TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件

床床位位数数12001200张张，日日均均门门急急诊诊量量1023310233人人次次，住住院院人人次次6.76.7万万人人。门门急急诊诊患患者者266266万万人。平均住院日人。平均住院日6.576.57天天/人次。人次。3131个临床科室、个临床科室、1212个医技科室，个医技科室，4 4个个ICUICU。博士点博士点2323个、硕士点个、硕士点2626个、临床博士后流动站个、临床博士后流动站1 1个个1床位数1200张，日均门急诊量10233人次，住院人次6.7高级职称药师11人，博士3人，硕士14人临床药学博士、硕士点，博导1名，硕导3名北京市医院药师规范化培训基地卫生部临床药师培训基地卫生部临床药师工作试点单位卫生部临床药师师资培训基地美国2所大学临床药学实践基地先后申请获得科研基金多项五年来发表统计源期刊论文200多篇，其中SCI期刊收录35篇。主编、主译、副主编、参编著作十多部2009年获中国医院药学奖优秀团队奖2007年获中国药学会科技三等奖2010年被评为卫生部临床重点专科2高级职称药师11人，博士3人，硕士14人2基础条件基础条件-药剂科组织结构药剂科组织结构3基础条件-药剂科组织结构3核心服务核心服务以临床药学工作为核心，积极实践以患者为中心的团队医疗，以临床药学工作为核心，积极实践以患者为中心的团队医疗，为患者和医疗专业人员提供合理用药指导、治疗药物监测和为患者和医疗专业人员提供合理用药指导、治疗药物监测和循证药学等服务；循证药学等服务；促进药物使用的安全性，有效性，改善成本效益；促进药物使用的安全性，有效性，改善成本效益；对药师进行适应未来药学服务的教育和培训；对药师进行适应未来药学服务的教育和培训；结合临床开展药学研究项目，促进学科发展。结合临床开展药学研究项目，促进学科发展。4核心服务以临床药学工作为核心，积极实践以患者为中心的团队医疗治疗药物监测与临床毒理学概念治疗药物监测与临床毒理学概念 治疗药物监测治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)是以药是以药物动力学与药效动力学理论为指导物动力学与药效动力学理论为指导,借助现代先进分析技术与电借助现代先进分析技术与电子计算机手段子计算机手段,通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测,探探讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影讨临床用药过程中人体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的影响。响。临床毒理学临床毒理学(Clinical Toxicology,CT)是从临床角度探索毒物是从临床角度探索毒物毒性一门科学，是毒理学、基础医学、药理学与临床医学相互毒性一门科学，是毒理学、基础医学、药理学与临床医学相互融合的产物。融合的产物。治疗药物监测与临床毒理学概念 治疗药5治疗药物监测与临床毒理学治疗药物监测与临床毒理学 治疗药物监测与临床毒理学治疗药物监测与临床毒理学（Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology，TDMCT）l属于药物治疗学领域属于药物治疗学领域l是医院药学高科技含量的药学服务是医院药学高科技含量的药学服务 包含了现代分析技术、群体药动学、药物基因组包含了现代分析技术、群体药动学、药物基因组学、蛋白组学、代谢组学、生物标识物研究等大量的学、蛋白组学、代谢组学、生物标识物研究等大量的高新技术内容高新技术内容l是多学科交叉指导个体化用药的转化医学内容是多学科交叉指导个体化用药的转化医学内容 治疗药物监测与临床毒理学 治疗药物监测与临床毒理学6学科发展需要学科发展需要完善平台建设和管理模式，培养一批高完善平台建设和管理模式，培养一批高素质的素质的TDMCT专业带头人和技术骨干，推动学科不断专业带头人和技术骨干，推动学科不断发展。发展。社会需要社会需要让更多的患者享受优质的医疗服务。让更多的患者享受优质的医疗服务。患者和临床需要患者和临床需要协助医生制定最佳个体化给药方案，协助医生制定最佳个体化给药方案，保证患者用药的有效性和安全性；为患者节省时间，节保证患者用药的有效性和安全性；为患者节省时间，节约费用。约费用。