环孢素的临床应用培训ppt课件

环孢素的素的临床床应用用环孢素的临床应用1环孢素A(CyclosporinA，CsA)为11个氨基酸组成的环形多肽，是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选择性的免疫抑制剂。CsA广泛用于器官移植及免疫性疾病的治疗，近年来已被用于治疗难治性肾病综合征和其他肾脏疾病。与其它免疫抑制剂相比，CSA的特点是选择性地作用于T淋巴细胞，对骨髓中的各系细胞无影响。2环孢素的临床应用环孢素A(Cyclosporin A，CsA)为11个氨基酸21976年瑞士山德士药厂首次发现并报告它具有免疫抑制作用。同年，英国剑桥的RCalne在动物的器官移植方面证实CsA具有令人惊喜的效果1978年成功的将CsA用于临床肾脏移植和骨髓移植。1985年CsA被应用于治疗儿童难治性肾病综合征，其后陆续应用于治疗多种肾小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的疗效。3环孢素的临床应用1976年瑞士山德士药厂首次发现并报告它具有 免疫抑制作用。3 1950 1960 1970 1980 1990 20001950 1960 1970 1980 1990 2000 X X线照射线照射线照射线照射 抗抗抗抗T T细胞抗体细胞抗体细胞抗体细胞抗体 OKT3和其他和其他单抗抗环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤硫唑嘌呤糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素环孢素环孢素环孢素环孢素 咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾咪唑立宾普乐可复普乐可复普乐可复普乐可复霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯西罗莫司西罗莫司西罗莫司西罗莫司来氟米特来氟米特来氟米特来氟米特抗抗抗抗-CD25-CD25单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体抗抗抗抗-IFN-IFN 单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体FK778 FTY720 CTLA-4-IgCTLA(细胞毒性胞毒性T细胞相关因子胞相关因子)免疫抑制免疫抑制剂发展展简史史4环孢素的临床应用 1950 1960 1970 4常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素小分子药物 免疫亲和素结合药物 神经钙蛋白抑制剂 环孢素亲免素结合药物：环孢素，ISA247 FKBP12结合药物：FK506，缓释剂FK506 雷帕霉素靶点抑制剂：西罗莫司，依维莫司 核苷酸合成抑制剂 嘌呤合成（IMPDH）抑制剂：MMF，肠衣霉酚酸，咪唑立宾 嘧啶合成（DHODH）抑制剂：来氟米特，FK778抗代谢药物：硫唑嘌呤鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂：FTY720蛋白质药物 清除性抗体（针对B细胞、T细胞或者两者兼清除）多克隆抗体：马、兔的抗胸腺球蛋白 鼠源性抗CD-3抗体（莫罗单抗CD3）人源化抗CD52抗体（阿仑单抗）B细胞耗竭性抗CD-20单克隆抗体(利妥昔单抗)非清除性抗体和嵌合蛋白 人源化/嵌合的单克隆抗CD25抗体（达珠单抗，巴利昔单抗）自然粘合属性的嵌合蛋白：CTLA-4Ig(LEA29Y)静脉注射丙种球蛋白 5环孢素的临床应用常见免疫抑制剂简要分类糖皮质激素小分子药物 免疫亲和素5适应症1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应，也适用于预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应（GVHD）。2.经其它免疫抑制剂治疗无效的狼疮肾炎、难治性肾病综合症等自身免疫性疾病。6环孢素的临床应用适应症1.适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植6用法用量1.器官移植：采用三联免疫抑制方案时，起始剂量611mg/kg/日，并根据血药浓度调整剂量，根据血药浓度每2周减量0.51mg/kg/日，维持剂量26mg/kg/日，分2次口服。在整个治疗过程，必须在有免疫抑制治疗经验医生的指导下进行。2.骨髓移植：预防移植物抗宿主病：移植前一天起先用环孢素注射液，2.5mg/kg/日，分2次静脉滴注，待胃肠反应消失后（约0.51月），改服本品，起始剂量6mg/kg/日，分2次口服，一月后缓慢减量，总疗程半年。