医学科研设计(浙大)5-筛检与诊断试验ppt课件

筛筛检与诊断试验检与诊断试验王建炳王建炳浙江大学公共卫生学院浙江大学公共卫生学院2015-10-222015-10-22 1医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验筛检与诊断试验王建炳筛检与诊断试验王建炳1医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验 RESEARCH ARTICLE RESEARCH ARTICLE2医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验RESEARCHARTICLE2医学科研设计（浙医学科研设计（浙Fig1.Study design.CHB,chronic hepatitis B;HCC,hepatocellular carcinoma;ROC,receiver operating characteristics;RT-PCR,reverse transcriptase polymerase chain reaction.3医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验Fig1.Studydesign.CHB,chro筛检试验筛检试验诊断试验诊断试验对象对象不同不同健康人或无症状的健康人或无症状的病人病人病人病人目的目的不同不同把病人及可疑病人把病人及可疑病人与无病者区分开来与无病者区分开来 病人与可疑有病但病人与可疑有病但实际无病的人区分实际无病的人区分开来开来 要求要求不同不同快速、简便、高灵快速、简便、高灵敏度敏度科学性、准确性科学性、准确性费用费用不同不同简单、廉价简单、廉价 一般花费较贵一般花费较贵 处理处理不同不同阳性者须进一步作阳性者须进一步作诊断试验以便确诊诊断试验以便确诊 结果阳性者要随之结果阳性者要随之以治疗以治疗 筛检试验与诊断试验的区别4医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验筛检试验诊断试验对象不同健康人或无症状的病人筛检试验诊断试验对象不同健康人或无症状的病人病人目的不同病人目的不同5（一）筛检试验（一）筛检试验医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验5（一）筛检试验医学科研设计（浙大）（一）筛检试验医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验16医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验16医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验一、筛检的目的一、筛检的目的 达到二级预防：达到二级预防：达到二级预防：达到二级预防：“三早三早三早三早”措施措施措施措施 达到一级预防：达到一级预防：达到一级预防：达到一级预防：危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防。防。防。防。识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解疾病的自然史疾病的自然史疾病的自然史疾病的自然史。7医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验一、筛检的目的一、筛检的目的 达到二级预防：达到二级预防：7医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5二、二、筛检的分类筛检的分类按对象范围按对象范围按对象范围按对象范围 整群筛检整群筛检整群筛检整群筛检(massscreening)(massscreening)对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。选择性筛检选择性筛检选择性筛检选择性筛检(selectivescreening)(selectivescreening)根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。按项目多少按项目多少按项目多少按项目多少 单项筛检（单项筛检（单项筛检（单项筛检（singlescreening)singlescreening)用一种筛检试验检查某一疾病。用一种筛检试验检查某一疾病。多项筛检（多项筛检（多项筛检（多项筛检（multiplescreening)multiplescreening)同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。8医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验二、二、筛检的分类按对象范围筛检的分类按对象范围8医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊筛检与诊四四 实施筛检试验的原则实施筛检试验的原则 该地区当前的重大公共卫生问题该地区当前的重大公共卫生问题该地区当前的重大公共卫生问题该地区当前的重大公共卫生问题 有可识别的早期症状和体征有可识别的早期症状和体征有可识别的早期症状和体征有可识别的早期症状和体征 确诊后有可行的治疗方法确诊后有可行的治疗方法确诊后有可行的治疗方法确诊后有可行的治疗方法 快速、简便、灵敏快速、简便、灵敏快速、简便、灵敏快速、简便、灵敏 考虑成本与效益考虑成本与效益考虑成本与效益考虑成本与效益 群众易接受群众易接受群众易接受群众易接受 连续性连续性连续性连续性9医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验四四实施筛检试验的原则实施筛检试验的原则 该地区当前的重大公共卫生问题该地区当前的重大公共卫生问题9医医10（二）诊断试验（二）诊断试验医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验10（二）诊断试验医学科研设计（浙大）（二）诊断试验医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验作为临床医师，必须考虑的问题：u一个试验方法用于某种疾病诊断的真实性和可靠性如何？