建立高水平、高质量的建立高水平、高质量的TDMCT平台平台学科发展需要完善平台建设和管理模式，培养一批高素质的TD7TDMCT平台的建设平台的建设u目的是充分利用北京大学范围内的目的是充分利用北京大学范围内的TDMCT软硬件资软硬件资源，搭建一个服务于临床、服务于患者的医教研平台。源，搭建一个服务于临床、服务于患者的医教研平台。为临床制定最佳的个体化给药方案提供科学依据，最为临床制定最佳的个体化给药方案提供科学依据，最大程度地保证患者用药的有效性和安全性；大程度地保证患者用药的有效性和安全性；u提高医院及该项工作所辐射医院的药物治疗水平、中提高医院及该项工作所辐射医院的药物治疗水平、中毒救援水平。为北京市多家医院提供样本检测工作，毒救援水平。为北京市多家医院提供样本检测工作，节约社会资源；节约社会资源；u同时开展同时开展TDMCT研究，以科研促进常规工作，培养研究，以科研促进常规工作，培养TDMCT人才。人才。TDMCT平台的建设目的是充分利用北京大学范围内的TDMCT8 TDMCT平台是一个跨医院、跨学科的技术平台，致平台是一个跨医院、跨学科的技术平台，致力于北京大学相关软硬件资源的建设和优化组合。除力于北京大学相关软硬件资源的建设和优化组合。除开展常规开展常规TDM外，还不断拓展外，还不断拓展TDM新领域，促进了新领域，促进了学科发展学科发展。TDMCT平台是一个跨医院、跨学科的技术平台，致力于9群体药代动力学研究群体药代动力学研究,PPK 遗传药理学研究遗传药理学研究,PG现代药物分析方法开发现代药物分析方法开发小分子生物标示物研究小分子生物标示物研究 北京大学北京大学TDMCT平台平台群体药代动力学研究,PPK 遗传药理学研究,PG现代药物10平台建设的内容平台建设的内容TDMCT中心组织结构中心组织结构l北京大学北京大学TDMCT中心挂靠在北京大学第三医院中心挂靠在北京大学第三医院 药剂科、检验科、职业病中心等科室；药剂科、检验科、职业病中心等科室；翟所迪教授担任中心主任翟所迪教授担任中心主任l儿科分中心设在北京大学第一医院儿科分中心设在北京大学第一医院 儿科、药剂科、检验科等；儿科、药剂科、检验科等；l北大其他附属医院也也由相关部门开展了大量的北大其他附属医院也也由相关部门开展了大量的TDM工作。工作。平台建设的内容TDMCT中心组织结构11TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件12平台建设的内容平台建设的内容 TDMCT平台组织结构平台组织结构北京大学北京大学TDMCT中心挂靠在北京大学第三医院中心挂靠在北京大学第三医院 药剂科、检验科、职业病中心等科室；药剂科、检验科、职业病中心等科室；翟所迪教授担任中心主任翟所迪教授担任中心主任儿科分中心设在北京大学第一医院儿科分中心设在北京大学第一医院 儿科、药剂科、检验科等；儿科、药剂科、检验科等；北京大学其他医院也由相关科室开展了大量的北京大学其他医院也由相关科室开展了大量的TDM工作。工作。平台建设的内容 TDMCT平台组织结构13平台建设的内容平台建设的内容学术委员会学术委员会 成立了由北医六所医院相关科室以及药学院专家成立了由北医六所医院相关科室以及药学院专家组成的学术委员会组成的学术委员会,并召开了多次会议研讨工作并召开了多次会议研讨工作 学术委员会主任：王丽教授学术委员会主任：王丽教授 平台建设的内容学术委员会 14人力资源建设人力资源建设u 建设了一支包含多个学科的团队建设了一支包含多个学科的团队:医师、检验师、药师（包含群体药动学药师、遗传药理医师、检验师、药师（包含群体药动学药师、遗传药理学药师及药物分析人员）等多种学科人才，培养了一批学药师及药物分析人员）等多种学科人才，培养了一批研究生。研究生。u 国外同行业交流方面国外同行业交流方面:先后派出先后派出4人赴日本北海道大学、美国肯塔基大学人赴日本北海道大学、美国肯塔基大学(UK)、加州大学旧金山分校（加州大学旧金山分校（UCSF）、南非开普敦大学访问）、南非开普敦大学访问研究研究TDM相关内容相关内容6个月个月-2年年.TDMCT实验室人员短期出国学习实验室人员短期出国学习4人次。人次。平台建设的内容平台建设的内容人力资源建设平台建设的内容15TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件16平台建设的内容平台建设的内容实验室建设实验室建设 建立一个新建了建立一个新建了200多平米的多平米的TDMCT实验室，实验室，除常规除常规TDM设备等设备外，尚有设备等设备外，尚有HPLC、GC、HPLC/MS/MS、HPCE、PCR仪仪、HPLC、e-Hyb全自动全自动杂交仪杂交仪等多种现代分析设备。