免疫耐受专题知识培训ppt课件

免疫耐受免疫耐受专题专题知知识识免疫耐受专题知识1免疫耐受（免疫耐受（immunological tolerance）：机体免：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态，又称负免疫应答。又称负免疫应答。耐受原（耐受原（Tolerogen）：）：诱导免疫耐受的抗原。诱导免疫耐受的抗原。具有免疫应答的基本特征：具有免疫应答的基本特征：诱导性，特异性和记诱导性，特异性和记忆性。忆性。不同于免疫抑制（非特异性的低反应）和免疫缺不同于免疫抑制（非特异性的低反应）和免疫缺陷（无反应）。陷（无反应）。第十五章第十五章 免疫耐受免疫耐受免疫耐受专题知识2免疫耐受（immunologicaltoleranceAg2T、B细胞胞不活化，不活化，IR(-)耐受耐受无效应物无效应物不排斥不排斥Ag2(耐受原耐受原)Ag1Ag1 T T、B B细胞活化，细胞活化，细胞活化，细胞活化，IR(+)IR(+)免疫效应物免疫效应物免疫效应物免疫效应物 排斥排斥排斥排斥Ag1(Ag1(免疫原免疫原免疫原免疫原)机体机体免疫耐受专题知识3Ag2T、B细胞不活化，IR(-)第一节第一节 免疫耐受的形成免疫耐受的形成第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学免疫耐受专题知识4免疫耐受专题知识4第一节第一节 免疫耐受的形成免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 1、胚胎期嵌合体形成中的耐受、胚胎期嵌合体形成中的耐受 Owen于于1945年首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐年首先报道了胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受的现象。受的现象。这种耐受具有抗原特异性这种耐受具有抗原特异性。2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受、在胚胎期人工诱导的免疫耐受 Owen和和Medawar等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗等设想，可能是在胚胎期接触同种异型抗原诱导而诱导了免疫耐受的产生。原诱导而诱导了免疫耐受的产生。免疫耐受专题知识5第一节免疫耐受的形成免疫耐受专题知识5免疫耐受专题知识6免疫耐受专题知识6新新生生期期成成年年期期移移植植Balb/c皮皮肤肤A系系 A系系 CBA A系系 CBA 成成年年期期移移植植CBA皮皮肤肤新新生生期期CBA CBA Balb/cCBA天然特异免疫耐受的形成天然特异免疫耐受的形成免疫耐受专题知识7新成年期移植Balb/c皮肤A系结论结论:处处于于早早期期发发育育阶阶段段的的免免疫疫细细胞胞接接触触抗抗原原(自身或同种异型自身或同种异型)可诱导免疫耐受。可诱导免疫耐受。机制：机制：胚胚胎胎期期免免疫疫系系统统尚尚未未发发育育成成熟熟，抗抗原原异异物物的的刺刺激激导导致致抗抗原原特特异异性性免免疫疫细细胞胞克克隆隆被被排排除除，从而产生免疫耐受。从而产生免疫耐受。此期所形成的耐受具有特异性、持久性。此期所形成的耐受具有特异性、持久性。免疫耐受专题知识8结论:免疫耐受专题知识8二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （一）抗原因素（一）抗原因素 1.抗原剂量抗原剂量 1964年年MitchisonMitchison的实验的实验的实验的实验,牛血清白蛋白（牛血清白蛋白（牛血清白蛋白（牛血清白蛋白（BSABSA）剂量在剂量在剂量在剂量在:1010-8-8mol/L mol/L-10 10-7-710 10-6-6 mol/Lmol/L-10-10-5-5 mol/Lmol/L 耐受耐受耐受耐受 有应答有应答有应答有应答,抗体生成抗体生成抗体生成抗体生成 耐受耐受耐受耐受免疫耐受专题知识9二、后天接触抗原导致的免疫耐受免疫耐受专题知识9 低带耐受低带耐受：TDAg量过低，不足以诱导有效应量过低，不足以诱导有效应答而引起答而引起T细胞耐受。细胞耐受。APC的的MHC-Ag肽须达肽须达10100以上才能有效提呈并激活以上才能有效提呈并激活T细胞细胞(单一的单一的TCR结合产生的活化信号不足以活化结合产生的活化信号不足以活化T细胞细胞)。