治疗移植物抗宿主病：单独或在原用肾上腺皮质激素基础上加用本品，23mg/kg/日，分2次口服，待病情稳定后缓慢减量，总疗程半年以上。3.狼疮肾炎、难治性肾病综合征：初始剂量45mg/kg/日，分2次口服，出现明显疗效后缓慢减量至23mg/kg/日，疗程36月以上。7环孢素的临床应用用法用量1.器官移植：采用三联免疫抑制方案时，起始剂量617禁忌症1.对环孢素过敏者禁用。2.有病毒感染时禁用本品：如水痘、带状疱疹等。8环孢素的临床应用禁忌症8环孢素的临床应用8禁忌症1.对环孢素过敏者禁用。2.有病毒感染时禁用本品：如水痘、带状疱疹等。9环孢素的临床应用禁忌症9环孢素的临床应用9药物毒性与不良反应CsA导致血管收缩慢性间质纤维化急性微血管疾病-血栓性微血管病（TMA）电解质异常和高血压肾毒性预防-由于缩血管作用，虫草肾外：消化道症状，胆石症（CsA更易形成）容貌改变：皮肤、毛发、牙龈 代谢：高脂血症、高血糖（损伤胰岛细胞）神经系统：震颤，感觉异常 心脏 感染与肿瘤 血栓事件 高尿酸血症和痛风10环孢素的临床应用药物毒性与不良反应CsA导致血管收缩10环孢素的临床应用10CsA与与FK506的异同的异同 CsA FK506免疫抑制作用：免疫抑制作用：抑制强度抑制强度 治疗排斥反应治疗排斥反应 对对CD8CD8的作用的作用 （naivenaive）(primed)(primed)对对IL-10IL-10的作用的作用 副作用副作用:多毛、齿龈增生多毛、齿龈增生 高血压和钠贮留高血压和钠贮留 高胆固醇血症高胆固醇血症 肾毒性肾毒性 诱发糖尿病诱发糖尿病 神经毒性神经毒性 对对TGF-TGF-的作用的作用 提高提高TGF-TGF-抑制抑制TGF-TGF-受体受体 11环孢素的临床应用CsA与FK506的异同 11CsA肾毒性 肾脏毒副作用CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性。CsA可引起肾小管问质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管透明样变、肾小球硬化等，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。CsA急性肾毒性与肾血流量的下降有关，这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。CsA急性肾毒性多呈剂量依赖性，CsA减量或停用后可以恢复。12环孢素的临床应用CsA肾毒性 肾脏毒副作用CsA治疗中最重要的问题是其肾毒性12CsA肾毒性CsA慢性肾毒性是CsA治疗的主要副作用，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。即使小剂量CsA亦可能有潜在肾毒性，因此长期使用23年者应行重复肾活检以判断是否有CsA慢性肾毒性发生。引起CsA慢性肾毒性的危险因素包括：大剂量剂量大于55mg(kgd)、SCr升高(200 u molL)、高龄、FSGS、长期使用等。13环孢素的临床应用CsA肾毒性CsA慢性肾毒性是CsA治疗的主要副作用，主要表13CsA肾毒性对肾功能不全、有明显肾间质小管损伤或严重高血压的患者，应用CsA治疗要慎重。有尚未控制的感染或恶性肿瘤患者不宜使用CsA。14环孢素的临床应用CsA肾毒性对肾功能不全、有明显肾间质小管损伤或严重高血压的14药代动力学环孢素主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰脏。血液中3347%的环孢素存在于血浆中，49%存在于淋巴细胞中，512%在粒细胞中，4158%在红细胞中，血浆中90%的环孢素与蛋白（主要为脂蛋白）结合。环孢素经肝脏代谢，已知代谢产物有15种，消除半衰期为1027小时左右，主要以代谢物经胆汁及粪便排泄，尿中仅0.1%以原药形式排出15环孢素的临床应用药代动力学环孢素主要分布于血管外的全身各组织中，脂肪内浓度最15CsA浓度测定时多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。测定的方法主要有高效液相色谱法(IiPLC)和免疫测定法两类。CSA的治疗作用、毒性反应与血药浓度相关，安全范围窄。HPLC法测得的CsA全血治疗浓度参考范围为100200ngml。临床治疗中，成人CsA给药剂量若达到5mgkg-1d-1，即使血药浓度低于治疗窗，增加CsA的给药剂量也会增加毒性。16环孢素的临床应用CsA浓度测定时多主张用肝素抗凝，作全血浓度测定。