第二十三章肾上腺皮质激素类药课件

第二十三章第二十三章 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent)盐皮质激素盐皮质激素(球状带球状带)糖皮质激素（束状带）糖皮质激素（束状带）网状带网状带性激素（网状带）性激素（网状带）第二十三章 肾上腺皮质激素类药物盐皮质激素(球状带)1 1 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 (Adrenocortical Hormone Agent)(Adrenocortical Hormone Agent)球状带：球状带：盐皮质激素盐皮质激素(Mineralocorticoids)(Mineralocorticoids)醛固酮醛固酮(aldosterone);(aldosterone);影响水影响水盐代谢盐代谢,受肾素受肾素-血管紧张素血管紧张素(Renine-Angiotensin)(Renine-Angiotensin)调节调节束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)(Glucocorticoids)，皮质醇，皮质醇(cortisol);(cortisol);影影响糖代谢及其他，受响糖代谢及其他，受ACTH(Adrenocorticotropic Hormone)ACTH(Adrenocorticotropic Hormone)调节调节网状带：性激素网状带：性激素(Sex Hormones)(Sex Hormones)肾上腺皮质激素类药物2 2糖皮质激素糖皮质激素(glucocorticoids(glucocorticoids，GC)GC)构效关系皮质激素的基本结构为类固醇构效关系皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，甾体，Steroids),Steroids),由由三个六元环与一个五元环组成，分别称为三个六元环与一个五元环组成，分别称为A A、B B、C C、D D环。环。活性基团：活性基团：C3C3酮基、酮基、C4C45 5双键、双键、C20C20羰基。羰基。糖皮质激素3 3糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松可的松(cortisone)、氢化可的松、氢化可的松hydrocortisone：C17C17有羟基有羟基醛固酮：醛固酮：C11C11有氧或羟基有氧或羟基糖皮质激素与盐皮质激素比较：4 4C1C12 2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，泼尼松龙，prednisolone)C9C9引入氟，引入氟，C16C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，谢更弱（地塞米松，dexamathasone)C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，p5 5吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：分布：90%90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%80%与皮质激素转运球蛋白，与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合）结合），10%10%为游离型。为游离型。代谢：肝脏内还原代谢（代谢：肝脏内还原代谢（A A环环C4-5C4-5双键）双键）;肝功不良时该代谢作肝功不良时该代谢作用减慢。用减慢。体内过程体内过程 吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.体内过6 6可的松可的松泼尼松泼尼松在肝脏转化为氢化可的松在肝脏转化为氢化可的松（C C环环C11C11）泼尼松龙泼尼松龙可的松在肝脏转化为氢化可的松7 7 作用作用 生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。作用。作用8 81.1.糖代谢：肝糖元糖代谢：肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖促进糖元异生，促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用2.2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成蛋白质代谢：促进分解，抑制合成皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢织萎缩、伤口愈合慢 生理效应生理效应 1.糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖生理效应9 93.3.脂肪代谢：脂肪代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖3.脂肪代谢：10104.4.水盐代谢：弱；水盐代谢：弱；(1)(1)保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿(2)(2)排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松骨质疏松5.5.循环系统：循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性提高血管收缩提高血管收缩力、维持血压力、维持血压6.6.应激反应应激反应各种刺激各种刺激ACTHACTH和和GC GC 各种生理效应各种生理效应4.水盐代谢：弱；1111药理作用超生理剂量时药理作用超生理剂量时1.1.抗炎作用：抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛早期：红肿热痛晚期：抑制肉芽组织，疤痕晚期：抑制肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。合障碍。药理作用超生理剂量时1212抗炎作用机制：抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1 1）抑制炎性介质的产生与释放：）抑制炎性介质的产生与释放：诱导脂皮素诱导脂皮素1 1的生成的生成抑制抑制PLA2 PLA2（磷脂酶（磷脂酶2 2）影响花生四烯影响花生四烯酸代谢酸代谢 前列腺素和白三烯类生成前列腺素和白三烯类生成 抗炎；抗炎；诱导血管紧张素转化酶生成（诱导血管紧张素转化酶生成（ACEACE）促进缓激肽降解促进缓激肽降解 血管血管扩张与疼痛扩张与疼痛 抗炎；抗炎；粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附向炎症部位的游走与渗出向炎症部位的游走与渗出抗炎作用机制：1313（）对炎细胞凋亡的影响：（）对炎细胞凋亡的影响：促进单核细胞、巨噬细胞和多型核细胞这些炎性细胞的刁促进单核细胞、巨噬细胞和多型核细胞这些炎性细胞的刁亡，从而产生抗炎作用。亡，从而产生抗炎作用。（）抑制（）抑制NOSNOS（一氧化氮合酶）的活性：（一氧化氮合酶）的活性：NONO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。（）对炎细胞凋亡的影响：14142.2.免疫抑制作用免疫抑制作用巨嗜细胞的吞噬和处理巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别，淋巴细胞的识别 、淋巴母细胞、淋巴母细胞的增殖的增殖 ；治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应；植的排斥反应；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。消除免疫反应所致的炎症反应。第二十三章肾上腺皮质激素类药课件15153.3.