u如试验结果异常对疾病的诊断价值有多高？u试验结果正常对排除疾病的判断价值又如何？u哪些因素能影响试验的结果？11医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验作为临床医师，必须考虑的问题：作为临床医师，必须考虑的问题：11医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛筛一、诊断试验评价的基本程序一、诊断试验评价的基本程序二、诊断试验的评价指标二、诊断试验的评价指标三、预测值三、预测值四、提高试验效率的方法四、提高试验效率的方法五、常见的偏倚五、常见的偏倚六、存在的问题六、存在的问题12医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验一、诊断试验评价的基本程序一、诊断试验评价的基本程序12医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与筛检与一、诊断试验评价的基本程序vv确立金标准确立金标准确立金标准确立金标准vv选择研究对象选择研究对象选择研究对象选择研究对象 vv估算样本含量估算样本含量估算样本含量估算样本含量 vv同步评价同步评价同步评价同步评价vv根据试验检查的结果，评价其诊断价值根据试验检查的结果，评价其诊断价值根据试验检查的结果，评价其诊断价值根据试验检查的结果，评价其诊断价值13医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验一、诊断试验评价的基本程序一、诊断试验评价的基本程序13医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与筛检与金标准：是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法，应用该标准能较正确区分某种疾病的人和不具有该病的人。不同的疾病有不同的金标准不同的疾病有不同的金标准，常见的金标准有：u病理学检查病理学检查诊断肿瘤、外科手术发现结石诊断胆结石、特殊的影像学诊断等。u对于有些诊断困难的疾病，可以采用现今公认的方法如综合诊断方法或长期随访病例观察所得到的结果。评价一个试验方法，金标准的选择是非常重要的金标准的选择是非常重要的。1.1.确立金标准确立金标准14医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验金标准：是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法，应用金标准：是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法，应用研究对象包括两组，一是被金标准确诊的病例组病例组，另一组是金标准证实无该病的人群，即对照组对照组。病例应包括该病的各种临床类型（轻、中、重）、病期（早、中、晚）、典型和不典型病例以及并发症和肿瘤转移等病人。病例的代表性影响评价结果的普遍性以及临床推广的意义。对照组人群应是确实无该病的人群对照组人群应是确实无该病的人群，应包括来自非研究疾病的其他病例，尤其是与该疾病易混淆而在临床上需要鉴别诊断的疾病。在年龄、性别等因素上与病例有可比性。可比性。2.选择研究对象选择研究对象15医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验研究对象包括两组，一是被金标准确诊的病例组，另一组是金标准证研究对象包括两组，一是被金标准确诊的病例组，另一组是金标准证p p：灵敏度或特异度：灵敏度或特异度：容许误差，允许波动的范围：容许误差，允许波动的范围：为第一类错误的概率：为第一类错误的概率u u：u u分布界值分布界值病例组的样本量由病例组的样本量由病例组的样本量由病例组的样本量由灵敏度灵敏度灵敏度灵敏度估计估计估计估计对照组的样本量由对照组的样本量由对照组的样本量由对照组的样本量由特异度特异度特异度特异度估计估计估计估计3.样本大小样本大小16医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验p：灵敏度或特异度病例组的样本量由灵敏度估计：灵敏度或特异度病例组的样本量由灵敏度估计3.样本大小样本大小17医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验17医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验用被评价的诊断试验方法对研究对象进行同步检查，采用盲法采用盲法(double blinddouble blind)观察观察。目的：避免由于试验者主观意愿而影响试验结果。如没有采用盲法观察，试验者就有可能自觉或不自觉地对病人或非病人的试验结果作出不同的判断。u对同样一个可疑阳性结果，对病人则倾向于阳性，而对非病人则易判为阴性。4.同步评价同步评价18医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验用被评价的诊断试验方法对研究对象进行同步检查，采用盲法用被评价的诊断试验方法对研究对象进行同步检查，采用盲法(do诊断性试验方法评价诊断性试验方法评价5.