高带耐受高带耐受：抗原剂量太高，则诱导应答细胞：抗原剂量太高，则诱导应答细胞凋亡，或可能诱导调节性凋亡，或可能诱导调节性T细胞活化，抑制免疫细胞活化，抑制免疫应答，呈现为特异性负应答状态，致应答，呈现为特异性负应答状态，致T/B细胞耐细胞耐受。受。免疫耐受专题知识10低带耐受：TDAg量过低，不足以诱导有效应答而引起T细胞耐免疫耐受专题知识11免疫耐受专题知识11u低剂量低剂量低带耐受低带耐受仅使仅使T细胞耐受。细胞耐受。u高剂量高剂量高带耐受高带耐受T、B细胞均耐受。细胞均耐受。uTI-Ag 需需高剂量高剂量才能诱导才能诱导B细胞耐受；细胞耐受；uTD-Ag低低剂剂量量和和高高剂剂量量均均可可诱诱导导耐耐受受。低低剂剂量量TD-Ag可可诱诱导导T细细胞胞耐耐受受（低低带带耐耐受受）；高高剂剂量量TD-Ag同同时时诱诱导导T、B细细胞胞耐耐受受（高高带带耐受）耐受）。u T细胞耐受易于细胞耐受易于B细胞耐受。细胞耐受。免疫耐受专题知识12免疫耐受专题知识12免疫耐受专题知识13免疫耐受专题知识13耐受耐受T 细胞细胞正常正常B细胞细胞正常正常T细胞细胞耐受耐受B 细胞细胞HGG 检测应答检测应答（抗（抗HGG）HGG 检测应答检测应答（抗（抗HGG）X射线照射受者射线照射受者耐受原耐受原（HGG）不同时间不同时间免疫耐受专题知识14耐受T细胞正常B细胞正常T细胞耐受B细T细胞和细胞和B细胞耐受特点比较细胞耐受特点比较T细细胞胞B细细胞胞抗抗原原TDAg剂量高剂量高/低低TIAg剂量高剂量高诱导期诱导期短短12天天长长数十天数十天维持时间维持时间长，数月至数年长，数月至数年短，数周短，数周耐受形成耐受形成易易难难免疫耐受专题知识15T细胞和B细胞耐受特点比较T细胞B细胞抗2 2.抗原类型及剂型抗原类型及剂型 抗原单体分子易形成免疫耐受，其原因是抗原单体分子易形成免疫耐受，其原因是由于蛋白单体不易被巨噬细胞吞噬处理，不能由于蛋白单体不易被巨噬细胞吞噬处理，不能被被APCAPC提呈提呈,T T细胞不能被活化；可溶性抗原，细胞不能被活化；可溶性抗原，不易诱发免疫应答；抗原联合佐剂使用或蛋白不易诱发免疫应答；抗原联合佐剂使用或蛋白聚合体，可诱导正免疫应答。聚合体，可诱导正免疫应答。3 3.抗原免疫途径抗原免疫途径 静脉注射及口服易致全身耐受；经皮内或静脉注射及口服易致全身耐受；经皮内或皮下免疫，激活特异皮下免疫，激活特异T T细胞的免疫应答。细胞的免疫应答。4 4.抗原持续存在抗原持续存在 免疫耐受专题知识162.抗原类型及剂型免疫耐受专题知识16 5.5.抗原表位特点抗原表位特点如：如：鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶(HEL)(HEL)蛋白蛋白免疫免疫H-2bH-2b小鼠小鼠 形成耐受；形成耐受；去除去除HELHEL的的N N端三个氨基酸（即端三个氨基酸（即Treg Treg 的表位）的表位）免疫免疫H-2bH-2b小鼠小鼠 耐受解除耐受解除ThTh细胞活化细胞活化 辅助辅助B B细胞产生细胞产生AbAb。将能诱导将能诱导TregTreg细胞活化的抗原表位，称为细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位耐受原表位（tolerogenic epitope)tolerogenic epitope)。免疫耐受专题知识175.抗原表位特点免疫耐受专题知识176.6.抗原变异与免疫耐受抗原变异与免疫耐受 病原体发生抗原变异（如病原体发生抗原变异（如HIVHIV、HCVHCV），），不仅不仅使原有免疫力失效，亦会因变异而产生模拟抗原，使原有免疫力失效，亦会因变异而产生模拟抗原，这类抗原能与特异应答的这类抗原能与特异应答的T T及及B B细胞表达的受体结细胞表达的受体结合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞合，却不能产生使细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。处于免疫耐受状态。免疫耐受专题知识186.抗原变异与免疫耐受免疫耐受专题知识18（二）机体方面的因素（二）机体方面的因素1、年龄及发育阶段、年龄及发育阶段：胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期 与免疫系统的发育成熟度有关。