狼疮性肾炎诊治新观点课件

狼疮性肾炎诊治新观点狼疮性肾炎诊治新观点狼疮性肾炎诊治新观点狼疮性肾炎诊治新观点1 系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏引起的炎症即为狼疮性肾炎，根据肾脏病理及免疫病理报道，SLE几乎100%累及肾脏，临床上有肾炎表现者仅为50-80%，6-20%SLE病人可先出现肾炎。系统性红斑狼疮（SLE）累及肾脏引起的炎症2一一 狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LN）临床表现）临床表现 分几型：分几型：（1）无症状性血尿及（或）无症状性血尿及（或）蛋白尿型；蛋白尿型；（2）急性肾炎综合征型：较）急性肾炎综合征型：较少少 见；见；（3）急进性肾炎综合征；）急进性肾炎综合征；（4）肾病综合征型：最多）肾病综合征型：最多见，占见，占60%；一狼疮性肾炎（LN）临床表现分几型：3（5）慢性肾炎综合征型；）慢性肾炎综合征型；（6）肾小管综合征型：少见，表）肾小管综合征型：少见，表现夜尿增多，尿比重降低，高血压，现夜尿增多，尿比重降低，高血压，尿酶增多等；尿酶增多等；（7）临床）临床“寂静寂静”型：无症状（肾型：无症状（肾损害），尿液检查阴性，肾脏病理显损害），尿液检查阴性，肾脏病理显示示LN。肾外表现：皮肤关节、肌肉、肺、肾外表现：皮肤关节、肌肉、肺、心、心、NS、血液、口腔。、血液、口腔。（5）慢性肾炎综合征型；（6）肾小4狼疮性肾炎诊治新观点课件5狼疮性肾炎诊治新观点课件6狼疮性肾炎诊治新观点课件7狼疮性肾炎诊治新观点课件8二二狼疮性肾炎诊断狼疮性肾炎诊断 SLE诊断标准多采用诊断标准多采用1997年美国风湿年美国风湿病协会修订的病协会修订的SLE诊断标准：诊断标准：(1)蝶形红斑蝶形红斑(2)盘状红斑盘状红斑(3)光过敏光过敏(4)口腔溃疡口腔溃疡(5)关节炎关节炎(6)浆膜炎浆膜炎二狼疮性肾炎诊断SL9(7)(7)肾脏病变（持续蛋白尿：大于肾脏病变（持续蛋白尿：大于肾脏病变（持续蛋白尿：大于肾脏病变（持续蛋白尿：大于0.5/d0.5/d，细胞，细胞，细胞，细胞管型）管型）管型）管型）(8)(8)神经性异常：癫痫，精神异常神经性异常：癫痫，精神异常神经性异常：癫痫，精神异常神经性异常：癫痫，精神异常(9)(9)血液学异常血液学异常血液学异常血液学异常(10)(10)免疫学异常免疫学异常免疫学异常免疫学异常:抗抗抗抗dsDNAdsDNA抗体抗体抗体抗体(+)(+)、抗抗抗抗SmSm抗体抗体抗体抗体(+),(+),抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体(+)(+)(11)ANA(11)ANA（+）1111项标准中符和项标准中符和项标准中符和项标准中符和4 4项或以上即可诊断。项或以上即可诊断。项或以上即可诊断。项或以上即可诊断。SLE+SLE+肾脏损害则诊断肾脏损害则诊断肾脏损害则诊断肾脏损害则诊断LN(1.LN(1.肾活检肾活检肾活检肾活检WHO WHO IIb,2.24hIIb,2.24h蛋蛋蛋蛋白尿大于白尿大于白尿大于白尿大于1 1g3.1g3.1年后年后年后年后CrCr下降下降下降下降30%,4.30%,4.尿尿尿尿RBCRBC大于大于大于大于5 5个个个个/HP/HP)。(7)肾脏病变（持续蛋白尿：大于0.10狼疮性肾炎诊治新观点课件11ANA（+）:SLE筛选指标筛选指标,与与活动无关活动无关抗抗dsDNA抗体抗体(+):特异指标特异指标,与与活动有关活动有关抗抗Sm抗体抗体(+):特异指标特异指标,与与活动无关活动无关ANA（+）:SLE筛选指标,与12肾脏病理活检肾脏病理活检肾脏病理活检13WHO 1995 分级分级ISN/RPS 2003 分级分级I.正常肾小球正常肾小球I.微小微小系膜性狼疮肾炎系膜性狼疮肾炎光学显微镜下所见正常光学显微镜下所见正常II.系膜增殖性肾病系膜增殖性肾病II.系膜增殖性系膜增殖性狼疮性肾炎狼疮性肾炎III.局灶节段增殖性肾小球局灶节段增殖性肾小球肾炎肾炎III.局灶性狼疮肾炎局灶性狼疮肾炎局灶、节段增殖性或全肾小球毛细血管内或外肾小球肾炎局灶、节段增殖性或全肾小球毛细血管内或外肾小球肾炎”局局灶灶性性“定定义义为为受受累累的的肾肾小小球球少少于于50%；“节节段段性性”定定义义为为每个肾小球受累部分少于每个肾小球受累部分少于50%。