根据试验检查的结果，评价其诊断价值根据试验检查的结果，评价其诊断价值19医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验诊断性试验方法评价诊断性试验方法评价5.根据试验检查的结果，评价其诊断价根据试验检查的结果，评价其诊断价二、诊断试验的评价指标v试验方法的可靠性评价试验方法的可靠性评价v试验方法的真实性评价试验方法的真实性评价 v真实性评价结果的统计学推断真实性评价结果的统计学推断 v临床参考值的确定临床参考值的确定20医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验二、诊断试验的评价指标二、诊断试验的评价指标20医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断筛检与诊断 可靠性 也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条件重复试验获得相同结果的稳定程度。1.可靠性评价21医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验可靠性可靠性也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条 可靠性的影响因素可靠性的影响因素试验方法和仪器设备以及试验条件试验方法和仪器设备以及试验条件 u试验方法设计原理、仪器设备以及所用试剂的稳定性以及试验试验方法设计原理、仪器设备以及所用试剂的稳定性以及试验条件如温度等可使结果产生系统误差。条件如温度等可使结果产生系统误差。研究对象的生物学变异研究对象的生物学变异 u不同研究对象间由于性别、年龄等的差异，结果不一定相同；不同研究对象间由于性别、年龄等的差异，结果不一定相同；u同一个体在不同时间与条件下的测量结果也存在变异。同一个体在不同时间与条件下的测量结果也存在变异。观察者的测量变异观察者的测量变异u观察者间变异观察者间变异u观察者内变异观察者内变异22医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验22医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验提高可靠性的方法提高可靠性的方法试验方法的标准化试验方法的标准化 统一试验条件和观察方法,相同的判断标准,观察者的培训研究对象的同质性研究对象的同质性 观察时间如饭前或饭后,是否空腹等以减少个体变异23医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验23医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验可靠性的测量指标变异系数变异系数(计量数据计量数据)符合率或一致性符合率或一致性(计数数据计数数据)符合率指试验结果与金标准结符合率指试验结果与金标准结果一致性（真阳性果一致性（真阳性+真阴性）的人数占受试者总人数的百分真阴性）的人数占受试者总人数的百分率，可以用符合率和率，可以用符合率和Kappa值来表示值来表示24医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验可靠性的测量指标可靠性的测量指标24医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验符合率即粗一致率符合率即粗一致率调整符合率调整符合率25医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验符合率即粗一致率符合率即粗一致率25医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验Kappa值表示两种试验结果的一致性程度值表示两种试验结果的一致性程度观察一致率观察一致率kappa值的取值范围为值的取值范围为l+1，该分析考虑了机遇因素对一致性的影响：，该分析考虑了机遇因素对一致性的影响：kappa值值1，表明两医生的判断完全不一致；，表明两医生的判断完全不一致；kappa值值0，表示观察一致率完全由机遇所，表示观察一致率完全由机遇所致；致；kappa值值0，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度；，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度；kappa1，表明，表明两医生的判断完全一致。两医生的判断完全一致。机遇一致率机遇一致率Kappa值值26医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验Kappa值表示两种试验结果的一致性程度观察一致率机遇一致率值表示两种试验结果的一致性程度观察一致率机遇一致率真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与金标真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与金标准相比，有四种情况：准相比，有四种情况：正确结果：正确结果：真正有病的人中试验结果阳性（真阳性真正有病的人中试验结果阳性（真阳性a a）无病的人中试验结果阴性（真阴性无病的人中试验结果阴性（真阴性d d）错误结果：错误结果：真正有病的人中试验结果阴性（假阴性真正有病的人中试验结果阴性（假阴性c c）无病的人中试验结果阳性（假阳性无病的人中试验结果阳性（假阳性b b）2.