等多种现代分析设备。l2007年年实实验验室室与与阿阿斯斯利利康康公公司司合合作作，引引入入了了国国际标准质量管理和人员培训体系。际标准质量管理和人员培训体系。l 2009年年TDMCT中中心心实实验验室室通通过过ISO/IEC 17025检测和校准实验室认可。检测和校准实验室认可。平台建设的内容实验室建设17TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件18TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件19群体药动学：积极开展了群体药动学：积极开展了10多项研究，其中多项研究，其中4项研究在国际上项研究在国际上或国内具有创新意义；或国内具有创新意义；药物基因组学研究：进行了基因遗传变异对免疫抑制剂、抗肿瘤药物基因组学研究：进行了基因遗传变异对免疫抑制剂、抗肿瘤药物以及抗凝药物影响方面的研究；药物以及抗凝药物影响方面的研究；小分子生物标示物研究：此项工作已经应用于北京市多家医院；小分子生物标示物研究：此项工作已经应用于北京市多家医院；课题承担情况：承担纵向课题课题承担情况：承担纵向课题5项、横向课题近项、横向课题近20项；项；现代药物分析：开发了现代药物分析：开发了40多种药物的血药浓度分析方法；多种药物的血药浓度分析方法；发表论文发表论文48篇以上，其中有篇以上，其中有20篇篇SCI期刊论文。期刊论文。群体药动学：积极开展了10多项研究，其中4项研究在国际上或国20常规工作常规工作 常规工作常规工作目前常规开展的临床治疗药物监测项目有：茶碱、目前常规开展的临床治疗药物监测项目有：茶碱、地高辛、环孢素地高辛、环孢素A、FK-506、卡马西平和丙戊酸、卡马西平和丙戊酸钠等。钠等。据统计，常规监测项目和监测例数呈逐年增加趋势，据统计，常规监测项目和监测例数呈逐年增加趋势，2005年年移植法移植法颁布后，监测例数略有下降。颁布后，监测例数略有下降。常规工作 常规工作21TDMTDM测定品种测定品种测定样本数测定样本数200120012001200120032003200420042005200520062006200720072008200820092009他克莫司他克莫司128221589190019132155169920762270环孢素素A67811451390192726641965152414451330地高辛地高辛223291457606630524696562673丙戊酸丙戊酸钠10411510951542529429卡卡马西平西平516628253199109120茶碱茶碱738364317789596苯巴比妥苯巴比妥23363353苯妥英苯妥英14238643艾司艾司唑仑11地西泮地西泮2阿普阿普唑仑11咪达咪达唑仑1左氧氟沙星左氧氟沙星2总计13种种药物物测定定总人次人次36205TDM测定品种测定样本数20012001200320042022表表2.北京大学第一医院北京大学第一医院TDM 数据数据200120022003200420052006200720082009丙戊酸钠丙戊酸钠81011341212152516972283271624722614卡马西平卡马西平451490551461477565619565560苯巴比妥苯巴比妥228282222251246293272266260苯妥英钠苯妥英钠9811082849694107106120茶茶 碱碱251332272280416576541416331地地 高高 辛辛672735563720756654807552502环孢霉素环孢霉素A418027983403422147343927404040984364甲氨蝶呤甲氨蝶呤-4851189173716911540万古霉素万古霉素-10705494丁胺卡那丁胺卡那-1980庆大霉素庆大霉素-2140-0总计总计669058816305754289079613109581022810385拉莫三嗪拉莫三嗪（儿）（儿）18420520914629677表2.