抗艾滋病药物

抗病毒药物的分类及作用机理抗病毒药物的分类及作用机理6/23/20241l鸡尾酒疗法，原指鸡尾酒疗法，原指“高效抗逆转录高效抗逆转录病毒治疗病毒治疗HAART，由美籍，由美籍华裔科学家何大一于华裔科学家何大一于1996年提出，年提出，是通过三种或三种以上的抗病毒药是通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能局部甚至使被破坏的机体免疫功能局部甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物混合使用，从而使艾滋病得到药物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。有效的控制。6/23/20242鸡尾酒疗法的局限性鸡尾酒疗法的局限性 l剔除体内残留细胞成为治疗关键剔除体内残留细胞成为治疗关键“鸡尾酒治鸡尾酒治疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时疗发挥了很大的作用，至少可以使患者发病时间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就间延后数年，近年美国艾滋病死亡逐年下降就是证明。但是他们很快发现，是证明。但是他们很快发现，“鸡尾酒疗效鸡尾酒疗效不是不是100%，病人必须长期服药，而不能得到，病人必须长期服药，而不能得到根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背根治。长期服药会造成包括脂质营养不良、背腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副腹部脂肪异常堆积、血脂浓度异常升高等毒副作用，其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病。作用，其中最严重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人约另外每年每人约1.2万美元的昂贵药价，令绝大万美元的昂贵药价，令绝大多数病人望而止步。多数病人望而止步。6/23/20243鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法-费用费用 l从前用外国鸡尾酒疗法，费用非常昂贵，从前用外国鸡尾酒疗法，费用非常昂贵，到达到达1万元万元/月，到了月，到了2002年，通过艾滋年，通过艾滋病医学专家们的不断改进，把费用降到病医学专家们的不断改进，把费用降到了了3000元元/月，到了月，到了2021年，中国生产出年，中国生产出国产药，费用大为降低，大约每月只需国产药，费用大为降低，大约每月只需480多元。这使得更多的艾滋病人有能力多元。这使得更多的艾滋病人有能力承担起这个医疗费用。承担起这个医疗费用。6/23/20244AIDS的治疗费用的治疗费用v1995年中国年中国AIDS病人，每人每年的平衡药费约为病人，每人每年的平衡药费约为8万元。万元。v2002年国内病人，每人每年的平均药费约年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。万元。v2002年国家药监局批准仿制生产年国家药监局批准仿制生产4种国外抗种国外抗HIV药物，即药物，即齐多夫定齐多夫定Zidovudine、去羟肌苷、去羟肌苷Didanosine、司他、司他夫定夫定Stavudine和奈韦拉平和奈韦拉平Nevirapine。v国产化药物可使病人用药费用降至每年约国产化药物可使病人用药费用降至每年约30005000元。元。6/23/20245组合疗法的优缺点组合疗法的优缺点优点：优点：疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药延缓药物抗药性的产生延缓药物抗药性的产生缺点：缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副作用使病人难以忍受作用使病人难以忍受服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受6/23/20246鸡尾酒疗法辅以抗生素鸡尾酒疗法辅以抗生素 l2021年年3月月28日，国际权威医学学术刊物日，国际权威医学学术刊物?柳叶刀柳叶刀?刊刊登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中，使用登学术报告说，在针对艾滋病发病者的治疗中，使用“鸡尾酒疗法并辅以抗生素治疗可有效降低患者在鸡尾酒疗法并辅以抗生素治疗可有效降低患者在一定时间内的死亡率。一定时间内的死亡率。l法新社援引报告内容报道，抗生素复方磺胺甲基法新社援引报告内容报道，抗生素复方磺胺甲基异恶唑中文名复方新诺明、异恶唑中文名复方新诺明、SMZ是多年前常用的是多年前常用的广谱抗生药，价格低廉。将这类抗生素与俗称广谱抗生药，价格低廉。将这类抗生素与俗称“鸡尾鸡尾酒疗法的抗逆转录酶病毒疗法配合使用，可有效降酒疗法的抗逆转录酶病毒疗法配合使用，可有效降低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用低艾滋病发病者的死亡率。研究发现，在使用“鸡尾鸡尾酒疗法的前三个月，同步使用抗生素辅助治疗可以酒疗法的前三个月，同步使用抗生素辅助治疗可以使患者使患者3个月内死亡率降低个月内死亡率降低59%；使用；使用“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法72周后，同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不使用周后，同步使用抗生素治疗的患者死亡率较不使用者低者低35%。