取样时间通16未诱导组免疫抑制剂目标剂量药物1月2月3月4-6月6-12月1年后强的松（mg/d）20201515105骁悉剂量（g/d）1.51.251.25111环孢素谷浓度（ng/ml）150-250100-200100-150100-15080-12060-100普乐可复浓度（ng/ml）6-105-84-64-64-64-6雷帕霉素浓度（ng/ml）5-84-84-84-83-63-617环孢素的临床应用未诱导组免疫抑制剂目标剂量药物1月2月3月4-6月6-12月17环孢素的用量和浓度监测CsA治疗肾病综合征或狼疮性肾炎时，成人起始剂量一般为45mg(kgd)。儿童起始剂量为150mg(m2d)，最大剂量不超过200mg(m2d)。治疗前SCr已不正常者，若认为需要使用时，起始治疗剂量应为2.5mg(kgd)或以下。使用CsA时若Scr较基础值升高30，则应考虑减量每次下调0.51.Omg(kgd)。18环孢素的临床应用环孢素的用量和浓度监测 CsA治疗肾病综合征或狼疮性肾炎时，18环孢素的用量和浓度监测应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整，成人5mg(kgd)，儿童200mg(m2d)时，即使血药浓度低，增加csA剂量也会增加毒性。CsA血药浓度在正常治疗范围内并不能排除发生肾毒性的可能性。19环孢素的临床应用环孢素的用量和浓度监测应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参19环孢素的用量和浓度监测使用CsA时，应调整血胆固醇在6.5mmolL以下，胆固醇水 平 正 常 时 CsA用 量 为 4 5mg/(kgd)，胆 固 醇 在7.8mmolL时，使用上述剂量很难达到有效组织浓度。CsA治疗肾病综合征时疗程为36个月，少数患者可小剂量3mg(kgd)CsA长期维持，CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应(停药或减量后出现疗效)。20环孢素的临床应用环孢素的用量和浓度监测使用CsA时，应调整血胆固醇在6.5m20药代动力学及血药浓度监测药代动力学及血药浓度监测CsA的半衰期为的半衰期为8小时；口服，每小时；口服，每12小时一次；小时一次；吸吸 收收 受受 肠肠 道道 P糖糖 蛋蛋 白白 影影 响响；代代 谢谢 受受 肝肝 脏脏 细细 胞胞 色色 素素P450A（CYP3A)影影响响；诱诱导导P450可可降降低低浓浓度度，抑抑制制或或者者拮抗拮抗P450，则相反；，则相反；饮饮食食对对浓浓度度有有影影响响，CsA为为脂脂溶溶性性，在在胆胆汁汁作作用用下下吸吸收收；微微乳乳剂剂型型生生物物利利用用度度高高于于脂脂溶溶液液；葡葡萄萄柚柚汁汁可可增增加加CNI的的吸吸收；收；治治疗疗窗窗和和毒毒性性窗窗（药药物物浓浓度度监监测测）；监监测测全全血血浓浓度度，监监测测最低血药浓度（谷浓度，最低血药浓度（谷浓度，C0）；）；经肝代谢的产物由胆汁排出，不能经肾脏清除。经肝代谢的产物由胆汁排出，不能经肾脏清除。21环孢素的临床应用药代动力学及血药浓度监测CsA的半衰期为8小时；口服，每122122环孢素的临床应用22环孢素的临床应用22环孢素的临床应用培训ppt课件23影响环孢素血药浓度的中药盐酸黄连素可明显升高CsA血浓度，从而可使移植受者服用CsA的剂量显著减少，有望成为一种节省CsA费用的方法。黄连素与CsA合用不仅有助于提高移植（人/移植物）存活率，减轻CsA不良反应，并将大大减轻病人和社会的经济负担，产生较大的社会效益和经济效益。吴笑春,李 罄等.黄连素与环孢素 A 合用的药物经济学研究 华南国防医学杂志 2002年第16卷 第1期24环孢素的临床应用影响环孢素血药浓度的中药盐酸黄连素可明显升高 CsA血浓度，24影响环孢素血药浓度的中药大黄制剂小柴胡冲剂感冒清热冲剂复方丹参滴丸感冒灵冲剂（使血环孢素浓度降低）绿豆（使血环孢素浓度降低）25环孢素的临床应用影响环孢素血药浓度的中药大黄制剂25环孢素的临床应用25微小病变性肾病(MCD)对于难治性MCD，应用CsA常有效，副作用较少。肾上腺皮质激素依赖者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分缓解。而肾上腺皮质激素抵抗者也有部分取得部分或完全缓解。CsA与泼尼松0.5mg(kgd)合用，可显著提高缓解率。对接受CsA治疗的MCD患者，应定期监测肾功能。长期使用CsA治疗(超过1年以上者)，必要时可重复肾活检以检测有无肾毒性的组织学证据。环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识26环孢素的临床应用微小病变性肾病(MCD)对于难治性MCD，应用CsA常有效26局灶节段性肾小球硬化(FSGS)CsA可用于治疗FSGS导致的难治性肾病综合5联合用药征。对肾上腺皮质激素依赖者，使用CSA疗效较好，对肾上腺皮质激素抵抗者单用CSA则疗效较差。若与泼尼松合用，则可提高疗效。