IV.弥漫增殖性肾小球肾炎弥漫增殖性肾小球肾炎IV.弥漫增殖性狼疮肾炎弥漫增殖性狼疮肾炎局局灶灶性性、节节段段增增殖殖性性或或全全肾肾小小球球毛毛细细血血管管内内或或外外肾肾小小球球肾肾炎炎“弥弥漫漫性性”定定义义为为受受累累肾肾小小球球数数量量 50%。”全全肾肾小小球球“定定义义为每个肾小球受累部分为每个肾小球受累部分 50%。V.弥漫性膜性肾小球肾炎弥漫性膜性肾小球肾炎A.单纯膜性肾炎单纯膜性肾炎B.并发并发II级级V.膜性狼疮肾炎膜性狼疮肾炎光学显微镜下可见整个或部分肾小球上皮下有免疫沉积物光学显微镜下可见整个或部分肾小球上皮下有免疫沉积物至至少少50%的的肾肾小小球球有有上上皮皮下下免免疫疫沉沉积积物物，而而且且受受累累的的肾肾小小球面积球面积50%同时合并同时合并III 或或 IV级病变者即可确诊。级病变者即可确诊。VI.晚期肾小球硬化性肾炎晚期肾小球硬化性肾炎VI.晚期肾小球硬化性狼疮肾炎晚期肾小球硬化性狼疮肾炎90%或以上的肾小球硬化，几乎无功能。或以上的肾小球硬化，几乎无功能。WHO1995分级ISN/RPS2003分级I.正常14型型LNLN型LN15型型LNLN型LN16狼疮性肾炎的病理组织学分类狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）局灶型局灶型 LN(Focal LN)50%肾小球受累肾小球受累 活动或非活动病变活动或非活动病变;节段节段 或全球性分布或全球性分布:内皮细胞增生、新月体形成，内皮细胞增生、新月体形成，伴内皮下沉积；伴内皮下沉积；伴不伴系膜病变伴不伴系膜病变 (A)活动性病变：局灶增生性活动性病变：局灶增生性LN (A/C)活动及慢性病变：局灶增生、硬化性活动及慢性病变：局灶增生、硬化性LN (C)慢性病变硬化：局灶硬化性慢性病变硬化：局灶硬化性指出活动或硬化病变肾小球的比例指出活动或硬化病变肾小球的比例狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）17狼疮性肾炎诊治新观点课件18狼疮性肾炎的病理组织学分类狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）弥漫型弥漫型LN(Diffuse LN)50肾小球受累肾小球受累 节段或全球节段或全球 性分布性分布;活动或非活动病变活动或非活动病变:系膜、内皮病变、系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下、新月体、白金耳、内皮下D沉积。沉积。-S(A)活动性、弥漫、节段性增生性活动性、弥漫、节段性增生性LN -G(A)活动性、弥漫、全球性增生性活动性、弥漫、全球性增生性LN -S(A/C)活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性LN -G(A/C)活动性及慢性、弥漫性、全球性增生硬化性活动性及慢性、弥漫性、全球性增生硬化性LN -S(C)慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性LN -G(C)慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性LN 指出细胞性新月体指出细胞性新月体和和/或或纤维素样坏死肾小球比例纤维素样坏死肾小球比例狼疮性肾炎的病理组织学分类（ISN/RPS2003）19型型LNLN型LN20狼疮性肾炎诊治新观点课件21狼疮性肾炎诊治新观点课件22狼疮性肾炎诊治新观点课件23型型LNLN型LN24型型LNLN型LN25表1LN肾脏病理改变的活动性指标（0-24分）病理改变病理改变无无轻轻中中重重肾小球异常肾小球异常 细胞增殖性改变细胞增殖性改变0123 纤维素样坏死、核脆裂纤维素样坏死、核脆裂0246 细胞性新月体细胞性新月体0246 透明栓子（白金耳）透明栓子（白金耳）0123 白细胞浸润白细胞浸润0123肾小管间质异常肾小管间质异常 