晚期结直肠癌内科治疗进展课件

晚期晚期结直肠癌内科治疗进展结直肠癌内科治疗进展中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院冯冯 奉奉 仪仪晚期结直肠癌内科治疗进展中国医学科学院肿瘤医院冯奉仪氟嘧啶类药物的发展?5FU 已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年年5-FU开发5-FU针剂非选择性口服非选择性口服肿瘤选择性肿瘤选择性5FUFT207口服口服5FU前体药前体药FutulonUFT新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达?50607080902000氟嘧啶类药物的发展?5FU已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40MCRC治疗方法的发展治疗方法的发展1957 1980s 1990s 5FU 单药单药5-FU/LV开普拓开普拓?(盐酸伊立替康注射液盐酸伊立替康注射液)2线线2000-2019 2019 2019开普拓开普拓?+艾比特思艾比特思(cetuximab)2线线开普拓开普拓?+阿瓦斯丁阿瓦斯丁?(bevacizumab)1线线开普拓开普拓?1线线希罗达希罗达(卡培他滨卡培他滨)1线线乐沙定乐沙定?批准奥沙批准奥沙(奥沙利铂奥沙利铂)利铂线利铂线2线线MCRC治疗方法的发展1957 1980s 晚期转移性大肠癌的化疗晚期转移性大肠癌的化疗?5060年代：以年代：以5-FU为主单药为主单药RR1015%，MST10M?7080年代：联合化疗，疗效并未提高年代：联合化疗，疗效并未提高?90年代：年代：5-FU由推注改为持续点滴由推注改为持续点滴与与CF联合联合(生化调节生化调节)RR?2030%,QOL?,PFS?90年代后：新药不断出现年代后：新药不断出现 5-FU衍生物衍生物(Xeloda)L-OHP,CPT-11,靶向治疗靶向治疗晚期转移性大肠癌的化疗?5060年代：以5-FU为主单药R晚期转移性大肠癌治疗晚期转移性大肠癌治疗?与与BSC比较，延长生存比较，延长生存(6m)?延缓肿瘤相关的症状延缓肿瘤相关的症状?QOL?改善症状，改善症状，PR(90%)、SD(65%)?早治疗对病人有利早治疗对病人有利?同样适合于老人同样适合于老人?提高局部治疗的可能性提高局部治疗的可能性(手术、射频手术、射频)晚期转移性大肠癌治疗?与BSC比较，延长生存(6m)?延缓晚期转移性结肠癌治疗晚期转移性结肠癌治疗?MST 20m?1线化疗线化疗 RR 4050%，MTTP 68m?2线化疗线化疗 RR 1020%，SD 40%，MTTP 3m?转移灶根治性切除率转移灶根治性切除率 10%?化疗相关死亡率化疗相关死亡率1%晚期转移性结肠癌治疗?MST 20m?1线化疗RR 405晚期大肠癌有效的药物和化疗方案晚期大肠癌有效的药物和化疗方案?有效的药物：有效的药物：FU/FA(15%23%)CPT-11(12%18%)L-OHP(11%12%)Xeloda(19%26%)-口服嘧啶类药物口服嘧啶类药物?有效的方案：有效的方案：FOLFOX(45%54%)FOLFIRI(49%56%)Xelox(51%55%)XeliRi(46%50%)晚期大肠癌有效的药物和化疗方案?有效的药物：FU/FA(1三药用足三药用足?MST:支持治疗支持治疗5mFU/FA 12m两种有效的药物两种有效的药物16m先后用足三药先后用足三药20m?Grothy分析分析 5%三种有效药使用的百分率越高三种有效药使用的百分率越高,MST越长越长5%MST 14.8m68%MST 19.721m?Falcone(ASCO 2019)FOLFIRI(CPT-11 165 165mg/m2,L-OHP 85 mg/m2,LV 200 mg/m2,5FU 3.2g mg/m2,48h输注输注)与与FOLFIRI比较比较RR 60%vs 34%P0.0001MST 22.6m vs 16.7m P=0.032R0切除率切除率15%vs 6%P=0.033III/IV毒性毒性18%vs 20%60天内死亡天内死亡1.6%vs 1.6%三药用足?MST:支持治疗5mFU/FA 5-FU治疗大肠癌的方案治疗大肠癌的方案?欧洲欧洲(滴注滴注)方案方案AIO方案方案：5-FU 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36DGM方案方案：5-FU 400mg/m2/推注600mg/m2/22h d1.2FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W?美国美国(推注推注)方案方案Mayo方案方案：5-FU 425mg/m2/d d1.2.3.4.5FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W 5-FU治疗大肠癌的方案?欧洲(滴注)方案AIO方案：5-FInf 5FU/LV or Xeloda vs MayoPhase III trials in CRC:?study regimen versus Mayo Clinic regimenRegimenAIODe Gramont?Roswell Park?RaltitrexedRaltitrexedUFT/LVXelodaResponse rateTTPMedian survival(%)(months)(months)20.5/11.532.6/14.4*30.3/12.1*19.3/16.718.6/18.111.7/14.525.7/16.7*6.4/4.1*6.3/5.0*N/A4.7/3.63.9*/5.13.5*/3.84.6/4.713.2/12.014.2/13.012.6/10.610.3/10.310.9/12.312.4/13.412.9/12.8Schmoll et al.2000De Gramont et al.1997Petrelli et al.1989Cunningham et al.1996Cocconi et al.1998Pazdur et al.1999Hoff 2000Study regimen/Mayo