6/23/20247HIV病毒的结构和复制病毒的结构和复制v1983年年Dr.LucMontagnier等人首先发现等人首先发现AIDS的病因的病因HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。v1984年年Dr.RobertGallo研究小组证实了的研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。研究成果。vHIV是是RNA病毒，分为病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。两种。v2个单链个单链RNAv外表为双脂膜外表为双脂膜酶酶RT，pH，Igv结构蛋白结构蛋白p24，p17，p7v糖蛋白糖蛋白gp120，gp416/23/20248vHIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。再生。vHIV在血液中的半衰期小于在血液中的半衰期小于6h，但进入但进入细胞内每天产生约细胞内每天产生约1010-1012病毒颗粒，病毒颗粒，每年大约可繁殖每年大约可繁殖140代。代。6/23/20249vHIV复制过程大致可分为七个步骤：复制过程大致可分为七个步骤：v病毒进攻细胞病毒进攻细胞Binding：病毒外表糖蛋白：病毒外表糖蛋白gp120、gp41与与CD4受体结合受体结合v融合融合Fusing：病毒外表糖蛋白构象变化：病毒外表糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。后与细胞膜进行融合。v逆转录逆转录Reversetranscription：进入细胞：进入细胞的单链病毒的单链病毒RNA在在HIV-RT作用下合成双链作用下合成双链病毒病毒DNA。6/23/2024104.整合整合Integration：双链病毒：双链病毒DNA在整合酶在整合酶作用下进入细胞核内。作用下进入细胞核内。5.转录转录Transcription：病毒：病毒DNA借助细胞核借助细胞核转录大量病毒转录大量病毒RNA。6.转译转译Translation：病毒：病毒RNA合成长链蛋白。合成长链蛋白。7.组合并溢出组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。出细胞，进攻其他细胞。6/23/2024116/23/202412v按作用机制分为四类：按作用机制分为四类：vA：核苷类逆转录酶抑制剂：核苷类逆转录酶抑制剂NRTISvB：非核苷类逆转录酶抑制剂：非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTISvC：蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂PISvD：融合抑制剂：融合抑制剂FISv针对针对HIV一一1的治疗研究经历了多个阶段，的治疗研究经历了多个阶段，现在已有现在已有25种抗种抗HIV一一1的药物通过了美国的药物通过了美国FDA许可许可。抗抗AIDS药物药物6/23/202413临床治疗临床治疗AIDS的药物的药物名名称称批准日期批准日期公公司司NRTIS齐多夫定齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他宾扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡伟阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline6/23/202414NNRTIS奈韦拉平奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦沙奎那韦(硬胶囊硬胶囊)1995.12 Roche茚地那韦茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦沙奎那韦(软胶囊软胶囊)1997.7Roche奈非那韦奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris6/23/202415核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂NRTISl核苷核苷类类逆转录酶逆转录酶抑制抑制剂是最先问世、开剂是最先问世、开发发品种品种较多的一类较多的一类药物药物，临床证实对，临床证实对HIV复制复制具有很强的抑制具有很强的抑制作用作用。6/23/202416核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂NRTISl作用机理：通过作用机理：通过阻断阻断病毒病毒RNA基因基因的逆的逆转录，即阻断病毒的双股转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被进入被感染感染的细胞，然后磷酸化形成具的细胞，然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物化合物，竞，竞争性抑制争性抑制艾滋病艾滋病病毒逆转录酶，可导致病毒逆转录酶，可导致未未成熟成熟的的DNA链合成终结，从而病毒复链合成终结，从而病毒复制受到抑制。制受到抑制。6/23/202417NNRTI的研究进展的研究进展vNNRTIS的作用机理的作用机理6/23/202418作用部位：作用部位：HIV-1RT疏水腔疏水腔(亲脂性强亲脂性强)与其底物与其底物作用部位作用部位1nm处。处。作用方式：作用方式：NNRTI进入进入“疏水腔后与其外表的活疏水腔后与其外表的活性性AA形成稳定的复合物。形成稳定的复合物。作用机理：改变作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作的构象而影响到底物作用部位构象的变化，而使酶丧失逆转用部位构象的变化，而使酶丧失逆转录病毒录病毒DNA的正常功能。的正常功能。