单核细胞浸润单核细胞浸润0123总分总分081624表1LN肾脏病理改变的活动性指标（0-24分）26表表2LN肾脏病理改变的慢性指标（肾脏病理改变的慢性指标（0-12）病理改变病理改变无无轻轻中中重重 肾小球异常肾小球异常 肾小球硬化肾小球硬化0123纤维性新月体纤维性新月体0123肾小管间质异常肾小管间质异常 小管萎缩小管萎缩0123 间质纤维化间质纤维化0123总分总分04812表2LN肾脏病理改变的慢性指标（0-12）病理改变27三三 治治 疗疗三治疗28活动性狼疮肾炎的活动性狼疮肾炎的分期分期治疗原则治疗原则l诱导缓解期诱导缓解期 炎症逆转炎症逆转 肾单位丢失肾单位丢失 缓解缓解 降压药物降压药物降压药物降压药物 保护肾功能保护肾功能保护肾功能保护肾功能 l维持缓解期维持缓解期 复发复发活动性狼疮肾炎的分期治疗原则诱导缓解期炎症逆转29 1.肾活检指导治疗肾活检指导治疗 (1)对对WHO型或型或型：小剂量型：小剂量激素，抗疟药激素，抗疟药 (2)WHO，型：激素型：激素+免免疫抑制剂。疫抑制剂。(3)WHO型：不主张积极治疗，型：不主张积极治疗，以控制以控制SLE活动为主要目标。防止治活动为主要目标。防止治疗过度而冒药物毒副作用的危险。疗过度而冒药物毒副作用的危险。1.肾活检指导治疗302.激素激素治疗治疗LN主要药物主要药物 原则：（原则：（1）首始剂量要足）首始剂量要足（2）减量要缓慢）减量要缓慢（3）维持时间要长。）维持时间要长。用法：强的松用法：强的松1mg/Kg.dx8周，周，后每周减后每周减10%量（量（5mg）,减至减至20-30mg/d，更缓慢减量，最后，更缓慢减量，最后5-10mg,qd或或qod.维持维持3-5年。重症年。重症LN病人，用甲基强的松龙冲击。病人，用甲基强的松龙冲击。2.激素治疗LN主要药物313.免疫抑制剂免疫抑制剂 (1)环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）抑制肾小球纤维化，硬化，延缓抑制肾小球纤维化，硬化，延缓肾功能不全的进展。应用原则：肾功能不全的进展。应用原则：A、早期应用：早期应用：CTX可逆转可逆转LN的早期病变，的早期病变，LN一旦确诊，即给予一旦确诊，即给予CTX。B、联用、联用激素：增强疗效，减少副作用。激素：增强疗效，减少副作用。C、注意不良反应。注意不良反应。3.免疫抑制剂(1)32方法方法：GS250ml+CTX0.8-1.0(CTX0.5-1.0g/m2)ivdrip,每每2-4周冲击一周冲击一次，次，6次后次后,改为每改为每3个月冲击一次，个月冲击一次，剂量同前剂量同前,疗程约疗程约2-2年半。年半。方法：GS250ml+C33 (2)硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Aza）直接抑制直接抑制B细胞功能，耗竭细胞功能，耗竭T淋巴淋巴细胞，多用于细胞，多用于LN维持治疗。方法：维持治疗。方法：Aza50-100mgQd(2)硫唑嘌呤（Aza）34(3)环孢素（环孢素（CsA）作用机制：抑制作用机制：抑制T细胞合成细胞合成IL-2，从而抑制，从而抑制T，B细胞活性，减少抗体细胞活性，减少抗体产生。产生。用法：用法：5mg/Kg.d,分两次口服，分两次口服，用三个月后，每月减用三个月后，每月减1毫克毫克/Kg至每日至每日3毫克毫克/Kg疗程约疗程约6个月。个月。CsA副作用大，费用高，停药后副作用大，费用高，停药后易复发，只作为治疗易复发，只作为治疗LN的二线药物。的二线药物。(3)环孢素（CsA）35(4)骁悉（骁悉（MMF）作用机制：选择性抑制淋巴细胞作用机制：选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，抑制鸟嘌呤经典合成途径，抑制T，B细胞细胞增殖，抑制抗体产生：抑制细胞粘附增殖，抑制抗体产生：抑制细胞粘附分子合成及抑制平滑肌细胞增殖。分子合成及抑制平滑肌细胞增殖。用法：用法：0.751.0克克bid口服。口服。(4)骁悉（MMF）36(5)FK506(Tacrolimus,他克莫他克莫司司)(5)FK506(Tacrolimus,他克莫司)37沈淑琼等沈淑琼等：FK506+激素治疗激素治疗LN20例例 剂量：剂量：0.1mg/kg/d 血药浓度血药浓度5-15mg/ml 疗程：疗程：6个月个月 疗效：完全缓解疗效：完全缓解10/20(50%)时间时间(1-10个月个月)部分缓解部分缓解9/20(45%)重复肾活检：肾小球细胞性新月体、内皮下重复肾活检：肾小球细胞性新月体、内皮下及系膜及系膜 区区IC明显减少或消失。