，而且还能测定代谢物。且还能测定代谢物。87治疗药物监测与给药方案在治疗药物监测中主要是应用HPLC法。除少数药物如地高辛、锂87l又加上价格相对便宜，所以在治疗又加上价格相对便宜，所以在治疗药物监测中有很大作用。但该法测药物监测中有很大作用。但该法测定反馈速度较慢，而且生物样品处定反馈速度较慢，而且生物样品处理相对复杂。表理相对复杂。表4-44-4对各种测定方法对各种测定方法作了比较。作了比较。88治疗药物监测与给药方案又加上价格相对便宜，所以在治疗药物监测中有很大作用。但该法测88l 药物浓度测定的结果直接关系到治疗药药物浓度测定的结果直接关系到治疗药物监测的质量。测定结果不准确会给治物监测的质量。测定结果不准确会给治疗工作带来混乱，因此，在分析实验室疗工作带来混乱，因此，在分析实验室内应建立一套健全、可行的质量控制系内应建立一套健全、可行的质量控制系统（如对室内试剂、仪器、测定方法、统（如对室内试剂、仪器、测定方法、技术操作等进行质量控制），以便使药技术操作等进行质量控制），以便使药物浓度测定的结果更加准确、可靠。物浓度测定的结果更加准确、可靠。89治疗药物监测与给药方案药物浓度测定的结果直接关系到治疗药物监测的质量。测定结果不89