NNRTIS有非常强的抑制活性，有非常强的抑制活性，IC50可达可达nM。6/23/202419蛋白水解酶抑制剂研究进展蛋白水解酶抑制剂研究进展vHIV-PR图图，P145构象，物理有机化学的一个重要概念。分子中由于共价单键的旋转所表构象，物理有机化学的一个重要概念。分子中由于共价单键的旋转所表现出的原子或基团的不同空间排列。现出的原子或基团的不同空间排列。6/23/202420v作用机制：将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，作用机制：将基因和基因表达所产生的蛋白裂解，成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是抑制成为具有活性的病毒结构蛋白和酶，是抑制HIV病毒复制的关键物质。病毒复制的关键物质。vHIV-PR抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反响而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反响的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。vHIV-PR抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的抑制剂可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使空间，使HIV-PR不能与底物结合而水解相应的不能与底物结合而水解相应的肽键肽。肽键肽。6/23/202421目前临床上使用的目前临床上使用的HIV-PR抑制剂抑制剂vSaquinavir沙奎那韦沙奎那韦、Ritonavir、茚地那韦茚地那韦、奈非那韦奈非那韦、Amprenavir、Lopinavir。v结构特点：结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基()结构。结构。v单独使用单独使用412周，体内病毒降低周，体内病毒降低23个数量级。个数量级。v与与NRTI联合使用时，联合使用时，6095%的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。是最有效药物。v缺点：缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。6/23/202422整合酶抑制剂整合酶抑制剂v整合酶整合酶(Integrase)是是HIV复制过程中必需酶之一，是药物复制过程中必需酶之一，是药物设计的理想靶点。设计的理想靶点。v整合酶是整合酶是HIV所特有的酶，在人体细胞中不存在。所特有的酶，在人体细胞中不存在。v成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到成功的整合酶抑制剂应该有良好的选择性和较低的毒性，到目前为止无整合酶抑制剂问世。目前为止无整合酶抑制剂问世。v作用机制：作用机制：该酶是将双螺旋的病毒该酶是将双螺旋的病毒DNA带入细胞核内，水带入细胞核内，水解病毒解病毒DNA双链中两个双链中两个3端的磷酸核苷，产生的羟基在整端的磷酸核苷，产生的羟基在整合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞合酶的作用下进攻细胞宿主基因，并以共价键的方式与细胞宿主宿主DNA链相连，病毒链相连，病毒DNA和宿主和宿主DNA结为一体，继而结为一体，继而病毒病毒DNA开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒开始借助细胞核的功能和环境转录大量病毒RNA。6/23/202423整合酶抑制剂研究中存在的问题及进展整合酶抑制剂研究中存在的问题及进展v早期筛选模型不可靠：早期筛选模型不可靠：不少化合物在酶试不少化合物在酶试验中显示出了活性，但在细胞试验中无活验中显示出了活性，但在细胞试验中无活性。不同模型筛选结果不一致，是主要的性。不同模型筛选结果不一致，是主要的问题。问题。v活性化合物的选择性、毒性和药代动力学活性化合物的选择性、毒性和药代动力学性质也是该类药物研究中存在的困难。性质也是该类药物研究中存在的困难。6/23/202424融合抑制剂融合抑制剂v第一个治疗第一个治疗AIDS的融合酶抑制剂的融合酶抑制剂T20vAcYTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWFNH2vT20是一个合成的是一个合成的36个个AA的多肽，其来源于的多肽，其来源于gp41中的一段中的一段多肽结构多肽结构AA643-678。v作用机理：作用机理：T20对对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合。vT20有效浓度为有效浓度为110 g/ml，其毒性浓度为有效浓度的其毒性浓度为有效浓度的104105倍。倍。v缺乏：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，缺乏：口服生物利用度差，只能皮下或静脉注射，2次次/天。天。6/23/202425vgp41抑制剂抑制剂RPR103611，YK-FH312vRPR103611和和YKFH312都是三萜类化合物，它都是三萜类化合物，它们有效地抑制们有效地抑制HIV-1对对T细胞的感染，有效浓度细胞的感染，有效浓度在在10nM左右，确切的机理尚在研究中。左右，确切的机理尚在研究中。6/23/202426gp120抑制剂抑制剂v当当HIV外表的外表的gp120与细胞接触时，要有与细胞接触时，要有CD4和协同受和协同受体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断体的结合。因此三个靶点的任何一个抑制剂都可阻断这一过程。这一过程。