抗磷脂抗体(APL)的认识过程培训课件

抗磷脂抗体（APL）的认识过程磷脂抗体靶抗原磷脂抗体靶抗原n n带负电荷的磷脂带负电荷的磷脂 狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LALA）心磷脂抗体（心磷脂抗体（心磷脂抗体（心磷脂抗体（ACLACL）磷脂酸抗体磷脂酸抗体磷脂酸抗体磷脂酸抗体 磷脂酰丝氨酸抗体磷脂酰丝氨酸抗体磷脂酰丝氨酸抗体磷脂酰丝氨酸抗体n n磷脂辅因子磷脂辅因子：与磷脂结合的蛋白与磷脂结合的蛋白 抗抗抗抗2 2GP1GP1、凝血酶原、凝血酶原、凝血酶原、凝血酶原、蛋白蛋白蛋白蛋白C C和和和和S S、其它、其它、其它、其它2抗磷脂抗体（APL）的认识过程n n临床检测种类分型临床检测种类分型：STS:心磷脂、磷脂酰胆碱心磷脂、磷脂酰胆碱心磷脂、磷脂酰胆碱心磷脂、磷脂酰胆碱 和胆固醇的混合物和胆固醇的混合物和胆固醇的混合物和胆固醇的混合物狼疮抗凝物（狼疮抗凝物（LA):异质性异质性异质性异质性,不限于不限于不限于不限于SLESLE，与血栓形成而非出血倾向有关与血栓形成而非出血倾向有关与血栓形成而非出血倾向有关与血栓形成而非出血倾向有关心磷脂抗体心磷脂抗体(ACL):二磷酸酰基丙二醇、二磷酸酰基丙二醇、二磷酸酰基丙二醇、二磷酸酰基丙二醇、心磷脂、乙酰心磷脂、心磷脂、乙酰心磷脂、心磷脂、乙酰心磷脂、心磷脂、乙酰心磷脂、二甲基心磷脂二甲基心磷脂二甲基心磷脂二甲基心磷脂抗抗2 GP1:2 GP1GP1为天然抗凝蛋白为天然抗凝蛋白为天然抗凝蛋白为天然抗凝蛋白 3抗磷脂抗体（APL）的认识过程实验室检查实验室检查n nLA阳性阳性部分凝血活酶时间延长部分凝血活酶时间延长,凝血时间延长凝血时间延长用正常人用正常人/病人血浆病人血浆1:1混合不能纠正混合不能纠正 (用磷脂可以纠正用磷脂可以纠正)(APTT)白陶土凝血时间白陶土凝血时间(KCT)延长延长蛇毒凝集时间蛇毒凝集时间(RVVT)延长延长4抗磷脂抗体（APL）的认识过程n nACL的方法的方法:RIA,ELISA阳性率阳性率 RIA RIA（x3SDx3SD）ELISA ELISA（x 4SDx 4SD）（PUMCHPUMCH）SLE 43%30%SLE 43%30%10001000余例余例余例余例 SLE 21-63%SLE 21-63%平均平均平均平均44%44%型别型别:IgG IgM IgA:IgG IgM IgA IgG-ACL IgG-ACL与临床关系更密切与临床关系更密切与临床关系更密切与临床关系更密切5抗磷脂抗体（APL）的认识过程 ACL 与自身免疫病与自身免疫病n nSLE最常见最常见,38%n n ACL与其它与其它CTD RA SSc SS MCTD DM/PM BCRA SSc SS MCTD DM/PM BC 23 15 10 14 0 0 23 15 10 14 0 0n n RA7-33%,PSA 28%n n中中/高滴度高滴度ACL与血栓形成和流产相关与血栓形成和流产相关n n敏感性和特异性为敏感性和特异性为50%和和84%6抗磷脂抗体（APL）的认识过程 ACL与非风湿病的关系与非风湿病的关系n n 感染：梅毒、结核、感染：梅毒、结核、感染：梅毒、结核、感染：梅毒、结核、HIV HIV、病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染Leder AN,etal:APS induced by HIV(Lupus,Leder AN,etal:APS induced by