北京大学第一医院TDM 数据2001200220023类别类别药物名称药物名称免疫抑制免疫抑制剂 环孢素素A、FK506、霉酚酸、霉酚酸酯、西、西罗莫斯莫斯麻醉麻醉药物物 瑞芬太尼、舒芬太尼、罗库溴铵、丙泊酚神神经系系统药物物 托吡托吡酯、利培、利培酮、9-羟基利培基利培酮、苯巴比妥、艾司、苯巴比妥、艾司唑仑、阿普、阿普唑仑、咪、咪唑安定、地西泮安定、地西泮循循环系系统药物物 氯吡格雷、西尼地平西尼地平*、尼群地平、辛伐他汀、5-单硝酸异山梨醇酯、左西孟旦、噻氯匹啶、替米沙坦、比索洛尔、盐酸塞利洛尔消化系消化系统药物物 利福昔明、泮托拉利福昔明、泮托拉唑、瑞巴匹特、伊托必利、瑞巴匹特、伊托必利抗菌抗菌药物物 左奥硝唑、美罗培南、克拉霉素、卡德沙星、万古霉素、两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑其他其他 甲甲钴胺胺*、沙丁胺醇、倍他司汀、沙丁胺醇、倍他司汀、氯雷他定、草雷他定、草乌甲素、阿比多甲素、阿比多尔尔、替、替络肟*、依托度酸、蒿甲、依托度酸、蒿甲醚、左卡尼汀、双、左卡尼汀、双氢青蒿素等四十多种青蒿素等四十多种药物血物血药浓度的度的测定方法定方法*：表示创新点科研工作科研工作科研工作科研工作现代药物分析现代药物分析现代药物分析现代药物分析类别药物名称免疫抑制剂 环孢素A、FK506、霉酚24特色服务特色服务依据肝移植患者基因检测确定患儿他克莫司给药剂量；依据肝移植患者基因检测确定患儿他克莫司给药剂量；隐球菌性脑膜炎患者脑脊液中两性霉素隐球菌性脑膜炎患者脑脊液中两性霉素B含量及给药方案制订；含量及给药方案制订；哺乳期妇女卡马西平乳汁药物浓度监测，哺乳期妇女卡马西平乳汁药物浓度监测，对急诊危重患者开展血药浓度监测：苯巴比妥、地西泮、艾司唑对急诊危重患者开展血药浓度监测：苯巴比妥、地西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、吗啡、左氧氟沙星及多种镇静催眠药物中毒的血仑、阿普唑仑、吗啡、左氧氟沙星及多种镇静催眠药物中毒的血药浓度测定及结果解释；药浓度测定及结果解释；产妇脐带血头孢美唑钠浓度监测，评价预防性应用抗菌药物对胎产妇脐带血头孢美唑钠浓度监测，评价预防性应用抗菌药物对胎儿的安全性；儿的安全性；手术患者舒芬太尼和瑞芬太尼血药浓度监测，考察药物在手术患手术患者舒芬太尼和瑞芬太尼血药浓度监测，考察药物在手术患者体内的药动学参数，为个体化给药提供依据。者体内的药动学参数，为个体化给药提供依据。25特色服务依据肝移植患者基因检测确定患儿他克莫司给药剂量；25图1鞘内注射鞘内注射AmB剂量与量与脑脊液脊液隐球菌球菌计数数变化化(mg)(CFU/ml)临床药师通过对AmB抗菌药动/药效学的解释，促使医生坚持按期鞘内注射AmB，并且在治疗过程中密切关注可能的不良反应，保证了鞘内注射的顺利进行。图1鞘内注射AmB剂量与脑脊液隐球菌计数变化(CFU/ml)26建立了中国建立了中国癫痫儿童丙戊酸的儿童丙戊酸的PPK/PD，并，并应用于用于临床床预测血血药浓度，度，设计个体化用个体化用药方案；方案；建立了建立了肾移植患者免疫抑制移植患者免疫抑制剂FK-506的的TDM数据数据库，用，用NONMEM法法计算群体参数，并算群体参数，并进行个体化行个体化给药；依托度酸、卡依托度酸、卡马西平的群体西平的群体药代代动力学研究；力学研究；环孢素素A肾移植患者群体移植患者群体药动学研究；学研究；建立了多种抗感染建立了多种抗感染药物的群体物的群体药动学数据学数据库；麻醉麻醉药物瑞芬太尼、舒芬太尼、物瑞芬太尼、舒芬太尼、罗库溴溴铵群体群体药动学研究；学研究；甲氨蝶呤在儿童骨癌患者中的群体甲氨蝶呤在儿童骨癌患者中的群体药动学；学；群体药代动力学群体药代动力学建立了中国癫痫儿童丙戊酸的PPK/PD，并应用于临床预测血药27何种人群的疗效可能更好何种人群的药物导致不良事件更高何种人群是否能从治疗中受益按基因进行剂量调整遗传药理学目的遗传药理学目的FDA,Clinical Pharmacogenomics:Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies(2011.2)何种人群的疗效可能更好遗传药理学目的FDA,Clinica28TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件29TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件30卡马西平卡马西平-多形糜烂性红斑多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson Syndrome)l 卡马西平n癫痫性发作,神经痛等神经性疾病n多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)n中毒性皮肤溶解坏死(Toxic Epidermal Necrolysis,TEN)n