vgp120抑制剂抑制剂CosalaneCosalane6/23/202427CD4抑制剂抑制剂vCD4受体的抑制剂是受体的抑制剂是PRO542，它是它是CD4免疫免疫血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的血球蛋白，能有效地消除游离于细胞的HIV-1，现已，现已进入临床进入临床/期。期。vPRO542与与T20在较宽的浓度范围内有协同作在较宽的浓度范围内有协同作用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有用，它们的合用可使病毒一细胞的融合作用有明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少明显的抑制，并可使每个药物的有效浓度至少降低降低1个数量级。个数量级。6/23/202428协同受体抑制剂协同受体抑制剂v淋巴细胞淋巴细胞(T细胞细胞)外表存在着外表存在着CXCR4协同受体，巨噬细胞协同受体，巨噬细胞的外表有的外表有CCR5协同受体。协同受体。v两种协同受体均属两种协同受体均属G蛋白家族，含有蛋白家族，含有7个横跨细胞的区域。个横跨细胞的区域。vCXCR4抑制剂有：抑制剂有：ALX40-4C、T22和和AMD3100vALX40-4C是一个含有是一个含有9个精氨酸的多肽。个精氨酸的多肽。vT22是含有是含有18个个AA的合成肽。的合成肽。vAMD3100是个双环胺类化合物。是个双环胺类化合物。6/23/202429vCCR5抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞抑制剂有利于抑制病毒对巨噬细胞的感染，而该细胞是病毒在体内的贮藏池。是病毒在体内的贮藏池。vCCR5的抑制剂的抑制剂TAK779和和SCH-CTAK779是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类是个季胺盐，也是第一个被报道的非肽类CCR5受体抑制剂，它选择性地抑制受体抑制剂，它选择性地抑制CCR5，有效浓度为有效浓度为10nM。SCH-C是最新报道的是最新报道的CCR5抑制剂，它在体内外试验中抑制剂，它在体内外试验中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。6/23/202430每天服用一粒每天服用一粒l美国食品和药物管理局美国食品和药物管理局FDA2021年年5月月20日批准一日批准一种治疗艾滋病新药上市，这一药物可抑制艾滋病病毒种治疗艾滋病新药上市，这一药物可抑制艾滋病病毒复制。复制。l美国药管局说，新药通用名为美国药管局说，新药通用名为Edurant，属艾滋病鸡尾，属艾滋病鸡尾酒疗法用药。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃饭酒疗法用药。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃饭时服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。时服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。l美国药管局说，这种药物的平安性和有效性已在为期美国药管局说，这种药物的平安性和有效性已在为期48周的临床试验中得到验证，共有周的临床试验中得到验证，共有1368名艾滋病病毒名艾滋病病毒感染者参加了这项临床试验。服用后最常见的副作用感染者参加了这项临床试验。服用后最常见的副作用包括抑郁症、失眠、头痛和皮疹。包括抑郁症、失眠、头痛和皮疹。l这种药物由美国强生公司下属的奥托生物技术公司开这种药物由美国强生公司下属的奥托生物技术公司开发而成。发而成。6/23/202431美美FDA批准第一种批准第一种“三合一抗三合一抗艾滋病毒药物制剂艾滋病毒药物制剂Atriplal1996年，艾滋病鸡尾酒疗法推出时，患者每天要服用2436片药物，有的药物需要患者在进餐时服用，有的那么需单独服用，有些患者还不得不在半夜起床服药。但从那时开始到现在，随着药物研发的开展，抗HIV感染药物的服用量已大大减少。2006年7月12日，美国食品药品管理局FDA批准一种每日只需口服一次的新型抗HIV感染药物Atripla正式上市，为艾滋病患者带来福音。Atripla是一种固定剂量复方制剂，它由替诺福韦Viread、恩曲他滨Emtriva和依法韦仑Sustiva3种已上市的抗HIV感染药物组成，每日只需口服一次。目前在临床上，替诺福韦+恩曲他滨+依法韦仑已经成为HIV感染的常见治疗方案。l近期的临床研究证实，对于初次接受治疗的HIV感染患者，替诺福韦+恩曲他滨+依法韦仑方案在病毒抑制和CD4反响方面要明显优于齐多夫定+拉米夫定+依法韦仑方案。6/23/202432美美FDA批准第二种批准第二种“三合一抗三合一抗艾滋病毒药物制剂艾滋病毒药物制剂Compleral2021年8月,美国FDA批准了Gilead科学开发的由利匹韦林(rilpivirine)25mg、恩曲他滨(emtricitabine)200mg和替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)300mg组成的复合片剂Complera,用于治疗无既往治疗史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一种真正的一日1次口服1片用药。6/23/202433一线药二线药一线药二线药1.一线治疗失败的现状2.治疗失败后未及时更换治疗方案的危害6/23/202434*数据源：中国性病艾滋病预防控制中心，截至数据源：中国性病艾滋病预防控制中心，截至2007年年12月底月底1.1 1.1 随着抗病毒治疗时间延长，病死率出现上随着抗病毒治疗时间延长，病死率出现上升趋势升趋势*6/23/2024351.2 一线治疗失败的估计*l2007年8省24个县抽样调查显示：正在治疗病人约70%病毒得到有效抑制；而30患者治疗失败。