与免疫系统的发育成熟度有关。2、生理状态、生理状态3、遗传背景、遗传背景免疫耐受专题知识19（二）机体方面的因素1、年龄及发育阶段：免疫耐受专题知识1第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制 免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。耐受和外周耐受。中枢耐受中枢耐受（central tolerance)是指在胚胎期是指在胚胎期及出生后及出生后T及及B细胞在中枢免疫器官发育的过细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受外周耐受（peripheral tolerance)是指成熟是指成熟的的T及及B细胞遇内源性或外源性抗原，不产生细胞遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。正免疫应答，而显示免疫耐受。免疫耐受专题知识20第二节免疫耐受机制免疫耐受专题知识20u概念：中枢免疫器官概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓胸腺和骨髓)内，发育中尚未内，发育中尚未成熟的成熟的T T、B B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。清除而形成的自身耐受。u 1.1.胸腺内发育中的胸腺内发育中的T T细胞细胞 阳性选择和阴性选择阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟识别自身抗原的未成熟T T细胞凋亡。细胞凋亡。u 2.2.骨髓内发育中的骨髓内发育中的B B细胞细胞(表达表达mIgMmIgM的未成熟的未成熟B B细细胞胞)阴性选择阴性选择 识别自身抗原的未成熟识别自身抗原的未成熟B B细胞细胞克隆消除或处于无反应性克隆消除或处于无反应性(anergy)(anergy)状态。状态。一、中枢耐受一、中枢耐受免疫耐受专题知识21概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋T及及B细胞发育阶段经受的克隆消除，显细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的发生；著减少出生后自身免疫病的发生；诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原包括：体内各组织细胞普遍存在的自身包括：体内各组织细胞普遍存在的自身抗原（抗原（ubiquitous self-antigen）与组织）与组织特异抗原（特异抗原（tissue specific antigen）。）。一、中枢耐受一、中枢耐受免疫耐受专题知识22T及B细胞发育阶段经受的克隆消除，显著减少出生后自身免疫病的CD 3+4+8+CD 348:CD3+CD48+:4+8+CD3+pT:4+8+CD3+CD4+8CD4 8+CD4 8+CD4+8DCDC95%细胞凋亡细胞凋亡5%输出胸腺输出胸腺皮皮质质区区髓髓质质区区T细胞的中枢免疫耐受细胞的中枢免疫耐受CD4+CD25+Foxp3+免疫耐受专题知识23CD3+4+8+CD348:1.1.克隆清除及免疫忽视克隆清除及免疫忽视 克隆清除（克隆清除（deletiondeletion）：）：T T细胞克隆的细胞克隆的TCRTCR对对组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特组织特异自身抗原具有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高者，则经抗原提呈细胞异自身抗原浓度高者，则经抗原提呈细胞（APCAPC）提呈，致此类提呈，致此类T T细胞克隆清除。细胞克隆清除。