明显减少或消失。副作用：副作用：Cr升高升高(一过性一过性)25%肝酶升高肝酶升高25%感染感染25%糖代谢异常糖代谢异常15%沈淑琼等：肾脏病与透析肾移植杂志，沈淑琼等：肾脏病与透析肾移植杂志，2005，14(3):201-207狼疮性肾炎诊治新观点课件38(6)(6)来氟米特治疗活动性来氟米特治疗活动性LNLNl新型异恶唑类免疫抑制剂型抑制：嘧啶合成新型异恶唑类免疫抑制剂型抑制：嘧啶合成 酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性。多中心研究多中心研究LEP组组p40-60mg/d +LEP0.8mg/Kg/d3d4W后减量后减量 30mg/dCTX组组同上同上 +CTX iv共半年共半年中华内科杂志中华内科杂志2005,44(9):672(6)来氟米特治疗活动性LN新型异恶唑类免疫抑制剂型抑制：嘧39疗效疗效LEP初治组初治组(22例例)CTX初治组初治组(16例例)LEF复治组复治组(13例例)例数例数比例比例例数例数比例比例例数例数比例比例总有效率总有效率 1986.4%1487.5%969.2%完全缓解完全缓解 836.4%531.3%17.7%部分缓解部分缓解 1150%956.2%861.5%无效无效313.6%212.5%430.8%疗效LEP初治组(22例)CTX初治组(16例)LEF复治组40不良反应不良反应LEF(初治初治)LEF(复治复治)发生不例数发生不例数例数例数例数例数2213感染感染61上呼吸道感染上呼吸道感染10尿路感染尿路感染11带状疮疹带状疮疹40腹泻腹泻12脱发脱发32转氨酶升高转氨酶升高30血压升高血压升高31不良反应LEF(初治)LEF(复治)41来氟米特小结来氟米特小结l来氟米特用于活动性增殖性来氟米特用于活动性增殖性LN的诱导的诱导缓解治疗具有较好的临床疗效缓解治疗具有较好的临床疗效,其疗效其疗效与环磷酰胺相当。与环磷酰胺相当。l来氟米特的耐受性尚好，但与激素联来氟米特的耐受性尚好，但与激素联合使用时感染的发生率较突出。合使用时感染的发生率较突出。中华内科杂志中华内科杂志2005,44(9):672来氟米特小结来氟米特用于活动性增殖性LN的诱导缓解治疗具有较424.血浆置换血浆置换 可去除抗原，抗体及循环免疫复可去除抗原，抗体及循环免疫复合物，改善网状内皮系统的吞噬功能，合物，改善网状内皮系统的吞噬功能，适用急进性适用急进性LN迅速发展的肾综，爆发迅速发展的肾综，爆发性狼疮。性狼疮。方法：一般每次去除方法：一般每次去除40毫升毫升/kg血血浆，每周浆，每周3次，共次，共2-6周。需同时用免周。需同时用免疫抑制剂。疫抑制剂。4.血浆置换可去除435静脉注射大剂量免疫球蛋白静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）适用于重症、难治适用于重症、难治LN、体质极度、体质极度衰弱和（或）并发全身严重感染。衰弱和（或）并发全身严重感染。方法：方法：0.4克克/kg,3-5天为一疗程，天为一疗程，一个月可重复。一个月可重复。5静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）适用于重症、难44LN并发高血压并发高血压特点:l常见l部分为顽固性高血压l常需联合多种降压药LN并发高血压特点:45保护肾脏需要更严格的血压保护肾脏需要更严格的血压控制目标控制目标美国JNC7/2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版合并糖尿病的高血压个体合并糖尿病的高血压个体130/80mmHg2003ESH/ESC临床医师高血压实用指南/中国高血压防治指南2004修订版合并肾病的高血压个体合并肾病的高血压个体130/80mmHgWHO/ISH高血压防治指南蛋白尿少于蛋白尿少于1g/d的个体的个体130/80mmHg蛋白尿等于或超过蛋白尿等于或超过1g/d的个体的个体125/75mmHgJAMA21,2003Vol289,No.2560-72Journal