HIV(Lupus,2001,10(5):370)2001,10(5):370)Ordi-RosJ:243Ordi-RosJ:243例例例例HCVHCV感染患者感染患者感染患者感染患者:3.3%ACL:3.3%ACLn n 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤:髓系白血病髓系白血病髓系白血病髓系白血病 68%,68%,低低低低/中滴度阳中滴度阳中滴度阳中滴度阳性性性性(Lossos IS,Am J Hematol,1998,57(2):139)(Lossos IS,Am J Hematol,1998,57(2):139)-ACL-ACL与血栓形成等临床表现无关与血栓形成等临床表现无关与血栓形成等临床表现无关与血栓形成等临床表现无关 7抗磷脂抗体（APL）的认识过程187例ACL阳性病人CTD (+)81.3 (+)92.4 75.9 CTD (+)81.3 (+)92.4 75.9 SLE 40.6 37.7 40.6 SLE 40.6 37.7 40.6 SLE+APS 10.9 32.1 12.8SLE+APS 10.9 32.1 12.8APS 4.7 7.5 3.7 APS 4.7 7.5 3.7 其他其他CTD 25 15.1 19.3CTD 25 15.1 19.3感染感染 10.9 1.9 8.6 10.9 1.9 8.6肿瘤肿瘤 4.7 5.6 4.3 4.7 5.6 4.3其他其他 1.6 10.2 1.6 10.2 8抗磷脂抗体（APL）的认识过程n nACL与其它磷脂抗体的关系与其它磷脂抗体的关系 有交叉有交叉,不完全等同不完全等同,ACL(-)的的APSn nACL与其它自身抗体的关系与其它自身抗体的关系 无明显相关无明显相关9抗磷脂抗体（APL）的认识过程抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征n n由于由于抗磷脂抗体抗磷脂抗体 存在存在 导致的一组导致的一组临床征候群临床征候群10抗磷脂抗体（APL）的认识过程n n主要临床特点主要临床特点 血管栓塞血管栓塞 自发性流产自发性流产 血小板减少血小板减少 狼疮抗凝物狼疮抗凝物(LA)和和/或或 抗心脂抗体抗心脂抗体(ACL)(中中/高滴度高滴度)11抗磷脂抗体（APL）的认识过程 分分 类类n n继发性：继发性：SLE、MCTD、血管炎、血管炎、特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜n n原发性：原发性：原发性或继发性原发性或继发性原发性或继发性原发性或继发性APSAPS临床特点相似临床特点相似临床特点相似临床特点相似尚无大宗病例分析结果尚无大宗病例分析结果尚无大宗病例分析结果尚无大宗病例分析结果 12抗磷脂抗体（APL）的认识过程APL的致病机制的致病机制n n影响血管内皮细胞和血小板的功能影响血管内皮细胞和血小板的功能n n影响内皮细胞蛋白影响内皮细胞蛋白n n与与2GP1的结合的结合n n胎盘抗凝蛋白（胎盘抗凝蛋白（PAP）相互作用）相互作用13抗磷脂抗体（APL）的认识过程APLTF表达表达单核细胞单核细胞蛋白蛋白C系统系统内皮细胞内皮细胞AT系统系统PtHS-AT相互作用相互作用及及TAT形成形成TXA2，Xa 产生产生PAI-1,TF表达表达,Cox-2 t-PA,PAF,PGI2 TXA2/PGI2失衡失衡蛋白蛋白C 活化活化Va降解降解蛋白蛋白SC4APL14抗磷脂抗体（APL）的认识过程APS心脏受累的类型心脏受累的类型n