主要对NNRTI耐药，其次为NRTI耐药；已经出现已经出现TDF,ABC交叉耐药交叉耐药；*数据来自中国性病艾滋病预防控制中心6/23/2024362.1 延缓更换方案的危害 ！患者疾病进展甚至死亡患者疾病进展甚至死亡1Murri R,et al.JAIDS.2006;41:23-30.2Management of HIV Infection and Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents,A Clinical Manual 2007.WHO Technical Publication No.58持续病毒抑制不完全将导致患者疾病进展的速度以及病死率明显升高1HAART6 6个月个月 后的后的VL(copies/mL)疾病临床进展的疾病临床进展的RR(相对危险度)P 值值501-10,0001.770.0910,000-100,0002.790.003100,0005.340.0001 2007年WHO艾滋病指南中明确指出：当病毒载量病毒载量500010000 500010000 copies/mlcopies/ml时，将显著导致CD4细胞下降以及临床恶化2。6/23/2024372.1 2.1 延缓更换方案的危害延缓更换方案的危害 ！加速了加速了广泛耐药的发生广泛耐药的发生广泛耐药的发生广泛耐药的发生(1)(1)(1)(1)n=39n=28n=24 n=20 n=16n=34发生突变的患者比例（发生突变的患者比例（%）Melby T,et al.CROI 2001.Abstract 448.周M184VM184V任何任何TAMTAM位点突变位点突变仅仅M184VM184V突变或野生株突变或野生株6/23/2024382.1 延缓更换方案的危害 ！加速了广泛耐药的发生广泛耐药的发生(2)(2)DART研究中，对 VL1000c/ml的患者进行观察,比照24周和48周的耐药检测，发现持续病毒血症增加了HIV病毒的核苷类似物作用位点变异(TAMs)1.Pillay D,et al.14th CROI,Los Angeles 2007,#642病毒血症患者TAM突变情况患者比例6/23/2024392.1 延缓更换方案的危害延缓更换方案的危害 ！二线可供选择的活性药物减少44.Cozzi-Lepri A,Philips A N,Ruiz L,et al.AIDS 2007,21(6):721-7326/23/202440变异增加时间HIV病毒载量早期晚期初始方案二线方案2.2 2.2 2.2 2.2 更改治疗方案的最正确时机更改治疗方案的最正确时机更改治疗方案的最正确时机更改治疗方案的最正确时机 及时更换治疗方案能更好地抑制病毒复制及时更换治疗方案能更好地抑制病毒复制及时更换治疗方案能更好地抑制病毒复制及时更换治疗方案能更好地抑制病毒复制6/23/202441增加交叉耐药2.2 2.2 更改治疗方案的最正确时机更改治疗方案的最正确时机更改治疗方案的最正确时机更改治疗方案的最正确时机 当患者出现病毒学失败时更换药物可以减少对当患者出现病毒学失败时更换药物可以减少对当患者出现病毒学失败时更换药物可以减少对当患者出现病毒学失败时更换药物可以减少对NRTIsNRTIs交交交交叉耐药的发生叉耐药的发生叉耐药的发生叉耐药的发生Murri R,et al.JAIDS.2006;41:23-30.Losina E et al,15th CROI 2021,#823Pillay D,et al.14th CROI,Los Angeles 2007,#64242CD4计数病毒载量病毒学失败免疫学失败临床失败相应的患者可出现病毒血症CD4 下降 基线水平或者最高水平的50%新出现/复发 临床4期的病症耐药检测是为了明确该换用什么药物，而不是何时进行换药6/23/202442抗病毒治疗（ART）的目标抗病毒治疗的目标是抑制体内HIV病毒的复制，以及重建免疫系统。通过定期的临床评估和CD4+T淋巴细胞计数检测，以及有条件地区进行的病毒载量检测，可监测患者对抗病毒治疗的反应2008年中国免费艾滋病抗病毒药物治疗手册抗病毒治疗的主要目标是降降低低我我国国HIV感感染染者者和和艾艾滋滋病病患患者者的的发发病病率率和和死死亡亡率率，并并通通过过有有效效的的抗抗病病毒毒治治疗疗减少减少HIV的传播。的传播。2011年中国中国免费艾滋病免费艾滋病抗病毒药物抗病毒药物治疗手册治疗手册国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2021版 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents.Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents.Department of Health and Human Services.January 10,2021;1166.6/23/202443我国免费治疗时机我国免费治疗时机2021年年临床标准实验室标准处理意见急性感染期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗WHO临床分期期任何CD4+T淋巴细胞水平治疗WHO临床分期期任何CD4+T淋巴细胞水平建议治疗任何分期CD4+T淋巴细胞200/mm3治疗WHO临床分期,期 CD4+T淋巴细胞计数在200 350/mm之间，而且符合以下任何一条标准，a)1年内CD4+T淋巴细胞计数下降超过30%，或者CD4+T淋巴细胞计数绝对数下降超过100/mm3；b)病毒载量在100 000拷贝/ml以上；c)患者具有治疗意愿，并可以保证良好依从性。