of Hypertension2003,Vol21No1011-53HebertLA.Curr Hypertens Rep 1999Oct;1(5):454-60RossertJ,RoncoP.Rev Prat 2001Feb28;51(4):378-84保护肾脏需要更严格的血压控制目标美国JNC746CCBCCB:长效长效:起效快起效快,波依定拜心同络活喜波依定拜心同络活喜短效短效:心痛定心痛定ACEIACEI:洛丁新洛丁新,卡托普利卡托普利 ARBARB 受体阻滞剂受体阻滞剂:倍他乐克倍他乐克利尿剂利尿剂 受体阻滞剂受体阻滞剂CCB:长效:起效快,波依定拜心同络活喜47注意并发肾功能不全l CCr350mol/L,不能应用ACEI,ARBl终末期肾病,不能应用噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂,潴钾潴钾利尿剂利尿剂,无尿时不用袢利尿剂无尿时不用袢利尿剂 l可用可用CCB注意并发肾功能不全CCr350mol/L,不能48JNC7高血压指南：ACEI和CCB是联合用药的推荐方案之一ESH/ESC高血压指南:CCB和ACEI联合用药是被推荐的方案之一JAMA,2003-289,19Journal of Hypertension2003;21:1011-53指南的推荐指南的推荐JNC7高血压指南：ESH/ESC高血压指南:JAMA,496、LN出现肾功能衰竭的治疗出现肾功能衰竭的治疗 LN出现肾衰，不一定是由于肾小出现肾衰，不一定是由于肾小球硬化，肾单位废用等解剖学病变，球硬化，肾单位废用等解剖学病变，而可能由于而可能由于LN活动性炎症引起。在下活动性炎症引起。在下列情况下列情况下LN可以积极治疗：（可以积极治疗：（1）短）短期内出现肾衰；（期内出现肾衰；（2）B超示双肾增大超示双肾增大或正常；（或正常；（3）LN病史未超过病史未超过2年；年；（4）LN透析有明显活动性病变。透析有明显活动性病变。6、LN出现肾功能衰竭的治疗50方法：在血透基础上，用甲基强方法：在血透基础上，用甲基强的松龙的松龙0.5-1.0克克+10%GS250毫升毫升ivdripqd3天，隔天，隔5-7天再重复天再重复1-2个个疗程，间隙期用标准疗法疗程，间隙期用标准疗法(强的松强的松1mg/kg/d）口服。同时加）口服。同时加CTX冲击，冲击，方法同上。方法同上。LN病人出现不可逆的慢性病人出现不可逆的慢性肾衰，给以透析或肾移植，如有肾外肾衰，给以透析或肾移植，如有肾外活动病变，加用小剂量激素。活动病变，加用小剂量激素。方法：在血透基础上，用甲基强的松龙0.5-1.517、骨髓移植、骨髓移植造血干细胞移植可清造血干细胞移植可清除体内异常除体内异常T、B。常用自体干细胞移植，包括骨髓干细胞移植和外周血干细胞移植。自体外周血干细胞移植的过程：动员、干细胞采集和分离、预处理、干细胞回输、造血和免疫功能重建。常用预处理方案：大剂量CTX（4天用200mg/kg）、静脉甲强龙和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、G-CSF/GM-CSF等强有力的支持治疗。7、骨髓移植造血干细胞移植可清除体内异常T、52LN病情平病情平稳稳后，需后，需长长期期维维持治持治疗疗，目目的在于的在于应应用小用小剂剂量激素（量激素（5毫克或毫克或10毫克毫克qd或或qod）,达到抑制疾病复达到抑制疾病复发发。一般主。一般主张张维维持治持治疗疗4-5年，也有主年，也有主张张LN应终应终身服身服药药。维维持治持治疗疗方案方案:激素激素+CTX激素激素+骁骁悉悉激素激素+硫硫唑唑嘌嘌呤呤LN病情平稳后，需长期维持治疗，目的在于应用小剂538、预后、预后 LN预后有明显改善，预后有明显改善，型型LN5年生存率年生存率75-85%，型型LN5年生年生存率在存率在85%以上，以上，10年生存率大年生存率大于于60%。LN死亡率应除肾功能衰死亡率应除肾功能衰竭外，主要是狼疮性脑病和并发竭外，主要是狼疮性脑病和并发感染。感染。8、预后LN预后有明显改善54谢谢 谢谢谢谢55汇报结束谢谢大家!请各位批评指正汇报结束谢谢大家!请各位批评指正56