免疫忽视（免疫忽视（immunological ignoranceimmunological ignorance）：）：T T细胞克隆的细胞克隆的TCRTCR对组织特异自身抗原的亲和力低，对组织特异自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经或这类自身抗原浓度很低，经APCAPC提呈，不足以提呈，不足以活化相应的初始活化相应的初始T T细胞，这种自身应答细胞，这种自身应答T T细胞克隆细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引与相应组织特异抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。起自身免疫病的发生。二、外周耐受二、外周耐受免疫耐受专题知识241.克隆清除及免疫忽视二、外周耐受免疫耐受专题知识24免疫忽视动物模型：免疫忽视动物模型：小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)(EAE)，是由是由是由是由对对对对自身碱性髓鞘蛋白自身碱性髓鞘蛋白自身碱性髓鞘蛋白自身碱性髓鞘蛋白(MBP)(MBP)的多的多的多的多肽肽特异特异特异特异应应答的答的答的答的 Th1Th1细细胞被活化所致的胞被活化所致的胞被活化所致的胞被活化所致的 中枢神经组织的迟发性超敏反中枢神经组织的迟发性超敏反中枢神经组织的迟发性超敏反中枢神经组织的迟发性超敏反应（应（应（应（DTHDTH）。）。）。）。碱性髓鞘蛋白碱性髓鞘蛋白碱性髓鞘蛋白碱性髓鞘蛋白MBPMBP为神经组织特异抗原为神经组织特异抗原为神经组织特异抗原为神经组织特异抗原属隐蔽抗原，属隐蔽抗原，属隐蔽抗原，属隐蔽抗原，正常小鼠对其处于耐受状态正常小鼠对其处于耐受状态正常小鼠对其处于耐受状态正常小鼠对其处于耐受状态 。但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫忽视但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫忽视细胞，细胞，仍可致仍可致仍可致仍可致免疫正应答。免疫正应答。免疫耐受专题知识25免疫忽视动物模型：但若以适宜剂量自身抗原刺激免疫人工建立对人工建立对MBP特异识别的特异识别的TCR转基因小鼠转基因小鼠体内有大量体内有大量MBP特异性特异性T细胞，但不发生细胞，但不发生EAE。因外周组织表达因外周组织表达MBP量低，只有中枢神经组织量低，只有中枢神经组织MBP浓浓度高，而该处是免疫隔离部位，初始度高，而该处是免疫隔离部位，初始T细胞不能进入。细胞不能进入。MBP+弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发弗氏完全佐剂注入小鼠，则诱发EAE因外周因外周MBP抗原浓度增高，外周抗原浓度增高，外周APC被活化，转基被活化，转基因因MBP-TCR+T细胞活化，发生免疫应答，其表面所表细胞活化，发生免疫应答，其表面所表达的粘附分子达的粘附分子（LFA-1,VLA-4）,使其穿越血脑屏障，使其穿越血脑屏障，进入中枢神经组织进入中枢神经组织，与表达，与表达MBP的细胞结合，致的细胞结合，致EAE。免疫耐受专题知识26人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠MBP+弗免疫忽视的机制：免疫忽视的机制：1）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始）组织特异性抗原浓度低，不足以活化初始T2）免疫隔离组织，初始）免疫隔离组织，初始T细胞不能进入细胞不能进入免疫忽视的打破：免疫忽视的打破：感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用；感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用；感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用；感染：病原体与自身抗原的分子模拟作用；(异嗜性抗原异嗜性抗原异嗜性抗原异嗜性抗原)外伤：组织特异性抗原暴露增多；外伤：组织特异性抗原暴露增多；外伤：组织特异性抗原暴露增多；外伤：组织特异性抗原暴露增多；相继相继相继相继APCAPC活化、粘附分子表达增多，活化活化、粘附分子表达增多，活化活化、粘附分子表达增多，活化活化、粘附分子表达增多，活化初始初始初始初始T T，效应，效应，效应，效应TH1TH1穿过隔离屏障致自身免疫病。穿过隔离屏障致自身免疫病。穿过隔离屏障致自身免疫病。