建议治疗如果患者为女性，当使用含有NVP治疗方案时，建议推迟到CD4+T淋巴细胞100000拷贝拷贝/ml）;2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降淋巴细胞数下降较快（每年降低低100个个/mm3）3、合并活动性、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5、年龄、年龄65岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。可保证良好的依从性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时：1、妊娠、妊娠*2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。可保证良好的依从性。6/23/202445一线抗病毒治疗方案lAZT不能用于血红蛋白不能用于血红蛋白Hb低于低于90g/L或者中或者中性粒细胞低于性粒细胞低于0.75109/L的患者。的患者。l对于合并感染对于合并感染HBV的患者，一线方案首选的患者，一线方案首选TDF。l当当TDF和和AZT不能使用时，可考虑使用不能使用时，可考虑使用ABCl已经在使用已经在使用d4T的患者，逐渐用的患者，逐渐用TDF或或AZT替换替换TDF或或AZT+3TC+EFV或或NVP6/23/202446二线治疗的标准二线治疗的标准1有条件进行耐药检测的地区，对于VL1000拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。2没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。6/23/202447二线治疗的标准二线治疗的标准3不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物；免疫学失败的标准如下至少满足以下标准之一：1CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平连续2次，间隔3个月以上)；2连续2次(间隔3个月以上)CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降50%；3对于连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞计数没有到达过100个/mm3。建议确认服药依从性，警惕免疫重建功能不良。6/23/202448二线治疗方案目目标人群人群可能的二可能的二线方案方案成人成人/青少青少年年原治原治疗方案方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/rHIV/TBHIV/TB合合并感染并感染使用包含利福布汀的抗使用包含利福布汀的抗结核方案核方案避免使用含有利福平的抗避免使用含有利福平的抗结核核方案方案二二线方案方案选择同上同上HIV/HBVHIV/HBV合合并感染并感染原治原治疗方案方案TDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r6/23/202449lHIV生物学特性与耐药的关系生物学特性与耐药的关系lHIV有高度变异性，这种变异性受宿主免疫反响和药有高度变异性，这种变异性受宿主免疫反响和药物影响。敏感株在免疫和药物的作用下逐渐被去除，物影响。敏感株在免疫和药物的作用下逐渐被去除，而耐受株通过不断繁衍逐渐成为体内的优势株。而耐受株通过不断繁衍逐渐成为体内的优势株。HIV在经过长期治疗后发生变异，形成了耐药变异株。在经过长期治疗后发生变异，形成了耐药变异株。即使是联合用药也会产生抗药性即使是联合用药也会产生抗药性1。随患者病程开。随患者病程开展，所别离出来的病毒株呈明显的变异，表现为引展，所别离出来的病毒株呈明显的变异，表现为引起细胞病变越来越强，在细胞中增殖适应性也越来起细胞病变越来越强，在细胞中增殖适应性也越来越广泛。越广泛。l血浆内病毒的生活周期以及产生病毒的细胞生活周血浆内病毒的生活周期以及产生病毒的细胞生活周期非常短，其半衰期只有期非常短，其半衰期只有2天左右，在天左右，在24周血浆内周血浆内的野生型病毒被替换的野生型病毒被替换2。HIV的生物学特性决定的生物学特性决定HIV是一类能够对药物产生高水平抗药性的病毒。是一类能够对药物产生高水平抗药性的病毒。HIV逆转录酶在复制中的错配率较高，错配加上病毒逆转录酶在复制中的错配率较高，错配加上病毒的快速复制是导致的快速复制是导致HIV迅速出现抗药性的一个原因。迅速出现抗药性的一个原因。而治疗过程中，病毒快速更新，加上其快速的突变而治疗过程中，病毒快速更新，加上其快速的突变率是导致率是导致HIV耐药的根本原因耐药的根本原因3。6/23/202450l2HIV耐药研究回忆耐药研究回忆l2.1国内国内HIV耐药研究回忆耐药研究回忆l随着我国随着我国2003年公布年公布“四免一关心政策，全国范围四免一关心政策，全国范围内陆续开展了免费的抗逆转录病毒药物治疗。在大批内陆续开展了免费的抗逆转录病毒药物治疗。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治疗的同时我国也正艾滋病患者已接受有效的抗病毒治疗的同时我国也正面临着面临着HIV耐药毒株的发生和传播问题。不少学者开耐药毒株的发生和传播问题。不少学者开始致力于此方面研究，对耐药原因、耐药性发生率、始致力于此方面研究，对耐药原因、耐药性发生率、易发人群、耐药率与治疗时间的关系、突变位点、耐易发人群、耐药率与治疗时间的关系、突变位点、耐药处理等方面都做了研究。药处理等方面都做了研究。l耐药发生的主要原因有：耐药发生的主要原因有：1由于药物的不良反响导由于药物的不良反响导致患者漏服；致患者漏服；2有些药物缺乏良好的药代动力学；有些药物缺乏良好的药代动力学；3有些药物的耐药阈值比较低；有些药物的耐药阈值比较低；4开始抗病毒开始抗病毒治疗的不标准性等。治疗的不标准性等。