真实性评价真实性评价27医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与灵敏度和特异度灵敏度和特异度灵敏度灵敏度Se特异度特异度Sp28医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验灵敏度和特异度灵敏度和特异度28医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验漏诊率和误诊率漏诊率和误诊率漏诊率漏诊率误诊率误诊率29医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验漏诊率和误诊率漏诊率和误诊率29医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验似然比似然比LR阳性似然比阳性似然比阴性似然比阴性似然比区间似然比区间似然比 30医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验似然比似然比LR30医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验约登指数约登指数YI31医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验约登指数约登指数YI31医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验实 例 某科研机构对甲胎蛋白对肝癌的诊断价值进行了评价研究，对经肝穿刺确诊的234例肝癌病人和68例非肝癌对照进行了甲胎蛋白检测分析。其中，234例肝癌病人中，甲胎蛋白阳性205人，阴性29人；68例非肝癌病人中，甲胎蛋白阳性31人，阴性37人。请：1）整理出相应的数据分析用四格表。2）计算甲胎蛋白诊断肝癌的灵敏度、特异度和约登指数对 该方法的真实性进行评价。32医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验实实例例某科研机构对甲胎蛋白对肝癌的诊断价值进行了评价某科研机构对甲胎蛋白对肝癌的诊断价值进行了评价实 例33医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验实实例例33医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验真实性指标计算真实性指标计算实 例34医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验真实性指标计算实真实性指标计算实例例34医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断筛检与诊断可靠性指标计算实 例35医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验可靠性指标计算实可靠性指标计算实例例35医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断筛检与诊断不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响v同一试验方法的不同诊断标准有不同的灵敏度和特异度。某种指标在病人同一试验方法的不同诊断标准有不同的灵敏度和特异度。某种指标在病人和非病人中的分布在大多数情况下并不是完全分离，例如血糖水平的分布和非病人中的分布在大多数情况下并不是完全分离，例如血糖水平的分布理想和实际情况下正常人和糖尿病病人的血糖分布理想和实际情况下正常人和糖尿病病人的血糖分布36医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响理想和实际情况下正常人和糖不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响理想和实际情况下正常人和糖v理想情况（理想情况（A A曲线）曲线）糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如A A曲线所示。曲线所示。在在ab ab 之间的任一点作为诊断标准，则不会发生漏诊和误诊。之间的任一点作为诊断标准，则不会发生漏诊和误诊。v实际情况（实际情况（B B曲线）曲线）糖尿病病人和非病人之间的血糖水平在糖尿病病人和非病人之间的血糖水平在abab间间有重叠，在此范围内，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。有重叠，在此范围内，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。v如以如以a a虚线处血糖水平为标准，则灵敏度高，即漏诊少，但是特异虚线处血糖水平为标准，则灵敏度高，即漏诊少，但是特异度低，误诊多。但以度低，误诊多。但以b b虚线处的血糖水平为标准，则刚好相反，即虚线处的血糖水平为标准，则刚好相反，即特异度高，误诊少，而灵敏度低，漏诊多。特异度高，误诊少，而灵敏度低，漏诊多。37医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验37医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验 因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高试验的灵敏度，必然要损失部分的特异度，反之亦然。试验的灵敏度，必然要损失部分的特异度，反之亦然。38医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高 ROC曲线受试者工作特征曲线（受试者工作特征曲线（receiveoperatorcharacteristiccurve）v是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（1特异度）为横坐标作图所特异度）为横坐标作图所得的曲线得的曲线v该曲线反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法该曲线反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法v在对两种方法进行比较时，可用在对两种方法进行比较时，可用ROC曲线下面积的大小直观比曲线下面积的大小直观比较诊断方法好坏。