Clinic regimen;*p?0.01?Response rate reported for measurable patients only(79%of ITT population)?Comparator arm:i.v.bolus 5-FU 500mg/m2,days 15 every 28 days,without LVComparator arm:LV 200mg/m2plus 5-FU 400mg/m2,days 15 every 28 daysInf 5FU/LV or Xeloda vs MayoPh希罗达与希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌希罗达希罗达(n=603)观察者PR+CR(%)病情稳定(%)25.747.822.452.9?5-FU/LV(n=604)16.752.213.257.6p0.0001p0.0002IRC*PR+CR(%)病情稳定(%)*IRC=独立审查委员会Integrated CRC希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌希罗达(n=603)观察者两组总生存率希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)1.00.8中位生存期(CI)?希罗达:13.1(12.014.1)5-FU/LV:13.1(11.914.2)估计可能性0.60.40.200513.113.11015202530时间(月)Integrated CRC两组总生存率希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604卡培他滨和奥沙利铂联合方案卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验期临床试验(N=96)病例病例(%)95%CI 总有效率总有效率 RR*55 45-65疾病稳定疾病稳定32 23-43疾病进展疾病进展早期停药早期停药6 2-136 2-13卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验(N=96)病例(%CPT-11单药二线治疗转移性大肠癌单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处对总生存期的益处开普拓开普拓?5-FU中位生存期中位生存期(月月)10.8总总生生存存率率8.5开普拓开普拓?中位生存期中位生存期(月月)9.2总总生生存存率率BSC6.5开普拓开普拓?+BSCp=0.0001开普拓开普拓?5-FUp=0.0035BSC生存时间生存时间(月月)生存时间生存时间(月月)开普拓开普拓?vs BSC开普拓开普拓?vs 5FU1.D.Cunningham et al,ASCO 98 and Lancet 20192.E.Van Cutsem et al,ASCO 98 and Ph.Rougier,Lancet 2019CPT-11单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处开普拓?开普拓开普拓?+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌欧洲欧洲III 期临床期临床(V303研究研究)-结果结果开普拓开普拓?+5FU/FA 5FU/FA 开普拓开普拓?+5FU/FA 的优势的优势总有效率总有效率49%31%+18%(p 0.001)经证实的有效率经证实的有效率41%23%+18%(p 0.001)(可评价病人：可评价病人：4周后周后)(33.3-48.6)(17.0-30.2)中位有效及稳定时间中位有效及稳定时间(月月)8.6 6.2 +2.4 (p 0.001)中位进展时间中位进展时间(月月)6.7 4.4 +2.3 (p 0.001)中位生存期中位生存期(月月)17.4 14.1 +3.3 (p=0.031)中位随访时间中位随访时间23.3个月个月1.Douillard J.Y.,et al.The Lancet 2000;355:1041-1047.开普拓?+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌欧洲III期临床开普拓开普拓?+5FU/FA一线治疗晚期大肠癌一线治疗晚期大肠癌美国美国 III期临床（期临床（0038研究）研究）开普拓开普拓?+5-FU/FA(N=225)有效率有效率经证实的有效率经证实的有效率CRPFS(月月)中位生存期中位生存期(月月)*随访随访19个月个月5-FU/FA 开普拓开普拓?(N=169)(N=223)28%21%29%18%50%39%6714.8p0.001p5 14.5 8.5 -剂量：剂量：130mg/m22小时静点小时静点,每每3周重复周重复9L-OHP单药治疗晚期结直肠癌初治患者曾接受5-FU患者Re5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效疗效5-FU/LA 5-FU/LA+L-OHP P 值值病例数病例数100 100CR 0 3%PR 16%50%RR(ITT,确认确认)16%53%0.000195%CI9-2442-639周时持续的周时持续的RR 12%34%0.000195%CI6-2024-44 出现最佳缓解的出现最佳缓解的MT(M)6 5 NS转移灶二期手术转移灶二期手术21%32%NA5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效5-LV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效疗效LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P 值值病例数病例数:入组入组210 210可评价可评价206 207CR 1 3PR 45 102RR:ITT 21.9%50%95%CI17.9-25.9 46.1-54.9 