6/23/202451l刘莉等刘莉等4观察四川省观察四川省53例艾滋病患者，在例艾滋病患者，在28例有扩增例有扩增结果的患者中，总耐药率、治疗人群的耐药率、未治结果的患者中，总耐药率、治疗人群的耐药率、未治疗人群的耐药率分别为疗人群的耐药率分别为7.14、16.67和和4.54；未产；未产生耐药的治疗患者依从性较好，耐药患者药物漏服现生耐药的治疗患者依从性较好，耐药患者药物漏服现象明显。象明显。l朱新朋等朱新朋等5对河南省接受抗病毒治疗的艾滋病患者的对河南省接受抗病毒治疗的艾滋病患者的耐药率和治疗时间进行比较，治疗时间耐药率和治疗时间进行比较，治疗时间1年年116例例、12年年81例、例、2年年509例患者的基因耐药例患者的基因耐药率分别为率分别为18.97、28.40、33.20，并且治疗时间，并且治疗时间2年与年与1年的耐药率比较差异有统计学意义。年的耐药率比较差异有统计学意义。l颜苹苹等颜苹苹等6对福建省对福建省25例接受抗病毒治疗的艾滋病患例接受抗病毒治疗的艾滋病患者进行耐药性检测分析，最常见的突变位点为者进行耐药性检测分析，最常见的突变位点为G190A、K103N和和M184V，造成对，造成对NVP、3TC的高度耐药。的高度耐药。6/23/202452l李韩平等李韩平等7对广西地区对广西地区133例艾滋病患者抗病毒治疗效果进行评例艾滋病患者抗病毒治疗效果进行评价时发现，治疗人群中耐药性发生率价时发现，治疗人群中耐药性发生率11.90与未治疗组与未治疗组11.63无明显差异。无明显差异。l李韩平等李韩平等8分析了河南省分析了河南省HIV基因型耐药性检测结果得出，经过基因型耐药性检测结果得出，经过抗病毒治疗的患者对逆转率酶抑制剂的耐药性突变显著高于未治抗病毒治疗的患者对逆转率酶抑制剂的耐药性突变显著高于未治疗的患者；耐药性突变主要发生在疗的患者；耐药性突变主要发生在CD4淋巴细胞淋巴细胞200个个/ul患者患者中。中。l杨坤等杨坤等9对河南省对河南省45例未经抗病毒治疗的艾滋病患者进行蛋白酶例未经抗病毒治疗的艾滋病患者进行蛋白酶和逆转录酶基因型耐药性检测，提示蛋白酶耐药率为和逆转录酶基因型耐药性检测，提示蛋白酶耐药率为5.6(2/36)，逆转录酶耐药率为，逆转录酶耐药率为22.2(8/36)。l欧强等欧强等10对对14例在上海市复旦大学附属公共卫生临床中心例在上海市复旦大学附属公共卫生临床中心感染科就诊的感染科就诊的HIV-1感染患者进行了基因型耐药检测和分析，没感染患者进行了基因型耐药检测和分析，没有发现蛋白酶主要变异位点，但有发现蛋白酶主要变异位点，但100存在次要耐药突变位点，认存在次要耐药突变位点，认为主要耐药变异发生率低可能与我国较少应用蛋白酶抑制剂有关。为主要耐药变异发生率低可能与我国较少应用蛋白酶抑制剂有关。l对于对于HIV耐药病例的处理，目前仍以更换药物为主，但可供选择耐药病例的处理，目前仍以更换药物为主，但可供选择的药物有限。的药物有限。6/23/202453l2.2国外国外HIV耐药研究回忆耐药研究回忆lLittleSJ11研究发现，研究发现，15%的新近的新近HIV感染者和从未治疗过的患感染者和从未治疗过的患者出现了耐药。者出现了耐药。BfinderioRM12研究中发现，研究中发现，44的已经接受的已经接受HAART的患者，对至少一类药物有耐药性。根据美国科学家在的患者，对至少一类药物有耐药性。根据美国科学家在第第41届抗微生物药物和化疗多学科会议年会上的一份研究报告届抗微生物药物和化疗多学科会议年会上的一份研究报告13，1600例例HIV感染者中，感染者中，78的患者对的患者对1个常用个常用HIV治疗药治疗药物有耐药征兆；接受物有耐药征兆；接受3种药物联合治疗的患者中，种药物联合治疗的患者中，87有耐药性有耐药性毒株。甚至在尚未开始治疗的毒株。甚至在尚未开始治疗的HIV新感染者体内，近新感染者体内，近20%已有耐已有耐药病毒。耐药性的产生不仅对正在治疗者产生影响，而且对新的药病毒。耐药性的产生不仅对正在治疗者产生影响，而且对新的慢性感染者的未来的治疗也将受到严重的限制。慢性感染者的未来的治疗也将受到严重的限制。l除了各种耐药率的研究，众多研究者还致力于研究核苷类逆转录除了各种耐药率的研究，众多研究者还致力于研究核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂耐药的突变酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂耐药的突变密码子的研究密码子的研究14。6/23/202454l3.1疗程长，可供更换药物缺少疗程长，可供更换药物缺少lHAART具有显著的临床优越性，可以使艾滋病相关的时机性感具有显著的临床优越性，可以使艾滋病相关的时机性感染、发病率及病死率降低，是艾滋病治疗突破性的进展。但经实染、发病率及病死率降低，是艾滋病治疗突破性的进展。但经实践发现疗效并不理想，仍能从患者的血中别离出具有复制能力的践发现疗效并不理想，仍能从患者的血中别离出具有复制能力的病毒。这提示对艾滋病进行治疗的联合用药必须长期使用，因为病毒。这提示对艾滋病进行治疗的联合用药必须长期使用，因为药物无法去除整合在细胞内的病毒基因，特别是巨噬细胞、树突药物无法去除整合在细胞内的病毒基因，特别是巨噬细胞、树突状细胞内的病毒状细胞内的病毒DNA。因此，一旦停药，血浆中的病毒就反跳。因此，一旦停药，血浆中的病毒就反跳。l目前，抗目前，抗HIV病毒药物种类少，我国的免费抗病毒药仅有病毒药物种类少，我国的免费抗病毒药仅有8种。由种。由于于HIV变异性极强，在用药变异性极强，在用药12周后，体内变异病毒不能被药物控周后，体内变异病毒不能被药物控制而导致下降的病毒数量又反跳上升，这时，即使更换另一种核制而导致下降的病毒数量又反跳上升，这时，即使更换另一种核苷类药物也是同样如此，因为患者对这类药物有交叉耐药性苷类药物也是同样如此，因为患者对这类药物有交叉耐药性1。疗程长和可供选择的药物有限使得更换药物的方法前景不乐观。疗程长和可供选择的药物有限使得更换药物的方法前景不乐观。