较诊断方法好坏。ROC曲线下面积越大，说明该方法越好。曲线下面积越大，说明该方法越好。39医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验ROC曲线曲线39医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验40医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验40医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验u诊断试验研究为一个样本研究，所得灵敏度、特异度、Youden指数均为样本值，因此存在抽样误差。从样本值来推断总体值，须进行统计推断。u不同方法的比较应排除抽样误差，进行统计学检验。这些指标的统计学推断和统计学检验方法，见如下两表3.真实性评价结果的统计学推断真实性评价结果的统计学推断41医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验诊断试验研究为一个样本研究，所得灵敏度、特异度、诊断试验研究为一个样本研究，所得灵敏度、特异度、Youden42医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验42医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验43医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验43医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验 应用血清铁蛋白（SF）和血清原卜啉（ZPP）试验法进行铁缺乏症的临床诊断。以骨髓涂片铁染色检查作为诊断缺铁的金标准，确诊为缺铁性贫血50例，非缺铁性贫血78例。结果如下表，试比较两试验的约登指数的优劣实 例44医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验应用血清铁蛋白（应用血清铁蛋白（SF）和血清原卜啉（）和血清原卜啉（ZPP）试验法进）试验法进45医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验45医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验SF法法灵敏度灵敏度=(4750)100%=94%特异度特异度=(7578)100%=96%约登指数约登指数=0.94+0.961=0.90实 例ZPP法法灵敏度灵敏度=(2850)100%=56%特异度特异度=(6878)100%=87%约登指数约登指数=0.56+0.871=0.4346医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验SF法法灵敏度灵敏度=(4750)100%=94%实实例例Z仅仅从从约约登登指指数数看看，SF法法要要高高于于ZPP法法。但但这这是是两两个个样样本本值值的的差差别别，是是由由于于两两方方法法的的总总体体约约登登指指数数不不同同，还还是是由由于于抽抽样样误误差差所所引引起起？需需进进行行假设检验。假设检验。H0：SF法的总体约登指数与法的总体约登指数与ZPP法相同法相同=0.05，并根据公式计算如下：，并根据公式计算如下：SF法的约登指数方差法的约登指数方差同理，同理，ZPP法的方差法的方差实 例47医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验仅从约登指数看，仅从约登指数看，SF法要高于法要高于ZPP法。但这是两个法。但这是两个 查z 临界值表，z0.05=1.96，zz0.05，P0.05，按0.05水准拒绝H0，即SF法与ZPP法总体Youden指数不同，SF法较优。实 例48医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验实实例例48医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验参考值（参考值（referencevalue）是指正常人体在解剖、生理、生化）是指正常人体在解剖、生理、生化上的正常水平以及人体对各种试验的正常反应值。这里的正上的正常水平以及人体对各种试验的正常反应值。这里的正常人是指没有得所检查疾病的人。确定参考值的方法有很多，常人是指没有得所检查疾病的人。确定参考值的方法有很多，主要有以下几种。主要有以下几种。4.临床参考值的确定临床参考值的确定49医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验参考值（参考值（referencevalue）是指正常）是指正常统计学方法统计学方法 以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规律确定参考值范围。（律确定参考值范围。（律确定参考值范围。（律确定参考值范围。（1 1 1 1）100%100%100%100%参考值范围：参考值范围：参考值范围：参考值范围：为均数，为均数，为均数，为均数，S S S S为标准差，为标准差，为标准差，为标准差，z z z z 为发生第一类错误为发生第一类错误为发生第一类错误为发生第一类错误 的的的的z z z z临界限值。