0.0001可评价病例可评价病例22.3%50.7%0.0001达到最佳缓解中位时间达到最佳缓解中位时间12周周9周周ns缓解持续时间缓解持续时间46.1周周45.1周周ns转移灶二期手术转移灶二期手术7(3.3%)14(6.7%)LV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效LV5LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)无进展生存期无进展生存期LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)无进展生存LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)总生存期总生存期LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)总生存期L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌治疗耐药或难治性结直肠癌法国组法国组(147个中心个中心)欧洲组欧洲组(44个中心个中心)全部全部病例数病例数对对5-FU耐药病例数耐药病例数490 206 696370 111 481年龄年龄60 57%52%56%WHO体力状况体力状况2 12%17%13%累及器官累及器官3 14%29%17%曾化疗曾化疗3线线31%23%29%16.4%RR(ITT)14.6%22.5%95%CI:13.1-19.7 SD 42%26%38.5%MTTP(M)4.3 4.1MST(M)9.7 9.64.29.6L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌法国组(147个比较比较L-OHP或或CPT-11+5-FU/LV与与5-FU/LV一线治疗结直肠癌一线治疗结直肠癌III 期临床试验期临床试验研究者研究者Saltz等等可评例数可评例数方案方案RR(%)MPFS(月月)MOS(月月)457 5-FU/LV静注静注21 4.3 12.65-FU/LV静注静注39 7.0 14.8+CPT-11 (p0.001)(p=0.004)(p=0.04)Douillard等等338 5-FU/LV静滴静滴31 4.4 14.15-FU/LV静滴静滴49 6.7 17.4+CPT-11 (p0.001)(p0.001)(p=0.031)Giacchetti 等等200 5-FU/LV持续滴注持续滴注16 6.1 19.95-FU/LV持续滴注持续滴注53 8.7 19.4+L-OHP (p0.001)(p=0.048)(NS)De Gramont等等420 5-FU/LV静滴静滴22 6.2 14.75-FU/LV静滴静滴51 9.0 16.2+L-OHP (p=0.001)(p0.001)(NS)Grothey等等219 5-FU/LV 静注静注22 5.6 NA5-FU/LV静注静注51 8.0 +L-OHP (p=NA)(p=0.001)(NA)比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LVV 308 研究设计研究设计随机化随机化,多中心多中心,开放性开放性,前瞻性前瞻性,III期临床研究期临床研究A组组直至进展直至进展FOLFIRICPT-11 180 mg/m2IV+简化的简化的 LV5FUFOLFOX直至进展直至进展R直至进展直至进展B组组FOLFOXL-OHP 100 mg/m2IV+简化的简化的 LV5FUFOLFIRI直至进展直至进展V 308 研究设计随机化,多中心,开放性,前瞻性,疗效结果疗效结果A组组B组组FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P109 81 111 69RR(CR)%56(3)15 54(5)4 0.68RR+SD%79 63 81 35MTTP(M)14.4 11.5 0.65MST(M)20.4 21.5 0.9PFS(15M)49 40 疗效结果A组B组FOLFIRI FOLFOX CPT-11联合联合L-OHPCPT-11+FU/CF CPT-11+L-OHP(N=93)(N=91)RR 48%51%CR+PR+SD 91%88%ST 15.4m 16.7mIII/IV 度腹泻度腹泻6.9%16.9%CPT-11联合L-OHPCPT-11+FU/CF L-OHP与与CPT-11的联合方案的联合方案2推荐剂量推荐剂量(mg/m)L-OHP CPT-11每周方案每周方案(6周中周中4周周)60 65 双周方案双周方案三周方案三周方案仅在体力状况评分仅在体力状况评分 1的病人的病人85 15017585 200L-OHP与CPT-11的联合方案2推荐剂量(mg/m)L-治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案?Irinotecan+Xelpda?Oxaliplatin+Xeloda?Irinotecan+Oxaliplatin?Irinotecan+Oxaliplatin+Xeloda治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案?Irinotecan+XelMOSAIC 国际多中心随机临床试验国际多中心随机临床试验(2248 例例)L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗结肠癌辅助治疗时间时间方案方案2019.102019.1 LV5FU2 FOLFOX4LV200mg/m2静滴静滴2h d1d2 LV5FU2 5-FU400mg/m2静推静推+600mg/m2持续输注持续输注22hd1d2 L-OHP85mg/m2静滴静滴2hq2w X 12 q2w X 123年年DFS 73%78%(P0.01)复发的危险率降低复发的危险率降低L-OHP中位相对剂量强度中位相对剂量强度与治疗相关死亡与治疗相关死亡3/4度度N减少减少合并发热合并发热23%81%0.5%0.5%5%41%0.1%0.7%3度感觉神经毒性度感觉神经毒性12%5thInternational Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2019MOSAIC 