穿过隔离屏障致自身免疫病。随感染的控制及消失，免疫忽视又可随感染的控制及消失，免疫忽视又可随感染的控制及消失，免疫忽视又可随感染的控制及消失，免疫忽视又可 恢复。恢复。恢复。恢复。免疫耐受专题知识27免疫忽视的机制：免疫忽视的打破：免疫耐受专题知识2概念：概念：克隆无能指成熟的自身反应性克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周细胞遇外周特异性抗原时，表现为不活化状态。特异性抗原时，表现为不活化状态。转归：转归：克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活，克隆无能的细胞部分凋亡，部分可长期存活，在在IL-2提供下，进行克隆扩增，导致自身免疫病。提供下，进行克隆扩增，导致自身免疫病。2.克隆无能及不活化克隆无能及不活化免疫耐受专题知识28概念：克隆无能指成熟的自身反应性T/B细胞遇外周特异性抗原时免疫耐受专题知识培训ppt课件293.3.免疫调节细胞的作用免疫调节细胞的作用 CD4CD4+CD25CD25+Foxp3Foxp3+TregTreg等细胞具有负调节作用，等细胞具有负调节作用，经分泌经分泌IL-10 IL-10 及及TGF-TGF-等细胞因子，抑制等细胞因子，抑制iDCiDC分化分化为成熟为成熟DCDC，促进促进iDCDC诱导免疫耐受，抑制诱导免疫耐受，抑制Th1Th1及及CD8CD8+T T细胞功能。细胞功能。与临床的关系：与临床的关系：具有抑制作用的具有抑制作用的T T细胞经产生细胞经产生 TGF-TGF-，抑制，抑制DCDC、Th/CTLTh/CTL功能。如瘤型麻风的患者，功能。如瘤型麻风的患者，TregTreg细胞呈优细胞呈优势活化，抑制势活化，抑制Th1Th1细胞应答，使得患者细胞免疫细胞应答，使得患者细胞免疫，MM、CTLCTL活性活性，不能杀菌及抑菌，患者虽有，不能杀菌及抑菌，患者虽有抗体，但对细菌无抑制作用，疾病进展迅速。抗体，但对细菌无抑制作用，疾病进展迅速。免疫耐受专题知识303.免疫调节细胞的作用与临床的关系：免疫耐受专4.细胞因子的作用细胞因子的作用 除上述具有抑制作用的除上述具有抑制作用的T细胞分泌的抑制性细胞因细胞分泌的抑制性细胞因子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。子外，细胞存活及生长因子的水平，亦涉及免疫耐受。外周免疫器官中初始外周免疫器官中初始T及及B细胞，在未遇外来抗原前，因细胞，在未遇外来抗原前，因其对自身抗原的低应答，其对自身抗原的低应答，T及及B细胞分别在细胞分别在 IL-7、B细胞细胞活化因子（活化因子（B-cell-activating-factor,BAFF）刺激下存活）刺激下存活与有限增殖；但如与有限增殖；但如BAFF分泌过多，致分泌过多，致B细胞增殖超限，细胞增殖超限，易致自身免疫病如易致自身免疫病如SLE、类风湿性关节炎等。、类风湿性关节炎等。免疫耐受专题知识314.细胞因子的作用免疫耐受专题知识315.5.信号转导障碍与免疫耐受信号转导障碍与免疫耐受 在在T T及及B B细胞活化过程中，活化信号经信号转细胞活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细导途径最终活化转导因子，启动相应基因，使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信胞增殖并分化，表达效应功能。此过程亦受负信号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足号分子反馈调控。如果这些负信号分子表达不足或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。或缺陷，会破坏免疫耐受，导致自身免疫疾病。如：如：LynLyn、CD5CD5、PTEN(PTEN(一种磷酸酶一种磷酸酶)、CTLA-4CTLA-4和和PD-1PD-1等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。等负调控分子缺陷，均易致自身免疫病。免疫耐受专题知识325.信号转导障碍与免疫耐受免疫耐受专题知识32脑及眼前房脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。