若参考值范临界限值。若参考值范临界限值。若参考值范临界限值。若参考值范围采用双侧，取围采用双侧，取围采用双侧，取围采用双侧，取z z z z 值；若取单侧，则取值；若取单侧，则取值；若取单侧，则取值；若取单侧，则取z z z z2 2 2 2 值。值。值。值。50医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验统计学方法统计学方法50医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验统计学方法统计学方法若频数分布表呈明显偏态分布，则可用百分位数法确定参考值范围。若频数分布表呈明显偏态分布，则可用百分位数法确定参考值范围。双侧时，（双侧时，（1）100%参考值范围为：参考值范围为：P/2P1-/2若取单侧，大于某限值为异常，则（若取单侧，大于某限值为异常，则（1）100%参考值范围为：参考值范围为：0P1-若取单侧，小于某限值为异常，则（若取单侧，小于某限值为异常，则（）100%参考值范围为：参考值范围为：P 式中式中P 为第为第 百分位数百分位数51医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验统计学方法统计学方法51医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验危险度决定法（临床界限）危险度决定法（临床界限）按疾病各种危险因素的危险度决定参考值范围。某项指标虽然在参考值范围内，但对于发生某种疾病的危险性仍有较大差别。如根据调查发现，尿酸在7mg/dl或以下不会发生痛风，超过这一数值发生痛风的危险性上升，如超过9.0mg/dl，则无一幸免。危险度决定法在足够样本量的前瞻性队列研究基础上，能够较确切地反映该地区人群某种指标的参考值范围。52医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验危险度决定法（临床界限）危险度决定法（临床界限）52医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊筛检与诊预后界限预后界限u有些在统计学上或临床上都认为是正常值，但预有些在统计学上或临床上都认为是正常值，但预后发现也有危险性后发现也有危险性u如如5050岁男性收缩压岁男性收缩压150mmHg150mmHg是常见的，无临床症状是常见的，无临床症状不能认为是病人。但出现冠心病发作的危险性比不能认为是病人。但出现冠心病发作的危险性比同龄低血压者约高同龄低血压者约高2 2倍左右倍左右53医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验预后界限预后界限53医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验实用界限实用界限实用界限实用界限u根据研究的需要，人为地规定根据研究的需要，人为地规定“病例病例”和和“非病例非病例”或正常与异常的截断值。以灵敏度最大，特异度最或正常与异常的截断值。以灵敏度最大，特异度最高，约登指数最大为理想。但对于同一试验方法，灵高，约登指数最大为理想。但对于同一试验方法，灵敏度和特异度相矛盾。敏度和特异度相矛盾。u应综合考虑灵敏度、特异度的重要程度确定正常与异应综合考虑灵敏度、特异度的重要程度确定正常与异常的截断值，或以约登指数最大时为截断值。常的截断值，或以约登指数最大时为截断值。54医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验实用界限实用界限54医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验 确定诊断标准原则确定诊断标准原则对于一些严重疾病，如果能及早诊断，治疗效果就好，否则后果对于一些严重疾病，如果能及早诊断，治疗效果就好，否则后果严重。在这种情况下，诊断标准应稍低，以提高试验的灵敏度，严重。在这种情况下，诊断标准应稍低，以提高试验的灵敏度，使病人能够尽可能地诊断出来，减少遗漏使病人能够尽可能地诊断出来，减少遗漏对于疗效不理想，确诊和治疗费用较贵或假阳性结果会导致患者对于疗效不理想，确诊和治疗费用较贵或假阳性结果会导致患者精神和肉体上的痛苦或危害，如肿瘤病人实施放疗或化疗、精神和肉体上的痛苦或危害，如肿瘤病人实施放疗或化疗、HBsAgHBsAg的筛查。此时可使诊断标准提高，以提高试验的特异度。的筛查。此时可使诊断标准提高，以提高试验的特异度。当漏诊和误诊的重要性相等时，诊断标准可定在约登指数最大处。当漏诊和误诊的重要性相等时，诊断标准可定在约登指数最大处。55医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验确定诊断标准原则确定诊断标准原则55医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试筛检与诊断试三、预测值三、预测值v在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，有无疾病的概率称为在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，有无疾病的概率称为试验的预测值试验的预测值v阳性预测值阳性预测值 是指试验阳性者患目标疾病的可能性是指试验阳性者患目标疾病的可能性v阴性预测值阴性预测值 是指试验阴性者未患目标疾病的可能性是指试验阴性者未患目标疾病的可能性56医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验三、预测值三、预测值56医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验 