抗中枢神经系统退行性疾病药课件

第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS 第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药Drugs used f1 1中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。产生的疾病的总称。帕金森病帕金森病阿尔茨海默病阿尔茨海默病亨廷顿病亨廷顿病肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性2第一节抗帕金森病药第一节抗帕金森病药帕金森病帕金森病（Parkinsons disease)又称震颤麻又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。枢神经系统退行性疾病。常见症状：常见症状：进行性运动进行性运动徐缓、震颤、肌强直、徐缓、震颤、肌强直、姿势调节障碍、严重者姿势调节障碍、严重者伴有知觉、识别及记忆伴有知觉、识别及记忆障碍障碍第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinsons dis3病因学说：病因学说：兴奋性神经毒性学说兴奋性神经毒性学说氧自由基学说氧自由基学说线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说病因学说：4黑质黑质纹状体纹状体Ach脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元DA尾尾-壳核神经元壳核神经元DA胆碱能神经元胆碱能神经元兴奋兴奋抑制抑制黑质纹状体Ach脊髓前角运动神经元DA尾-壳核神经元DA胆碱5DAACh正常人正常人AChDA帕金森病患者帕金森病患者DAACh正常人AChDA帕金森病患者6一、拟多巴胺类药一、拟多巴胺类药左旋多巴左旋多巴 levodopa、L-dopa 酪氨酸的羟化物，左旋酪氨酸合成儿茶酚酪氨酸的羟化物，左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，胺的中间产物，DA的前体物质。的前体物质。左旋多巴本身并无药理活性，进入中枢脱左旋多巴本身并无药理活性，进入中枢脱羧成多巴胺后才起治疗作用。羧成多巴胺后才起治疗作用。抗帕金森病药分为拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药，抗帕金森病药分为拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药，两类药物合用时可增强疗效两类药物合用时可增强疗效一、拟多巴胺类药左旋多巴 levodopa、L-dopa抗7儿茶酚胺类物质在体内的代谢儿茶酚胺类物质在体内的代谢酪氨酸酪氨酸L多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶（辅基：多巴脱羧酶（辅基：VB6）多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶COMTMAOBMAOACOMT肾上腺素肾上腺素二羟苯乙酸二羟苯乙酸3甲氧基多巴甲氧基多巴3，4二羟扁桃酸二羟扁桃酸去甲去甲3甲氧基肾上腺素甲氧基肾上腺素儿茶酚胺儿茶酚胺N甲基转移酶甲基转移酶儿茶酚胺类物质在体内的代谢酪氨酸L多巴多巴胺去甲肾上腺素8药理作用及临床应用药理作用及临床应用1、抗帕金森病：、抗帕金森病：1）对轻症及较年轻患者疗效优于重）对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老体弱者；症及年老体弱者；2）对肌肉僵直及运动迟缓的疗效优）对肌肉僵直及运动迟缓的疗效优于肌肉震颤于肌肉震颤3）起效慢，）起效慢，2-3周才出现体征改善。周才出现体征改善。对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合症无效症无效2、抗肝昏迷：、抗肝昏迷：伪递质学说伪递质学说药理作用及临床应用9食物中芳香族氨基酸食物中芳香族氨基酸肠菌肠菌脱羧酶脱羧酶酪胺和苯乙胺酪胺和苯乙胺肝中肝中MAO清除清除肝功能肝功能血浓度血浓度脑组织脑组织羟化酶羟化酶苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙胺苯乙胺拟去甲肾上腺拟去甲肾上腺素等递质素等递质神经传导障碍神经传导障碍肝昏迷肝昏迷去甲肾上腺素去甲肾上腺素改善神经传导改善神经传导脑内转变脑内转变治疗治疗左旋多巴左旋多巴肠菌脱羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除肝功能血浓度脑组织羟10多巴胺通路多巴胺通路黑质纹状体系统：黑质纹状体系统：锥体外系运动功能的高锥体外系运动功能的高级中枢；级中枢；中脑边缘系统：中脑边缘系统：主要调控情绪反应；主要调控情绪反应；中脑皮层系统：中脑皮层系统：主要参与认知、思维、感主要参与认知、思维、感觉、理解和推理能力的调控；觉、理解和推理能力的调控；结节漏斗系统：结节漏斗系统：主要调控垂体激素的分泌；主要调控垂体激素的分泌；多巴胺通路黑质纹状体系统：锥体外系运动功能的高级中枢；11不良反应不良反应1、胃肠道反应：、胃肠道反应：治疗初期约治疗初期约80%出现恶心、出现恶心、呕吐和食欲减退等呕吐和食欲减退等；2、心血管反应：、心血管反应：左旋多巴在外周脱羧形成的左旋多巴在外周脱羧形成的多巴胺，可引起轻度体位性低血压；多巴胺，可引起轻度体位性低血压；3、精神障碍：、精神障碍：与多巴胺作用于大脑边缘叶有与多巴胺作用于大脑边缘叶有关；关；4、非自主异常运动：、非自主异常运动：“开关开关”现象现象，多见，多见于年轻患者。于年轻患者。