n瓣膜：二尖瓣和主动脉瓣受累瓣膜：二尖瓣和主动脉瓣受累 赘生物或瓣膜功能受损赘生物或瓣膜功能受损n n心脏内血栓：可类似心房粘液瘤心脏内血栓：可类似心房粘液瘤n n心肌梗塞：心肌梗塞：APS最常见心脏表现最常见心脏表现n n心肌病变：广泛心肌内小动脉梗塞心肌病变：广泛心肌内小动脉梗塞n n冠脉搭桥术后移植血管阻塞冠脉搭桥术后移植血管阻塞15抗磷脂抗体（APL）的认识过程在在APS的瓣膜切片上可见瓣膜内皮下有的瓣膜切片上可见瓣膜内皮下有ACL和抗和抗C3抗体沉积抗体沉积Lupus 1996,Jun;5(3):196Clin Exp Rheumatol 1999,Jan-Feb;17(1):9916抗磷脂抗体（APL）的认识过程n n肯定的诊断肯定的诊断肯定的诊断肯定的诊断1 1有有有有2 2个或个或个或个或2 2个以上的下列临床表现：个以上的下列临床表现：个以上的下列临床表现：个以上的下列临床表现：（1 1）复发性自发性流产）复发性自发性流产）复发性自发性流产）复发性自发性流产 （2 2）静脉血栓）静脉血栓）静脉血栓）静脉血栓 （3 3）动脉闭塞）动脉闭塞）动脉闭塞）动脉闭塞 （4 4）下肢溃疡）下肢溃疡）下肢溃疡）下肢溃疡 （5 5）网状青斑）网状青斑）网状青斑）网状青斑 （6 6）溶血性贫血）溶血性贫血）溶血性贫血）溶血性贫血 （7 7）血小板减少）血小板减少）血小板减少）血小板减少2 2伴有高水平的伴有高水平的伴有高水平的伴有高水平的APLAPL抗体（抗体（抗体（抗体（IgGIgG和和和和IgMIgM，5SD)5SD)n n可能的诊断可能的诊断可能的诊断可能的诊断 1 1个临床表现和高滴度的个临床表现和高滴度的个临床表现和高滴度的个临床表现和高滴度的APLAPL，或，或，或，或22种临床种临床种临床种临床 表现和低滴度的表现和低滴度的表现和低滴度的表现和低滴度的APLAPL抗体（抗体（抗体（抗体（IgGIgG和和和和IgM,2-5SD)IgM,2-5SD)Alarcon-Segovia Alarcon-Segovia 等对等对等对等对APSAPS的诊断标准（的诊断标准（的诊断标准（的诊断标准（19891989）17抗磷脂抗体（APL）的认识过程原发性原发性APS的分类标准（的分类标准（1988，Asherson）n n临床表现：临床表现：静脉血栓；静脉血栓；动脉血栓；动脉血栓；习惯性流产；习惯性流产；血小板减少血小板减少n n实验室指标实验室指标:IgG APL:IgG APL（中（中/高水平）高水平）IgM APL IgM APL（中（中/高水平）高水平）LA LA阳性阳性n n诊断条件：诊断条件：满足满足1 1条临床指标加条临床指标加1 1条实验室指条实验室指标标 APL APL阳性阳性2 2次，其间隔次，其间隔 3 3个月个月 随访随访5 5年以排除年以排除SLESLE或其他疾病或其他疾病18抗磷脂抗体（APL）的认识过程19抗磷脂抗体（APL）的认识过程流行病学流行病学 男男:女女 1:2 家族聚集性家族聚集性:HLA的的 相关性相关性 危险因素：吸烟危险因素：吸烟 口服避孕药口服避孕药 其他药物其他药物20抗磷脂抗体（APL）的认识过程临临 床床 表表 现现n n反复动静脉血栓反复动静脉血栓n n妊娠失败妊娠失败n n血小板减少血小板减少n n神经精神症状神经精神症状n n心瓣膜赘生物心瓣膜赘生物n n网状青斑网状青斑n nCoombs试验阳性的试验阳性的 溶血性贫血溶血性贫血21抗磷脂抗体（APL）的认识过程分分 类类n