影响因素影响因素灵敏度和特异度灵敏度和特异度 灵敏度越高，阴性预测值越大；特异度越高，阳性预测值越大患病率患病率 患病率越低，试验阳性预测值越低，阴性预测值越高；患病率越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低阳性预测值阳性预测值 =灵敏度灵敏度患病率患病率/灵敏度灵敏度患病率患病率+(1-+(1-患病率患病率)(1-)(1-特异度特异度)阴性预测值阴性预测值 =特异度特异度(1(1患病率患病率)/)/特异度特异度(1(1患病率患病率)+(1-)+(1-灵敏度灵敏度)患病率患病率 57医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验影响因素影响因素57医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验 下下表表显显示示，在在患患病病率率为为2%时时，当当特特异异度度为为95%时时，灵灵敏敏度度由由50%升升至至99%，阳阳性性预预测测值值由由17%升升高高到到28.8%；当当灵灵敏敏度度为为95%时时，特特异异度度由由50%升升至至99%，阳阳性性预预测测值值由由3.7%升升高高到到66%。即即在在患患病病率率固固定定不不变变的的条条件件下下，特特异异度度的的改改变变对对阳阳性性预预测测值值的的影影响响比比灵灵敏敏度度改改变变更更大。大。实 例58医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验下表显示，在患病率为下表显示，在患病率为2%时，当特异度为时，当特异度为 患患病病率率对对预预测测值值的的影影响响更更大大。受受试试人人群群的的患患病病率率越越低低，试试验验阳阳性性预预测测值值越越低低，阴阴性性预预测测值值越越高高；反反之之，患患病病率率越越高高，阳阳性性预预测测值值越越高高，阴阴性性预预测测值值越越低低。例例如如有有一一试试验验方方法法，特特异异度度为为95%，灵灵敏敏度度99%，分分别别对对患患病病率率1%、2%和和10%的的人人群群进进行行检检查查，人人群群的的阳阳性性预预测测值值分分别别为为17、29和和68.8（见下表）。（见下表）。实 例59医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验患病率对预测值的影响更大。受试人群的患病率患病率对预测值的影响更大。受试人群的患病率 酸酸性性磷磷酸酸酶酶试试验验诊诊断断前前列列腺腺癌癌的的灵灵敏敏度度为为7070，特特异异度度为为9090，若用于不同患病率人群进行检查，阳性预测值差别很大。若用于不同患病率人群进行检查，阳性预测值差别很大。实 例60医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验酸性磷酸酶试验诊断前列腺癌的灵敏度为酸性磷酸酶试验诊断前列腺癌的灵敏度为70，特异度为，特异度为90四、提高试验效率的方法v选择合适的方法和指标选择合适的方法和指标v选择患病率高的人群（高危人群）选择患病率高的人群（高危人群）v采用联合试验采用联合试验61医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验四、提高试验效率的方法四、提高试验效率的方法61医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断筛检与诊断选择合适的方法和指标 尽量选择客观的指标，对指标的测量方法和条件应尽量选择客观的指标，对指标的测量方法和条件应进行采用标准化，对计量数据应选择恰当的截值点。进行采用标准化，对计量数据应选择恰当的截值点。如有多个指标可供选择时，应根据灵敏度、特异度大如有多个指标可供选择时，应根据灵敏度、特异度大小来决定。小来决定。62医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验选择合适的方法和指标选择合适的方法和指标62医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试筛检与诊断试选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检策略）策略）设设立立专专科科门门诊诊 专科门诊的设立，使患有同类疾病的病人集中就诊于相应的科室，患病率就相对提高了。选选择择高高危危人人群群 如有冠心病家族史，年龄大于45岁，肥胖者去检查冠心病，则这些人群患病率必然比一般人群高。选选择择有有特特殊殊临临床床表表现现的的人人群群 特殊的临床症状、体症、病史特点的选择，必然会影响试验人群的患病率。63医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检策略）选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检策略）63医学科研医学科研联合试验联合试验一种方法的灵敏度或特异度不能满足要求时，一种方法的灵敏度或特异度不能满足要求时，可以采用联合试验。联合试验方式用两种方式：可以采用联合试验。联合试验方式用两种方式：串联试验和并联试验。串联试验和并联试验。