HLA-B*1502多形性多形性红斑，斑，发热、喉、喉咙痛、畏寒、痛、畏寒、头痛痛和全身不适，小胞、紫癜、坏死，死亡率和全身不适，小胞、紫癜、坏死，死亡率3040%Stevens-Johnson Syndrome(SJS)and Toxic Epidermal Necrolysis(TEN)此页摘自周宏灏教授PPT卡马西平-多形糜烂性红斑(Stevens-Johnson S31国家国家/地区地区正常人群中的正常人群中的HLA-B*1502(%)CBZ-SJS/TEN人群的人群的 HLA-B*1502(%)美国美国白人白人:0%;亚裔亚裔:4.9%欧洲欧洲1-2%;爱尔兰爱尔兰:0%日本日本0.2%韩国韩国0.4%印度印度孟买孟买:1.9%;坎德仕坎德仕:6%;比尔比尔:4%;旁旁遮普遮普:1%中国中国江北汉族江北汉族:1.9%江南汉族江南汉族:7.1%台湾台湾汉人汉人:8.6%;泰人泰人:5.7-8.6%汉人汉人:100%香港香港14.5%汉汉:100%;4%新加坡新加坡中国人中国人:5.7%;马来人马来人:12%;印度人印度人:8.3%马来西亚马来西亚马来人马来人:15.7%;中国人中国人:5.7%;印度人印度人:0%;缅甸人缅甸人:1%马来人马来人:75%;印度人印度人:100%泰国泰国8.5-27.5%83.3%印度尼西亚印度尼西亚16%Neurology Asian,2008;13,15-21亚洲人HLA-B*1502 和卡马西平所致 SJS/TEN此页摘自周宏灏教授PPT国家/地区正常人群中的HLA-B*1502(%)CBZ-S32McCormack等使用全基因组分析的方法对产生卡马西平ADR（包括过敏症、急性全身发疹性脓疱病和SJS-TEN）的患者进行基因筛查发现HLA-A*3101与过敏症、急性全身发疹性脓疱病和SJS-TEN有着非常显著的相关性该基因的阳性可使ADR风险从5.0%增加至26.0%。McCormack等使用全基因组分析的方法33在汉族人里，卡马西平引起的SJSTEN与HLA B*1502等位基因密切相关。P.Chen等人招募了4877名尚未服用卡马西平的患者，想提前筛出HLA B*1502阳性患者，避免他们服用卡马西平，以期降低SJSTEN的发生。结果：在HLA B*1502基因阴性患者中，无人在服用卡马西平后出现SJSTEN的严重ADR。7.7%的患者携带HLA B*1502。在汉族人里，卡马西平引起的SJSTEN与HLA B*15034研究内容研究内容药动学缺陷（pharmacokinetics defects）：遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。药效学缺陷（pharmacodynamics defects）：组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。研究范畴研究范畴研究人体的遗传变异对药物反应的影响；研究基因控制药物代谢和药物反应的分子学原理；研究用简单的方法预测药物有无异常反应以及预防方法（防止过敏、特异质反应）；研究药物对基因的影响和遗传性疾病的治疗研究内容35TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件36u开展了开展了MDR1基因多基因多态性与急性白血病患者性与急性白血病患者预后相关性研究后相关性研究u建立了急性白血病患者的数据建立了急性白血病患者的数据库和和遗传资源源库；u开展了开展了CYP3A5*3、CYP3A4*18B和和MDR1基因多基因多态性性对肾移植移植术后后FK-506药代代动力学影响的研究；力学影响的研究；u开展了开展了CYP3A5*3、CYP3A4*18B和和MDR1基因多态性对基因多态性对肾移植术后肾移植术后环孢素素A药代代动力学影响的研究力学影响的研究u基因基因遗传变异与异与华法林法林药效学相关性的研究；效学相关性的研究；u建立了建立了肾移植患者数据移植患者数据库和和遗传数据数据库；药物基因组学药物基因组学开展了MDR1基因多态性与急性白血病患者预后相关性研究药物基37用药相关基因测定及基因个体化治疗用药相关基因测定及基因个体化治疗基因个体化监测患者治疗成功率：基因个体化监测患者治疗成功率：95%。基因测定项目基因测定项目例数例数白血病患者基因检测白血病患者基因检测44例例肾移植患者基因检测肾移植患者基因检测208例例血栓栓塞症患者基因检测血栓栓塞症患者基因检测188例例38用药相关基因测定及基因个体化治疗基因个体化监测患者治疗成功率目的：回顾性研究肾脏移植后1个月,CYP3A5*3 和CYP3A4*18B 基因多态性对CsA 药代动力学参数的影响。