国际多中心随机临床试验(2248例)L-OHP晚期结直肠癌内科治疗进展课件晚期结直肠癌内科治疗进展课件晚期结直肠癌内科治疗进展课件晚期结直肠癌内科治疗进展课件结肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/LV+CPT-11)vs 5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP)vs FOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11)vs FOLFIRI结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/L肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官靶向治疗三个水平：器官细胞细胞分子分子(最高水平的靶向治疗最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能靶向治疗目的：抑制功能抑制转化抑制转化抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官细胞分子(最高水平的靶向治晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗新的生物学靶向治疗新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤增殖针对导致肿瘤增殖进展的分子通路进展的分子通路?EGFR(epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors，表皮生长因子受体抑制剂，表皮生长因子受体抑制剂)?VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，血管内皮生长因子受体抑制剂，血管内皮生长因子受体抑制剂)?COX-2(cyclooxygenase 2，环氧化酶，环氧化酶2抑制剂抑制剂)?其它：其它：farnesyl transferase inhibitors(法基尼转移酶抑制剂法基尼转移酶抑制剂)、matrix metalloprotein inhibitors(金属蛋白酶抑制剂金属蛋白酶抑制剂)-临床上临床上未证实未证实晚期转移性结肠癌靶向治疗新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor Antibody Type Origin PhaseCetuximab(C225)IgG1 Chimeric mAb IIIABX-EGF IgG2 Human mAb II/IIIEMD72000 IgG1 Humanised mAb IIH-R3 IgG1 Humanised mAb I/II晚期转移性结肠癌靶向治疗Monoclonal antibod巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物通用通用 名名商品名商品名美罗华美罗华Trastuzumab Herceptin HER-2 人源人源IgG1 乳腺癌乳腺癌曲妥珠曲妥珠Imatinib伊马替尼伊马替尼赫赛汀赫赛汀Gleevec Bcr-Abl,c-kit,小分子化合物小分子化合物格列卫格列卫PDGF-R小分子化合物小分子化合物慢淋慢淋胃肠道间质肿瘤胃肠道间质肿瘤非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌2019.5 2019.22019.52019.9 2019.52019.22019.22019.9靶抗原靶抗原类型类型适应症适应症批准日期批准日期2019.11Rituximab Rituxan/Mabthera CD20 嵌合嵌合IgG1 B 细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤Alemtuzumab Campath CD52 人源人源IgG1 B 细胞慢淋细胞慢淋Elotinib Tarceva HER-1Gefitinib Iressa HER-1 小分子化合物小分子化合物吉非替尼吉非替尼西妥昔西妥昔易瑞沙易瑞沙.艾比特思艾比特思Cetuximab Erbitux/C225 HER-2 人源人源IgG1 结直肠癌结直肠癌Bevacizumab Avastin VEGF 嵌合嵌合IgG1 结直肠癌结直肠癌贝伐贝伐阿瓦斯丁阿瓦斯丁美国FDA批准日期巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物通用名商品名美罗华TrastuzEGFR overexpressing in tumorsTumor type BladderBreastCervix/uterusColonEsophagaelGastricHead and neckOvarianPancreaticProstateRenal cellNSCLPercentage of tumors(%)3148149190257743894338010035703089408050904080Endocrine-Related Cancer(2019)11,689-708EGFR overexpressing in tumorsT表皮生长因子受体抑制剂的作用机制表皮生长因子受体抑制剂的作用机制?单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制1.细胞外结合细胞外结合2.受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取3.抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道4.可能促进免疫反应可能促进免疫反应?小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：如下作用机制：1.细胞内结合细胞内结合2.阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活3.抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2019:2787-2799表皮生长因子受体抑制剂的作用机制?单克隆抗体抑制表皮生长因子Mode of action of EGFR inhibitorsEGF/TGFRRAntibodyExtracellularMembraneIntracellularEGFR-TKsProliferationSignallingGrowth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivity?DNA?KKEGFR-TKsCell survival(anti-apoptosis)AngiogenesisMetastasisMode of action of EGFR inhibitCetuximab(IMC-225 西妥昔西妥昔 艾比特思艾比特思)C-225嵌合性嵌合性EGFR单克隆抗体单克隆抗体(IGg)直接与直接与EGFR的胞外部分结合的胞外部分结合II期临床显示对期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用与化疗和放疗有协同作用Expert Opin Pharmacother.2019 Jul;5(7):1621-33.Cetuximab(IMC-225 西妥昔艾比特思)C-2Cetuximab(C-225)Cetuximab 单药或与单药或与CPT-11联合治疗曾含联合治疗曾含CPT-11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。Cetuximab 对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。Cetuximab 耐受性好，最常见的副作用是皮疹，耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用。与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用。Cetuximab(C-225)Cetuximab 单药或与Cetuximab 用法用法Cetuximab：每周静脉输注：每周静脉输注首次剂量首次剂量 400 mg/m2输注输注2小时小时其后剂量其后剂量 250 mg/m2输注输注1小时小时J Clin Oncol.2019 Apr 1;22(7):1201-8Phase II,open-label clinical trialCetuximab 用法Cetuximab：每周静脉输注首晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of cetuximab combined with irinotecanin third-line treatment(BOND study)Cetuximab/irinotecan Cetuximab P(95%CI)(95%CI)N 218 111PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001MTTP(m)4.1 1.5 0.0001MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48 The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2019N Engl J Med.2019 Jul 22;351(4):337-45晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of cetuxi晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRCIrinotecan+cetuximab cetuximab N 121 57PR 19.2%10.5%95%CI13-174-22SD 26.7%35.1%DC(PR+SD)45.9%45.6%MRD(m)6.0 5.5MOS(m)7.8 7.7 The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2019晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of certux晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV in first-line treatmentAuther n Schedule OR(%)DC(%)Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7/5-Fu/LV(IFL)Lutz 21(19)Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7/5-Fu/LV(AIO)Van Laethem 23(21)Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2/5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecan withy bolus 5-Fu/LVThe 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2019晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of cetuxiTumour angiogenesisTumour1.Secretion ofangiogenicfactors2.Proteolyticdestruction of extracellular matrix4.Appearance of new tumour vasculature3.Endothelial cell proliferation and migrationSprouting capillaryTumour angiogenesisTumour1.SeBevacizumab(Avastin 贝伐贝伐 阿瓦斯丁阿瓦斯丁)?肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子中血管内皮生长因子(VEGF)是一个关键的细胞因子。是一个关键的细胞因子。?血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标。多种肿瘤高表达，预后不良的指标。?发展针对血管生成因子如发展针对血管生成因子如VEGF 的药物抑制肿瘤的增长。的药物抑制肿瘤的增长。?Bevacizumab(Avastin,RhuMAb VEGF)：VEGF单克隆抗体：单克隆抗体：通过基因工程技术，把通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化人源化,3%鼠源化鼠源化)。Bevacizumab 识别识别VEGF受体受体1和受体和受体2，干，干扰这些受体而抑制扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一些肿的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。?FDA已批准已批准Bevacizumab联合与联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。性结直肠癌。Drugs Today(Barc).2019 Jan;41(1):23-6Bevacizumab(Avastin 贝伐阿瓦斯丁)?Avastin用法用法Avastin：每：每2周静脉输注周静脉输注5mg/kgAvastin用法Avastin：每2周静脉输注5mg/k晚期结直肠癌内科治疗进展课件疗疗 效效IFL+IFL+安慰剂安慰剂Bevacizumab PMST(m)15.6 20.3 0.001 死亡危险率死亡危险率0.661年年SR(%)63.4 74.3 0.001MPFS(m)6.2 10.6 0.001进展危险率进展危险率0.54RR(%)34.8 44.8 0.004 CR 2.2 3.7PR 32.6 41.0MDR(m)7.1 10.4 0.001复发危险率复发危险率0.62IFL：CPT-11+5-FU/CF疗效IFL+IFL?晚期结直肠癌内科治疗进展课件毒副作用毒副作用(%)毒副作用毒副作用IFL+IFL+安慰剂安慰剂Bevacizumab(n=396)(n=393)74.0 84.939.6 44.97.1 8.42.8 2.64.9 3.031.1 37.0 24.7 32.4 8.3 22.42.3 11.0 16.2 19.46.3 8.95.1 3.02.5 3.121.7 26.55.8 3.10.8 0.80.0 1.5 III,IV度毒性度毒性住院住院中断治疗中断治疗治疗相关死亡治疗相关死亡60天内死亡天内死亡III,IV度白细胞减少度白细胞减少III,IV度腹泻度腹泻高血压：全部高血压：全部III度度血栓血栓血栓性静脉炎血栓性静脉炎肺血栓肺血栓III,IV度出血度出血蛋白尿：全部蛋白尿：全部II度度III度度胃肠道穿孔胃肠道穿孔P0.01毒副作用(%)毒副作用IFL+晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV Auther n Schedule OR MTTP MST(%)(m)(m)Kabbinavar et al 36 5-FU/LV 17 5.2 13.8(phase 2)68 5-FU/LV+32 7.4 16.1Bevacizumab and 21.5Kabbinavar et al 105 5-FU/LV 15 5.5 12.9(phase 3)104 5-FU/LV+26 9.2 16.6Bevacizumab(P=0.06)(P0.001)(P0.001)晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of Bevaci晚期转移性结肠癌靶向治疗晚期转移性结肠癌靶向治疗Bevacizumab(Avastin)efficacyBevacizumab IFL P(n=403)(n=412)RR(%)45 35 0.003MTTP(m)10.6 6.2 0.001MOS(m)20.3 15.6 0.001 The 29th ESMO Congress 29 Oct.2 Nov.2019晚期转移性结肠癌靶向治疗Bevacizumab(AvastiFigure 2.Survival benefit of bevacizumab plus first-line chemotherapy relative to other treatment strategies in patients with mCRCVenook,A.Oncologist 2019;10:250-261Copyright?2019 AlphaMed PressFigure 2.Survival benefit of 结肠癌内科治疗的选择结肠癌内科治疗的选择?FDA批准的药物：批准的药物：5-FUXelodaCPT-11L-OHPCetuximabBevacizumab?FDA批准的联合方案：批准的联合方案：IFL(CPT-11+5FU推注推注/LV)一线治疗一线治疗FOLFRI(CPT-11+5FU输注输注/LV)一线治疗一线治疗FOLFOX(L-OHP+5FU输注输注/LV)一线和二线治疗一线和二线治疗5FUCPT-11/L-OHP+Bevacizumab 一线治疗一线治疗Cetuximab+CPT-11 EGFR表达阳性，表达阳性，CPT-11治疗失败治疗失败 二线治疗二线治疗结肠癌内科治疗的选择?FDA批准的药物：5-FUXeloda结肠癌晚期转移性靶向治疗结肠癌晚期转移性靶向治疗靶向治疗尚未解决的问题：靶向治疗尚未解决的问题：?如何联合？如何联合？?联合治疗的时间及序贯？联合治疗的时间及序贯？?病人的选择？病人的选择？?长期应用的副作用？长期应用的副作用？结肠癌晚期转移性靶向治疗靶向治疗尚未解决的问题：?如何联合？晚期结直肠癌内科治疗进展课件Thank youThank you