环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识27环孢素的临床应用局灶节段性肾小球硬化(FSGS)CsA可用于治疗FSGS导致27IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎对于肾活检提示为组织学病变轻微的IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎，如果肾上腺皮质激素和环磷酰胺治疗失败，可使用cSA治疗。环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识28环孢素的临床应用IgA及非IgA系膜增殖性肾小球肾炎 对于肾活检提示为组织学28特发性膜性肾病7.3IMN的初始治疗7.3.1我们推荐初始治疗包括口服和静脉皮质激素（每月交替）以及口服烷化剂，疗程6个月。（1B）7.3.2建议首选环磷酰胺，次选苯丁酸氮芥。（2B）7.3.3除非肾功能出现恶化或肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现，初始治疗结束后，如果没有临床缓解，我们推荐至少再持续治疗6个月再考虑是否治疗失败。（1C）7.3.4只有在病人存在肾功能快速恶化（12个月观察期内的血肌酐翻倍）且没有大量蛋白尿（15g/d）时才考虑进行重复肾活检。（未分级）7.3.5根据病人的年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量。（未分级）7.3.6我们建议每日（非周期性）服用烷化剂也有效，但是与增加药物毒性的危险相关，尤其是使用剂量6个月时。（2C）KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版29环孢素的临床应用特发性膜性肾病7.3 IMN的初始治疗KDIGO肾小球肾炎的297.4IMN初始治疗的替代治疗方案：钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗7.4.1对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者（如7.2.1推荐），推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月。（1C）7.4.2若CNI治疗6个月未获得完全或部分缓解，建议停止继续使用。（2C）7.4.3若达到持续缓解且无CNI治疗相关的肾毒性出现，建议CNI剂量按每48周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持12个月。（2C）7.4.4在初始治疗期出现不能解释的血清肌酐升高（20%）时，建议定期监测CNI血药浓度。（未分级）KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版30环孢素的临床应用7.4 IMN初始治疗的替代治疗方案：钙调磷酸酶抑制剂（CN30IMN不推荐或不建议使用的初始治疗方案7.5.1不推荐使用皮质激素单一疗法。（1B）7.5.2不建议使用吗替麦考酚酯（MMF）单一疗法。（2C）KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版31环孢素的临床应用IMN不推荐或不建议使用的初始治疗方案KDIGO肾小球肾炎的317.6对初始治疗方案抵抗IMN的治疗7.6.1对以烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI治疗。（2C）7.6.2对于以CNI为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂/激素。（2C）7.7成人IMN肾病综合征复发的治疗7.7.1当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始治疗缓解相同的治疗方案。（2D）7.7.2对于初始治疗（见7.3.1推荐）使用为期6个月皮质激素/烷化剂方案的患者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次。（2B）KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版32环孢素的临床应用7.6对初始治疗方案抵抗IMN的治疗KDIGO肾小球肾炎的临327.8儿童IMN的治疗7.8.1我们建议儿童IMN的治疗参照成人IMN的治疗推荐。（2C）（见7.2.1和7.3.1推荐）7.8.2我们建议给予儿童不超过一次的皮质激素/烷化剂周期性的治疗方案。（2D）7.9IMN预防性抗凝治疗7.9.1我们建议对于IMN肾病综合征出现明显的血清白蛋白下降（2.5g/dl或25g/l）和血栓形成的风险增加时，考虑口服华法林预防性抗凝治疗。