64u若若两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、特异度计算方法如下：两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、特异度计算方法如下：串联串联试验的灵敏度试验的灵敏度=A试验的灵敏度试验的灵敏度B试验的灵敏度试验的灵敏度串联串联试验的特异度试验的特异度=A试验的特异度试验的特异度+B试验的特异度试验的特异度(1-A试验的特异度试验的特异度)u并联并联试验的灵敏度、特异度计算方法如下：试验的灵敏度、特异度计算方法如下：并联并联试验的灵敏度试验的灵敏度=A试验的灵敏度试验的灵敏度+B试验的灵敏度试验的灵敏度(1-A试验的灵敏度试验的灵敏度)并联并联试验的特异度试验的特异度=A试验的特异度试验的特异度B试验的特异度试验的特异度医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验联合试验联合试验64若两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、若两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、串联串联 用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特异度特异度并联并联 同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。可提高同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。可提高灵敏度灵敏度65医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验串联串联用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特尿糖和血糖试验尿糖和血糖试验用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响实 例66医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验尿糖和血糖试验尿糖和血糖试验用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响实用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响实五、常见的偏倚五、常见的偏倚u领先时间偏倚领先时间偏倚u病程长短偏倚病程长短偏倚u志愿者偏倚志愿者偏倚67医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验五、常见的偏倚领先时间偏倚五、常见的偏倚领先时间偏倚67医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与筛检与 领先时间偏倚领先时间偏倚 (leadtimebias)疾病自然史疾病自然史疾病自然史疾病自然史4 4年年年年3 3年年年年开始发病开始发病开始发病开始发病出现症状出现症状出现症状出现症状死亡死亡死亡死亡无症状期无症状期无症状期无症状期临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断临床患病期临床患病期临床患病期临床患病期未检人群未检人群未检人群未检人群3 3年年年年根据临床根据临床根据临床根据临床死亡死亡死亡死亡症状诊断症状诊断症状诊断症状诊断自诊断至死亡的时间中位数：自诊断至死亡的时间中位数：自诊断至死亡的时间中位数：自诊断至死亡的时间中位数：3 3 3 3年年年年 筛检人群筛检人群筛检人群筛检人群2 2年年年年出现症状出现症状出现症状出现症状3 3年年年年死亡死亡死亡死亡临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断筛检诊断筛检诊断筛检诊断筛检诊断5 5年年年年死亡死亡死亡死亡自诊断至死亡的时间中位数：自诊断至死亡的时间中位数：5 5年年(领先时间领先时间)68医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验 领先时间偏倚领先时间偏倚(leadtimebias)自诊断至自诊断至 病程长短偏倚病程长短偏倚 (lengthbias)恶性程度高 6月无症状期 1年有症状期 开始发病 出现症状 死亡死亡 临床诊断 筛检间隔期1年开始发病 出现临床 死亡死亡 2年无症状期 症状诊断 4年有症状期恶性程度低69医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验 病程长短偏倚病程长短偏倚(lengthbias)69医学科研设医学科研设 志愿者偏倚志愿者偏倚（volunteerbias）筛检参加者与不参加者之间，某些与筛检参加者与不参加者之间，某些与筛检参加者与不参加者之间，某些与筛检参加者与不参加者之间，某些与生活有关的特征可能存在不同生活有关的特征可能存在不同生活有关的特征可能存在不同生活有关的特征可能存在不同,如医疗依从如医疗依从如医疗依从如医疗依从性不同，会对今后的存活率产生影响，而性不同，会对今后的存活率产生影响，而性不同，会对今后的存活率产生影响，而性不同，会对今后的存活率产生影响，而引起偏倚。引起偏倚。引起偏倚。引起偏倚。70医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验 志愿者偏倚（志愿者偏倚（volunteerbias）70医学科研设医学科研设71目前临床上诊断试验存在的问题很多目前临床上诊断试验存在的问题很多：没有采用盲法没有采用盲法没有正确选择对照没有正确选择对照没有采用公认可靠的金标准没有采用公认可靠的金标准有些研究有些研究的的样本量不足题样本量不足题六、存在的问题六、存在的问题医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验71目前临床上诊断试验存在的问题很多：六、存在的问题医学科研目前临床上诊断试验存在的问题很多：六、存在的问题医学科研Thanks！72医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验Thanks！72医学科研设计（浙大）医学科研设计（浙大）5筛检与诊断试验筛检与诊断试验