对象：63名肾移植患者基因分型方法：PCR-RFLPCYP3A5*3和和CYP3A4*18B基因多态性对基因多态性对肾移植患者环孢素药代动力学的影响肾移植患者环孢素药代动力学的影响胡永芳等 中国药理学通报25（3）：378-382目的：回顾性研究肾脏移植后1个月,CYP3A5*3 和C39CYP3A5*3 和和CYP3A4*18B 基因多态性对接受肾移植基因多态性对接受肾移植1月患月患者的者的CsA 药代动力学有影响。药代动力学有影响。基因型为基因型为CYP3A5*1/*1患者需服用比基因型为患者需服用比基因型为CYP3A5*3/*3 突变型纯合子高的剂量才可能达到突变型纯合子高的剂量才可能达到C sA 的靶血药浓度。的靶血药浓度。胡永芳等 中国药理学通报25（3）：378-382CYP3A5*3 和CYP3A4*18B 基因多态性对接40目的：CYP3A5*3基因多态性对2小时剂量调整浓度的影响。对象：61名肾移植受试者基因分型方法：PCR-RFLPCYP 3A5*3基因多态性对肾移植术后他克莫司药代动力学的影响徐芳等 中国临床药理学杂志24（3）：207-211目的：CYP3A5*3基因多态性对2小时剂量调整浓度的影响。41徐芳等 中国临床药理学杂志24(3):207-211CYP3A5表达者的2小时后剂量调整浓度与非表达者间在术后1周、1月及3月均有差异徐芳等 中国临床药理学杂志24(3):207-211CYP342结论肾移植术后他克莫司C 2/D 的个体化差异,与患者CYP 3A5*3基因型密切相关。分析患者CYP 3A 5*3基因型,可以为肾移植术后他克莫司个体化给药提供一定的参考结论肾移植术后他克莫司C 2/D 的个体化差异,与患者C43目的：MDR1基因多态性与急性髓细胞白血病化学疗法结果的相关性研究对象：44例急性髓细胞白血病患者基因分型：PCR-RFLP或直接测序MDR1基因多态性与急性髓细胞白血病化基因多态性与急性髓细胞白血病化学疗法结果的相关性研究学疗法结果的相关性研究王丹等 中华医学杂志2007,87(20):1384-1388目的：MDR1基因多态性与急性髓细胞白血病化学疗法结果的相关44MDR1MDR1外显子外显子l2l2、2l2l、2626基因型发生频率存在种族差异，而在基因型发生频率存在种族差异，而在AMLAML患者和患者和健康人间无差异。健康人间无差异。MDR1外显子l2、2l、26基因型发生频率存在种族差异，而45MDR1 G2677TA多态性与完全缓解率有多态性与完全缓解率有显著相关性显著相关性MDR1 G2677TA多态性与完全缓解率有显著相关性46结论结论MDR1外显子l2、2l、26基因型发生频率存在种族差异，AML患者以上三个位点基因型发生频率与健康人相比差异无统计学意义。G2677TA基因多态性可以作为个体化给药提供预测参考。结论MDR1外显子l2、2l、26基因型发生频率存在种族差异47许多研究评价了CYP3A5*3变异与环孢素PK/PD相关性，然各结果间存在争议。通过对已发表的研究进行荟萃分析，希望能解决此类问题。CYP3A5*3基因变异与环孢素PK,PD相关性荟萃分析许多研究评价了CYP3A5*3变异与环孢素PK/PD相关性，48资料和方法系统检索Pubmed、Cochrane图书馆及Embase等数据库，检索时间截止2010.3两人独立筛选文献，并提取相关数据，有问题通过讨论解决Cochrane提供的Revman 5.0进行统计分析资料和方法系统检索Pubmed、Cochrane图书馆及Em49CYP3A5*3多态性影响环孢素剂量调整谷浓度CYP3A5*1/*3与与CYP3A5*1/*1间无差异间无差异CYP3A5*3/*3与与CYP3A5*1/*1间存在差异间存在差异CYP3A5表达者与非表达者间存在差异表达者与非表达者间存在差异CYP3A5*3多态性影响环孢素剂量调整谷浓度CYP3A5*50CYP3A5*3多态性与环孢素剂量存在相关性多态性与环孢素剂量存在相关性CYP3A5*3多态性与环孢素剂量存在相关性51CYP3A5*3变异与急性排斥的相关性CYP3A5*3基因变异与环孢素的剂量存在一定的相关性。为不同人群首次剂量的确定提供证据支持。CYP3A5*3变异与急性排斥的相关性CYP3A5*3基因变52用药相关基因测定及基因个体化治疗用药相关基因测定及基因个体化治疗基因测定项目基因测定项目例数例数白血病患者基因检测白血病患者基因检测44例例肾移植患者基因检测肾移植患者基因检测208例例血栓栓塞症患者基因检测血栓栓塞症患者基因检测188例例53用药相关基因测定及基因个体化治疗基因测定项目例数白血病患者基EBM在在TDM中的应用中的应用鉴于国际针对万古霉素是否必要进行鉴于国际针对万古霉素是否必要进行TDM持有争论，针对该持有争论，针对该课题进行系统评价。