（2C）KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版33环孢素的临床应用7.8儿童IMN的治疗KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南203312.1型LN(轻微系膜性LN)12.1.1我们建议此类病人应以治疗狼疮的肾外的临床表现为主。(2D)12.2型LN(系膜增生性LN)12.2.1蛋白定量3g/d的型LN患者应像治疗MCD一样用糖皮质激素或钙调素抑制剂治疗(见第5章)。(2D)KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版34环孢素的临床应用12.1 型LN(轻微系膜性LN)KDIGO肾小球肾炎的临34型LN(局灶性LN)和型LN(弥漫性LN)初始治疗12.3.1我们推荐初始治疗药物为糖皮质激素(1A)，联合环磷酰胺(1B)或霉酚酸酯(1B).12.3.2我们建议如果在治疗前三个月出现LN病情恶化(血清肌酐增高，蛋白尿加重)，应对初始治疗方案作出改变，或者重复肾活检以利于指导进一步治疗。(2D)KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版35环孢素的临床应用 型LN(局灶性LN)和型LN(弥漫性LN)初始治疗KD3512.4型LN(局灶性LN)和型LN(弥漫性LN)维持期治疗12.4.1我们推荐型和型LN在完成初始治疗后，应用小剂量糖皮质激素(等强的松剂量应10mg/d)联合硫唑嘌呤(1.5-2.5mg/kg/d)或霉酚酸酯(1-2g/d分次服用)。(1B)12.4.2我们建议对霉酚酸酯和硫唑嘌呤耐受的病人使用激素联合钙调素抑制剂作为维持期治疗方案。(2C)12.4.3我们建议在获得完全缓解后，维持其治疗应至少达到一年才能考虑免疫抑制剂的逐渐减量。(2D)12.4.4如果维持治疗12个月后仍没有获得完全缓解，应考虑重复肾活检以决定是否改变治疗方案。(无推荐级别)12.4.5如果维持期药物减量期间出现肾功能恶化和/或蛋白尿加重，我们建议治疗剂量加量已达到之前能免疫抑制控制LN的水平。(2D)KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版36环孢素的临床应用12.4 型LN(局灶性LN)和型LN(弥漫性LN)维持3612.5型LN(膜性LN)12.5.1我们推荐型LN病人如果肾功能正常、而且无肾病范围的蛋白尿应用抗蛋白尿及抗高血压药物和仅用于治疗系统性红斑狼疮的肾外临床表现的糖皮质激素和免疫抑制剂。(2D)12.5.2我们建议对于单纯型LN病人且有持续的肾病性蛋白尿应用糖皮质激素联合免疫抑制剂，包括环磷酰胺(2C)、钙调素抑制剂(2C)、霉酚酸酯(2D)、硫唑嘌呤(2D)。KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版37环孢素的临床应用12.5 型LN(膜性LN)KDIGO肾小球肾炎的临床实践3712.6LN的常规治疗12.6.1我们建议无论何种类型的的LN都应使用羟氯喹(每日最大剂量为6-6.5mg/kg理想体重)，除非病人对该药物有禁忌。(2C)12.7型LN(严重硬化性LN)12.7.1我们推荐型LN患者应使用仅用于治疗系统性红斑狼疮的肾外临床表现的糖皮质激素和免疫抑制剂。(2D)KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版38环孢素的临床应用12.6 LN的常规治疗KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南23812.11孕妇系统性红斑狼疮12.11.1我们建议在未获得LN完全缓解前应劝告女性患者推迟怀孕。(2D)12.11.2我们推荐在妊娠期间不能使用环磷酰胺、霉酚酸酯、ACE-I和ARBs类药物。(1A)12.11.3我们建议妊娠期间可继续使用羟氯喹。(2B)12.11.4我们推荐在女性LN患者进入妊娠期后应把霉酚酸酯换为硫唑嘌呤。(1B)12.11.5我们推荐如果在妊娠期间发生LN复发，应视病情严重程度使用糖皮质激素和硫唑嘌呤。(1B)12.11.6如果妊娠期患者使用糖皮质激素和硫唑嘌呤，我们建议这些药物在妊娠期间不能减量或者分娩后至少3个月不能减量。(2D)12.11.7我们建议妊娠期间应用小剂量阿司匹林以减少流产的风险。(2C)KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南2012中文版39环孢素的临床应用12.11 孕妇系统性红斑狼疮KDIGO肾小球肾炎的临床实践39谢谢聆听40环孢素的临床应用 谢谢聆听40环孢素的临床应用40