抗毒作用：抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1 1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2 2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.4.抗休克：抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：也与以下因素有关：加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量；扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；性，改善微循环；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialmyocardialdepressant factordepressant factor，MDFMDF）的形成。）的形成。3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。16165.5.血液、造血系统：血液、造血系统：刺激骨髓造血机能刺激骨髓造血机能增高：红细胞、血红蛋白、血小板数。增高：红细胞、血红蛋白、血小板数。降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.6.中枢神经：中枢神经：兴奋性提高，兴奋性提高，可诱发精神失常。可诱发精神失常。精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用7.7.其他作用：其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。化。大剂量诱发或加重溃疡大剂量诱发或加重溃疡5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能1717 作用机制作用机制 与与GCsGCs受体（受体（GCRGCR）结合后发挥作用）结合后发挥作用激素结合区：与激素结合区：与GCsGCs特异结合特异结合DNADNA结合区：与特异结合区：与特异DNADNA相互作用相互作用Tau 1Tau 1区区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入受体进入核内核内NC作用机制 与GCs受体（GCR）结合后发挥作用NC1818GCRGCR的活化：的活化：GCR GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（态，和几种蛋白（HSP90HSP90、HSP70HSP70、免疫蛋白等）结合成为复合体。、免疫蛋白等）结合成为复合体。HSP90HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离GCGCGC-R GC-R 结合结合GCGC-R GCGC-R 复合物（活化的复合物（活化的GC-RGC-R）与特异性与特异性DNADNA位点（位点（promoter)promoter)结合结合(glucocorticoid response element,GRE;(glucocorticoid response element,GRE;negative glucocorticoid response negative glucocorticoid response element,nGREelement,nGRE)进入细胞核内进入细胞核内基因转录增加或减少基因转录增加或减少mRNAmRNA水平改变水平改变改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激1919临床应用临床应用1.1.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和艾迪生病也就是肾上腺皮质功能减退症）危象和艾迪生病也就是肾上腺皮质功能减退症）、脑垂、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。2.2.严重感染原则上用于严重感染或伴有休克者，目的为严重感染原则上用于严重感染或伴有休克者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。临床应用2020必须指出：必须指出：*GC*GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；用足量的抗生素；*病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；扩散；必须指出：21213.3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性疾病，一般用其他抗过敏药物无效才使用。过敏性疾病，一般用其他抗过敏药物无效才使用。4.4.血液病：血液病：急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。板减少症等。5.5.局部应用：局部应用：皮肤（皮炎、湿疹、牛皮癣等），眼部炎症等。皮肤（皮炎、湿疹、牛皮癣等），眼部炎症等。3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。2222不良反应不良反应1.1.长期大量应用引起：长期大量应用引起：(1)(1)医源性肾上腺皮质功能亢进症医源性肾上腺皮质功能亢进症(2)(2)诱发或加重感染诱发或加重感染(3)(3)诱发或加重溃疡、穿孔诱发或加重溃疡、穿孔(4)(4)高血压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化(5)(5)偶可致畸胎，引起小儿出生后出现肾上腺皮质功能不全偶可致畸胎，引起小儿出生后出现肾上腺皮质功能不全(6)(6)精神失常精神失常不良反应23232.2.停药反应停药反应(1)(1)医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全长期应用长期应用GCs GCs 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统抑制肾上腺皮质系统抑制ACTH ACTH 分泌分泌 肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能；*此时停药：外源性减少、内源性不足此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺医源性肾上腺皮质功能不全皮质功能不全2.停药反应2424 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。未控制。*注意：注意：不要突然停药，不要突然停药，尽量降低每日维持量尽量降低每日维持量或采用隔日给药，或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给停药数月后遇应激情况要给予足量的予足量的GCGC。反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或2525(2)(2)反跳现象及停药症状反跳现象及停药症状 停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。发热、情绪低沉等。(2)反跳现象及停药症状2626盐皮质激素盐皮质激素(Mineralocorticoids)(Mineralocorticoids)醛固酮醛固酮(aldosterone)(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素：影响水盐代谢，受肾素-血血管紧张素管紧张素(Renine-Angiotensin)(Renine-Angiotensin)调节，调节，盐皮质激素(Mineralocorticoids)2727