获得第课题进行系统评价。获得第11届国际届国际TDMCT大会发言。大会发言。MDR1G2677T/A基因多态性对于环孢素药物代谢动力学及基因多态性对于环孢素药物代谢动力学及药效学影响的系统评价。药效学影响的系统评价。Effect of oral activated charcoal in the treatment of poisoning:A systematic reviewEffects of the CYP3A5*3 variant on cyclosporine exposure and acute rejection rate in renal transplant patients:a meta-analysis.Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndrome(Protocol).Cochrane Database of Systematic Reviews Systematic review of influence of MDR1 C1236T genetic polymorphism on cyclosporine pharmacokinetics.EBM在TDM中的应用鉴于国际针对万古霉素是否必要进行TDM54小分子标识物研究工作小分子标识物研究工作为临床用药和诊断提供参考依据：为临床用药和诊断提供参考依据：卡尼汀（判断左卡尼汀是否用药的依据）；卡尼汀（判断左卡尼汀是否用药的依据）；褪黑素（睡眠障碍药物治疗的参考）褪黑素（睡眠障碍药物治疗的参考）；异前列腺素（氧化应激药物治疗的预后指标）；异前列腺素（氧化应激药物治疗的预后指标）；大麻素（神经细胞调节因子应用监测指标）；大麻素（神经细胞调节因子应用监测指标）；PRF（判断药物过敏的细胞因子之一）（判断药物过敏的细胞因子之一）；花生四烯酸等花生四烯酸等小分子标识物研究工作为临床用药和诊断提供参考依据：55一些新方法的研究一些新方法的研究lDifferential Expression of Plasma Proteins in Cyclosporine:A-Induced Rat Acute Nephrotoxicity.Bioscience,Biotechnology and Biochemistry,2009,73(3),592.l微粒子捕捉酶免法测定极微量甲钴胺人体血药浓度及微粒子捕捉酶免法测定极微量甲钴胺人体血药浓度及药代动力学研究药代动力学研究 一些新方法的研究Differential Expressio56l论文发表情况论文发表情况 中心成立以来，取得了一系列科研成果，发表论文中心成立以来，取得了一系列科研成果，发表论文48篇，其中篇，其中SCI论论文文20篇。（数据为北医三院药剂科数据篇。（数据为北医三院药剂科数据,论文清单（略）。论文清单（略）。lTDM课题课题 国家国家863项目项目“群体药代动力学在临床研究中的应用群体药代动力学在临床研究中的应用“；获得北京大学获得北京大学“985”专项资金支持；专项资金支持；北京药学会临床药学支持项目北京药学会临床药学支持项目“依据基因特征制定华法林个体化给依据基因特征制定华法林个体化给药方案药方案”；北京大学第三医院种子基金北京大学第三医院种子基金“基因导向个体化给药方案在器官移植基因导向个体化给药方案在器官移植中的实施中的实施”、“霉酚酸酯监测的最佳形式及取样时间点的选择霉酚酸酯监测的最佳形式及取样时间点的选择”、“瑞芬太尼的群体药动学研究瑞芬太尼的群体药动学研究”、“基因导向个体化给药方案在器基因导向个体化给药方案在器官移植中的实施官移植中的实施”项目后续资助、项目后续资助、“三唑类抗真菌药物的治疗药物三唑类抗真菌药物的治疗药物浓度监测浓度监测”；首都医学发展基金首都医学发展基金“NONMEM法建立老年人群万古霉素群体药动学法建立老年人群万古霉素群体药动学/药效学模型药效学模型”。（与北京市老年医院合作）。（与北京市老年医院合作）论文发表情况57推动学科发展方面推动学科发展方面积极参加国际TDMCT大会，平台建成至今，共参加国际TDMCT大会7人次，10篇被选为会议发言，4篇被选为壁报交流。组织参加了第15届世界药理学大会长沙卫星会议暨泛太平洋国家临床遗传药理学会年会并进行壁报交流。及参加本年度日本TDM学术大会并壁报交流多次邀请国内外TDMCT及相关领域的专家学者讲课，并邀请北京各大医院有关人员参加。