6/23/202455l对所有服药者耐药监测及检测仍以更换药物为结局的不可行性l受资金和人力资源的限制，对所有接受过抗病毒治疗的患者进行个体耐药性监测将面临投入高、可行性差的现状。在经济兴旺的国家和地区，也很难满足整个国家或地区内每个患者的耐药监测需要。目前，WHO提倡从公共卫生角度通过现场调查数据同耐药监测数据关联性分析，建立起不同艾滋病流行区抗病毒治疗人群中耐药株发生的监测预警系统。l即使可以克服上述困难对每个服用抗HIV病毒药物的患者进行耐药检测，还是会存在诸多问题，因为现有的耐药检测系统还存在一些不完善之处。例如:检测系统本身固有的不精确性；不能检测敏感毒株开展为完全交叉耐药所需的最短进化距离；也不能发现少数选择性耐药病毒种类15微软用户1。更何况对每个服用抗HIV病毒药物的患者进行耐药检测仍是以更换药物为结局的，最终陷入药物选择有限的“怪圈。因此，尝试在中医药中进行此方面积极有益的探索，目前是一个不错的时机。6/23/202456l3.3中药干预其它耐药的经验为干预中药干预其它耐药的经验为干预HIV耐药提供借鉴和根底耐药提供借鉴和根底l人们运用中药干预来抑制肿瘤多药耐药产生为中医药治疗肿瘤开人们运用中药干预来抑制肿瘤多药耐药产生为中医药治疗肿瘤开拓了新的领域，研究发现我国传统中药砒霜，有逆转多药耐药的拓了新的领域，研究发现我国传统中药砒霜，有逆转多药耐药的作用，且毒副作用小，逆转作用明显作用，且毒副作用小，逆转作用明显16。文献报道。文献报道17，苦参，苦参碱、粉防已碱可以明显降低化疗诱导后多药耐药基因表达产物碱、粉防已碱可以明显降低化疗诱导后多药耐药基因表达产物P170、肺耐药蛋白、肺耐药蛋白LRP的表达率和拓扑异构酶的表达率和拓扑异构酶II活性来干预化疗活性来干预化疗诱发多药耐药的产生，而生物碱是一类有广泛生物效应的中药成诱发多药耐药的产生，而生物碱是一类有广泛生物效应的中药成分。活血化瘀的中药制剂川芎嗪可以通过降低和局部逆转分。活血化瘀的中药制剂川芎嗪可以通过降低和局部逆转MRP表表达达18，降低，降低HL-60/VCR细胞膜细胞膜P170蛋白表达蛋白表达19来作为白血病来作为白血病多药耐药的逆转剂。鉴于，中药在干预恶性肿瘤耐药、细菌耐药多药耐药的逆转剂。鉴于，中药在干预恶性肿瘤耐药、细菌耐药等方面积累的经验，在中药中尝试寻求逆转等方面积累的经验，在中药中尝试寻求逆转HIV耐药的药物及方耐药的药物及方法。法。6/23/202457l3.4临床试验中中药干预临床试验中中药干预HIV耐药显示出较好的苗头耐药显示出较好的苗头l我们在完成我们在完成“河南省防治艾滋病规模化现场流行病学和干预研究河南省防治艾滋病规模化现场流行病学和干预研究课题时，以中药艾康颗粒西洋参课题时，以中药艾康颗粒西洋参15g仙灵脾仙灵脾30g沙苑子沙苑子30g菟丝子菟丝子30g鹿角胶鹿角胶10g山萸肉山萸肉15g杜仲杜仲15g姜黄姜黄15g郁金郁金15g丹丹参参30g当归当归15g等为干预药物，采用随机双盲对照的临床设计方等为干预药物，采用随机双盲对照的临床设计方案，选择服用案，选择服用HAART34年病例年病例100例，分为治疗组、抚慰剂对例，分为治疗组、抚慰剂对照组照组2个组，每组个组，每组50例。服药方法：每次例。服药方法：每次1袋，每日袋，每日2次，温水冲服。次，温水冲服。抚慰剂外包装与治疗药物外包装相同，服用方法相同，共服抚慰剂外包装与治疗药物外包装相同，服用方法相同，共服24周。周。结果初步显示：在现有疗程和样本量下，两组在降低耐药的发生结果初步显示：在现有疗程和样本量下，两组在降低耐药的发生率上比较差异无统计学意义；但艾康颗粒干预率上比较差异无统计学意义；但艾康颗粒干预6个月后有个月后有2例耐药例耐药的患者耐药基因位点和耐药药物减少，而对照组无的患者耐药基因位点和耐药药物减少，而对照组无1例出现，显示例出现，显示艾康颗粒干预艾康颗粒干预HIV耐药可能大有作为。耐药可能大有作为。6/23/202458l4中医药干预中医药干预HIV耐药的挑战耐药的挑战l目前临床用来克服耐药的手段主要有两个：一目前临床用来克服耐药的手段主要有两个：一是尽量选择患者更为敏感的药物；另一个是应是尽量选择患者更为敏感的药物；另一个是应用耐药逆转剂联合药物治疗。笔者认为，联合用耐药逆转剂联合药物治疗。笔者认为，联合使用逆转剂已成为耐药逆转研究的开展趋势。使用逆转剂已成为耐药逆转研究的开展趋势。我们设想寻求一种或两种中药复方逆转剂，能我们设想寻求一种或两种中药复方逆转剂，能合理使用不同作用机制，起到协同增敏作用，合理使用不同作用机制，起到协同增敏作用，毒副反响无叠加、甚至可减少毒副反响无叠加、甚至可减少HAART毒副作毒副作用，提高耐受性。用，提高耐受性。l但是，哪些中药、中药成分有逆转但是，哪些中药、中药成分有逆转HIV耐药基耐药基因的作用，其作用位点是什么，目前还不清楚。因的作用，其作用位点是什么，目前还不清楚。6/23/202459l而且要成为理想的中药复方逆转剂还应具备以下条件：而且要成为理想的中药复方逆转剂还应具备以下条件：1平安，毒副作用小或没有；平安，毒副作用小或没有；2在体内能到达在体内能到达体外的有效浓度；体外的有效浓度；3本身具有一定的抗本身具有一定的抗HIV活性；活性；4稳定、体内半衰期长；稳定、体内半衰期长；5其代谢物也有效。其代谢物也有效。所以，用中药干预所以，用中药干预HIV耐药不能不说是一个挑战。耐药不能不说是一个挑战。l通过查阅文献发现局部未服药人群也耐药，是否需要通过查阅文献发现局部未服药人群也耐药，是否需要提前干预？是否不用传统的抗病毒药？抑或将来这局提前干预？是否不用传统的抗病毒药？抑或将来这局部人只用中药？这些都是未知数。部人只用中药？这些都是未知数。l因此，在中药干预因此，在中药干预HIV耐药机遇与挑战并存的今天，耐药机遇与挑战并存的今天，我们应当共同努力，积极探索，为选择挽救性治疗药我们应当共同努力，积极探索，为选择挽救性治疗药物提供指导，最大限度减少和延缓耐药性的产生，解物提供指导，最大限度减少和延缓耐药性的产生，解决我国目前艾滋病防治亟待解决的重大问题。决我国目前艾滋病防治亟待解决的重大问题。6/23/202460