不良反应12药物相互作用药物相互作用1、VB6B6：多巴脱羧酶的辅基，增强外周副作多巴脱羧酶的辅基，增强外周副作用，降低疗效；用，降低疗效；2、抗精神病药：、抗精神病药：吩噻嗪类和丁酰苯类（阻吩噻嗪类和丁酰苯类（阻断中枢多巴胺受体）、利血平（耗竭中枢多断中枢多巴胺受体）、利血平（耗竭中枢多巴）；巴）；3、单胺氧化酶（、单胺氧化酶（MAO）抑制药：）抑制药：抑制抑制MAOA，使血中去甲肾上腺素含量增高，血压升，使血中去甲肾上腺素含量增高，血压升高高；4、拟肾上腺素：、拟肾上腺素：加重左旋多巴引起的心血加重左旋多巴引起的心血管方面不良反应管方面不良反应；5、外周多巴胺受体阻断剂：、外周多巴胺受体阻断剂：多潘立酮，减多潘立酮，减少左旋多巴的外周不良反应少左旋多巴的外周不良反应。药物相互作用13卡比多巴卡比多巴抑制外周多巴脱羧酶活性抑制外周多巴脱羧酶活性外周多巴胺生成减少外周多巴胺生成减少（外周不反应减轻）（外周不反应减轻）中枢多巴胺生成增多中枢多巴胺生成增多（疗效增强）（疗效增强）更多的的左旋多巴进入中枢更多的的左旋多巴进入中枢卡比多巴与左旋多巴按卡比多巴与左旋多巴按110合合用，单独使用无药理作用用，单独使用无药理作用卡比多巴抑制外周多巴脱羧酶活性外周多巴胺生成减少（外14一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。酪氨酸的羟化物，左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，DA的前体物质。1、VB6：多巴脱羧酶的辅基，增强外周副作用，降低疗效；第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药抗震颤和改善运动障碍的效果好，对僵直及运动迟缓的疗效较差。通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，从而恢复多巴胺能神经系统与胆碱能神经系统的平衡。金刚烷胺：促进患者黑质纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA。药理作用及临床应用3）起效慢，2-3周才出现体征改善。线粒体功能障碍学说兴奋性神经毒性学说溴隐亭：溴隐亭：选择性地激动黑质纹状体通路的D2受体。金刚烷胺：金刚烷胺：促进患者黑质纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA。司立吉林：司立吉林：选择性MAOB抑制剂。一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。溴15第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药溴隐亭：选择性地激动黑质纹状体通路的D2受体。多巴脱羧酶（辅基：VB6）3、单胺氧化酶（MAO）抑制药：抑制MAOA，使血中去甲肾上腺素含量增高，血压升高；酪氨酸的羟化物，左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，DA的前体物质。Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS抗帕金森病药分为拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药，两类药物合用时可增强疗效多巴脱羧酶（辅基：VB6）多巴脱羧酶（辅基：VB6）3）起效慢，2-3周才出现体征改善。抗震颤和改善运动障碍的效果好，对僵直及运动迟缓的疗效较差。更多的的左旋多巴进入中枢口服吸收后，对中枢纹状体的胆碱受体有明显的阻断作用。对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合症无效3、单胺氧化酶（MAO）抑制药：抑制MAOA，使血中去甲肾上腺素含量增高，血压升高；中枢多巴胺生成增多（疗效增强）药理作用及临床应用药理作用及临床应用相关药物相关药物酪氨酸酪氨酸多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶（辅基：多巴脱羧酶（辅基：VB6）多巴胺多巴胺羟化酶羟化酶COMTMAOBMAOACOMT肾上腺素肾上腺素二羟苯乙酸二羟苯乙酸3甲氧基多巴甲氧基多巴3，4二羟扁桃酸二羟扁桃酸去甲去甲3甲氧基肾上腺素甲氧基肾上腺素儿茶酚胺儿茶酚胺N甲基转移酶甲基转移酶卡比多巴卡比多巴苄丝肼苄丝肼()司立吉林司立吉林苯乙肼苯乙肼L L多巴多巴多巴多巴第十四章抗中枢神经系统退行性疾病药相关药物酪氨酸多巴胺去16二、胆碱受体阻断药二、胆碱受体阻断药通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，从而恢复多巴胺能神经系统与胆碱能神经系作用，从而恢复多巴胺能神经系统与胆碱能神经系作用，从而恢复多巴胺能神经系统与胆碱能神经系作用，从而恢复多巴胺能神经系统与胆碱能神经系统的平衡。统的平衡。统的平衡。统的平衡。苯海索苯海索苯海索苯海索(trihexyphenidyl(trihexyphenidyl 安坦）安坦）安坦）安坦）口服吸收后，对中枢纹状体的胆碱受体有明显口服吸收后，对中枢纹状体的胆碱受体有明显口服吸收后，对中枢纹状体的胆碱受体有明显口服吸收后，对中枢纹状体的胆碱受体有明显的阻断作用。抗震颤和改善运动障碍的效果好，对的阻断作用。抗震颤和改善运动障碍的效果好，对的阻断作用。抗震颤和改善运动障碍的效果好，对的阻断作用。抗震颤和改善运动障碍的效果好，对僵直及运动迟缓的疗效较差。僵直及运动迟缓的疗效较差。僵直及运动迟缓的疗效较差。僵直及运动迟缓的疗效较差。可用于抗精神病药引起的锥体外系反应。可用于抗精神病药引起的锥体外系反应。可用于抗精神病药引起的锥体外系反应。可用于抗精神病药引起的锥体外系反应。二、胆碱受体阻断药通过阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆17抗中枢神经系统退行性疾病药课件18