数次传达IATDMCT会议精神。对国内其他医院开展TDM方面的培训，培训方式为授课方式和培养进修生方式。2010年9月，中心承办了首届IATDMCT的地区学术会议。推动学科发展方面积极参加国际TDMCT大会，平台建成至今，共58better TDMCTbetter treatment better TDMCT59TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件60TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件61TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件62TDMCT平台的构建和实践主题讲座ppt课件63任务二：治疗药物监测与临床任务二：治疗药物监测与临床药动学服务能力的建设药动学服务能力的建设6464任务二：治疗药物监测与临床药动学服务能力的建设6464建立常规监测药物的群体药动学模型，并开发基于群体参数建立常规监测药物的群体药动学模型，并开发基于群体参数的简单易用的的简单易用的TDM软件，以方便临床用药指导。软件，以方便临床用药指导。TDM平台的建立：前面工作的基础上建立平台的建立：前面工作的基础上建立TDM的网络服务的网络服务平台，平台，为各医院的为各医院的TDM工作提供技术支持。工作提供技术支持。65任务内容任务内容65建立常规监测药物的群体药动学模型，并开发基于群体参数的简单易任务三：基因导向的个体化用药任务三：基因导向的个体化用药服务能力的建设服务能力的建设6666任务三：基因导向的个体化用药服务能力的建设6666任务目标任务目标搭建服务于全院和社会的药物基因组学监测平台，搭建服务于全院和社会的药物基因组学监测平台，建立药物反应相关的遗传资源数据库，提高个体化建立药物反应相关的遗传资源数据库，提高个体化给药的水平。给药的水平。67任务目标搭建服务于全院和社会的药物基因组学监测平台，建立药物任务内容任务内容通过基因检测试剂盒、焦磷酸测序或通过基因检测试剂盒、焦磷酸测序或PCR技术，开展技术，开展CYP2C19、EGFR、HLA、VKORC1，CYP2C9、CYP3A5、CYP2D6等基因分型，评估及优化给等基因分型，评估及优化给药方案；预测药物反应性，选择最佳药物，拟定最适药方案；预测药物反应性，选择最佳药物，拟定最适剂量。剂量。建立药物反应相关的遗传资源数据库，患者长期随访建立药物反应相关的遗传资源数据库，患者长期随访数据库，为医院进一步开展相关药物方面研究提供保数据库，为医院进一步开展相关药物方面研究提供保障。障。68任务内容通过基因检测试剂盒、焦磷酸测序或PCR技术，开展CY已有工作基础已有工作基础2010年国家自然科学基金面上项目年国家自然科学基金面上项目“个体促超排卵结局的遗个体促超排卵结局的遗传机制研究传机制研究”，项目批准号：，项目批准号：81072705。北京市项目北京市项目“依据个体基因特征确定华法林给药方案依据个体基因特征确定华法林给药方案”北京大学第三医院项目北京大学第三医院项目“基因导向个体化给药方案在器官移基因导向个体化给药方案在器官移植中的实施植中的实施”，项目批准号：，项目批准号：YZZ 05-15-07。69已有工作基础69 Trends in TDM&CT Analytical tools in TDM&CT TDM&CT in different patient populations Impact of TDM on Pharmacoeconomics TDM in Clinical Trials Predictive Toxicology Metabolomics in TDM&CT Proteomics in TDM&CT Pharmaco-and Toxicogenetics Standards of Practice in TDM&CT Web resources for TDM&CT Biomarkers as complementary tool to TDM Biomarkers of toxicity PK/PD models in clinical settings New sampling strategies for TDM&CT Quality management and control in TDM&CT Trends in TDM&CT Analy70 感感谢各位指各位指导！www.IATDMCT.org 感谢各位指导！www.IATDMCT.org71