胎盘等均为免疫隔离部位。产生免疫隔离部位的原因：产生免疫隔离部位的原因：生理屏障；生理屏障；PD-1PD-1的负调控作用；抑制性细胞因子抑的负调控作用；抑制性细胞因子抑制制Th1Th1类细胞功能。类细胞功能。在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎在免疫隔离部位的表达组织特异抗原的细胞，几乎无机会活化自身抗原应答无机会活化自身抗原应答T T细胞克隆，因而这些细胞克隆，因而这些T T细细胞克隆处于免疫忽视状态。胞克隆处于免疫忽视状态。正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节正常发育的个体，主要靠外周耐受机制及免疫调节维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。维持对自身抗原的耐受；否则，致自身免疫病。6.免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 免疫耐受专题知识33脑及眼前房,胎盘等均为免疫隔离部位。6.免疫隔离部位的抗原交感性眼炎交感性眼炎一只眼外伤时，晶体蛋白一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性自身应答性T细胞活化，产细胞活化，产生效应性生效应性T细胞，其粘附分细胞，其粘附分子子(VCAM等等)、血管内皮细、血管内皮细胞粘附分子受体表达胞粘附分子受体表达活化活化的效应细胞进入健康眼。的效应细胞进入健康眼。一只眼外伤时，晶体蛋白一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分外溢，剌激等眼内蛋白成分外溢，剌激自身应答性自身应答性T细胞活化，产细胞活化，产生效应性生效应性T细胞，其粘附分细胞，其粘附分子子(VCAM等等)、血管内皮细、血管内皮细胞粘附分子受体表达胞粘附分子受体表达，活，活化的效应细胞进入健康眼，化的效应细胞进入健康眼，而致免疫损害。而致免疫损害。血液循环血液循环免疫耐受专题知识34交感性眼炎一只眼外伤时，晶体蛋白等眼内蛋白成分B细胞耐受机制：细胞耐受机制：1.单体抗原不能使单体抗原不能使BCR交联，而致交联，而致B无能；无能；2.能使能使B细胞活化的抗原浓度，细胞活化的抗原浓度，T细胞已耐受细胞已耐受,而无而无Th和细胞因子辅助，和细胞因子辅助，B细胞不能活化；细胞不能活化；3.B细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的细胞也有免疫忽视，感染时旁路活化的Th细胞可致自身免疫。细胞可致自身免疫。4.在生发中心，在生发中心，B细胞对外来抗原应答发生高细胞对外来抗原应答发生高频突变产生的自身应答克隆，与大频突变产生的自身应答克隆，与大量可溶性自量可溶性自身抗原相遇，导致身抗原相遇，导致B细胞凋亡消除。细胞凋亡消除。免疫耐受专题知识35B细胞耐受机制：免疫耐受专题知识35 第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学 免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫疾病；病理性抗原不应答，不发生自身免疫疾病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁徙。为临床治疗目的，功能，则疾病发展及迁徙。为临床治疗目的，打破或建立免疫耐受，多处于临床前实验阶打破或建立免疫耐受，多处于临床前实验阶段。段。免疫耐受专题知识36第三节免疫耐受与临床医学免疫耐受专题知识36 建立免疫耐受建立免疫耐受治疗移植排斥反应和自身免疫病等治疗移植排斥反应和自身免疫病等1.1.口服或静脉注射抗原口服或静脉注射抗原 口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫，而抑制全口服免疫原，可致局部肠道粘膜特异免疫，而抑制全身免疫应答。身免疫应答。应用：应用：口服口服 自身碱性髓鞘蛋白自身碱性髓鞘蛋白(MBP)(MBP)缓解缓解EAEEAE口服口服 热休克蛋白热休克蛋白HSP65HSP65诱导诱导TregTreg细胞细胞 治疗类风湿性关节炎治疗类风湿性关节炎(RA)(RA)在器官移植前，在器官移植前，静脉注射静脉注射供者来源的血细胞，能在一定程度供者来源的血细胞，能在一定程度上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答，延长移植器官上抑制受者随后对同种异型抗原的免疫应答，延长移植器官的存活。的存活。免疫耐受专题知识37建立免疫耐受免疫耐受专题知识37免疫耐受专题知识38免疫耐受专题知识38 建立免疫耐受建立免疫耐受2.2.使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽3.3.阻断共刺激信号阻断共刺激信号4.4.诱导免疫偏移诱导免疫偏移5.5.骨髓和胸腺移植骨髓和胸腺移植 供体骨髓细胞输注。供体骨髓细胞输注。6.6.过继输入抑制性免疫细胞过继输入抑制性免疫细胞 体外扩增体外扩增Treg,Treg,再输入到受者体内。输入耐再输入到受者体内。输入耐受性受性DCDC、巨噬细胞或间充质干细胞。、巨噬细胞或间充质干细胞。免疫耐受专题知识39建立免疫耐受免疫耐受专题知识39APCT细胞细胞免疫原肽免疫原肽拮抗肽拮抗肽活化活化阻断阻断TCRMHC拮抗肽阻断抗原肽的活化信号拮抗肽阻断抗原肽的活化信号免疫耐受专题知识40APCT细胞免疫原肽拮抗肽活化阻断TCRMHC拮抗肽阻断抗原 打破免疫耐受打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。望恢复免疫应答。1.1.阻断免疫抑制分子阻断免疫抑制分子 CTLACTLA4 4、PDPD1 1等分子的封闭抗体。等分子的封闭抗体。2.2.激活共刺激信号激活共刺激信号 共刺激分子的激动性抗体共刺激分子的激动性抗体 免疫耐受专题知识41打破免疫耐受免疫耐受专题知识41 打破免疫耐受打破免疫耐受3.3.减少减少TregTreg的数量或抑制的数量或抑制TregTreg的功能。的功能。利用抗利用抗CD25CD25抗体，可以部分去除体内的抗体，可以部分去除体内的TregTreg。4.4.增强增强DCDC的功能的功能5.5.细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用 IFNIFN上调巨噬细胞及上调巨噬细胞及APCAPC表达表达MHCMHCIIII类分子；类分子；IFNIFN本身及其诱导巨噬细胞产生的本身及其诱导巨噬细胞产生的ILIL1212可促可促进进Th1Th1细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应细胞分化和功能，增强迟发型超敏反应及效应TcTc产生。产生。肿瘤细胞产生肿瘤细胞产生TGF-TGF-,抑制免疫应答，利用抗抑制免疫应答，利用抗TGF-TGF-抗体。抗体。免疫耐受专题知识42打破免疫耐受免疫耐受专题知识42晶体蛋白晶体蛋白屏障屏障血流血流损伤（破坏）天然屏障损伤（破坏）天然屏障（交感性眼炎）（交感性眼炎）CD40LCD40T细胞细胞HGGLPSB细胞细胞提供协同刺激信号提供协同刺激信号肿瘤细胞肿瘤细胞B7MHC I类分子类分子肿瘤细胞转染表达肿瘤细胞转染表达MHC I类分子和类分子和B7分子，以提供第分子，以提供第1和第和第2信号信号免疫耐受专题知识43晶体蛋白屏障血流损伤（破坏）天然屏障（交感性眼炎）CD40L小小 结结免疫耐受的概念：免疫耐受的概念：T或或B细胞对抗原的特异性不应答状态细胞对抗原的特异性不应答状态免疫耐受机制：免疫耐受机制：中枢中枢耐受耐受：克隆消除克隆消除外周外周耐受耐受：克隆清除及免疫忽视克隆清除及免疫忽视克隆无能及不活化，克隆无能及不活化，CK，Treg细胞胞免疫隔离部位，信号转导障碍免疫隔离部位，信号转导障碍免疫耐受专题知识44小结免疫耐受的概念：免疫耐受专题知识44免疫耐受的条件免疫耐受的条件抗原剂量抗原剂量(低、高带耐受低、高带耐受)，抗原性质抗原性质(单体单体)抗原特异表位抗原特异表位T、B细胞胞耐受比较耐受比较免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学建立：建立：自身耐受，治疗自身免疫病；自身耐受，治疗自身免疫病；外源耐受，治疗超敏反应和移植排斥反应。外源耐受，治疗超敏反应和移植排斥反应。打破：外源耐受，抗感染、抗肿瘤。打破：外源耐受，抗感染、抗肿瘤。免疫耐受专题知识45免疫耐受的条件免疫耐受专题知识45The End免疫耐受专题知识46TheEnd免疫耐受专题知识46