n继发性：继发性：SLE、MCTD、血管炎、肿瘤、血管炎、肿瘤 特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜n n原发性原发性原发性或继发性原发性或继发性原发性或继发性原发性或继发性APSAPS临床特点相似临床特点相似临床特点相似临床特点相似尚无大宗病例分析结果尚无大宗病例分析结果尚无大宗病例分析结果尚无大宗病例分析结果22抗磷脂抗体（APL）的认识过程 血血 栓栓 形形 成成n n受累血管的种类、部位和大小受累血管的种类、部位和大小n n单一或多处血管受累单一或多处血管受累n n病变呈间歇性发作病变呈间歇性发作n n严重者出现脏器功能衰竭严重者出现脏器功能衰竭23抗磷脂抗体（APL）的认识过程血栓形成血栓形成n nSLESLE病人病人病人病人 LA/ACL LA/ACL 与血栓形成的关系与血栓形成的关系与血栓形成的关系与血栓形成的关系(%)(%)阳性阳性阳性阳性 阴性阴性阴性阴性 LA 42 12 LA 42 12 ACL 40 18 ACL 40 18n nSLESLE血栓形成与血栓形成与血栓形成与血栓形成与 LA/ACL LA/ACL 的关系的关系的关系的关系(%)(%)LA LA：68 APL 68 APL：64 64SLESLE伴有血栓形成的病人中常有伴有血栓形成的病人中常有伴有血栓形成的病人中常有伴有血栓形成的病人中常有LA/ACLLA/ACL（+）但有但有但有但有LA/ACLLA/ACL（+）者并非都发生血栓形成）者并非都发生血栓形成）者并非都发生血栓形成）者并非都发生血栓形成 24抗磷脂抗体（APL）的认识过程 妊妊 娠娠 失失 败败n n可发生在妊娠的任何阶段可发生在妊娠的任何阶段n n常出现于妊娠的第常出现于妊娠的第2、3阶段阶段 流产：妊流产：妊流产：妊流产：妊2828周前妊娠终止，胎儿不足周前妊娠终止，胎儿不足周前妊娠终止，胎儿不足周前妊娠终止，胎儿不足10001000克克克克自发性流产：胎儿自然脱离母体自发性流产：胎儿自然脱离母体自发性流产：胎儿自然脱离母体自发性流产：胎儿自然脱离母体习惯性流产：流产多于习惯性流产：流产多于习惯性流产：流产多于习惯性流产：流产多于3 3次次次次死胎：妊死胎：妊死胎：妊死胎：妊2020周以后胎儿死于宫内周以后胎儿死于宫内周以后胎儿死于宫内周以后胎儿死于宫内n n习惯性流产中习惯性流产中APL(+)为为10%-30%n n危险性与危险性与LA/ACL呈正相关呈正相关25抗磷脂抗体（APL）的认识过程LA/ACL与习惯性流产的关系与习惯性流产的关系 LA LA（+）ACL ACL（+）Non-SLE(%)50 36 Non-SLE(%)50 36 SLE 13-68 3-42 SLE 13-68 3-42n n与与与与IgGIgG型型型型APLAPL最为相关最为相关最为相关最为相关n n绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加n n部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少 或或或或SLESLE表现表现表现表现 26抗磷脂抗体（APL）的认识过程1996年，欧洲年，欧洲3家治疗中心家治疗中心114例例n n SLE+APS 56例 APS 58例n n 两组临床及实验室征象相似n nSLE+APS APS P0.05 自身免疫性溶贫、心内膜瓣膜病变、自身免疫性溶贫、心内膜瓣膜病变、中性粒细胞减少、补体下降中性粒细胞减少、补体下降n n无1例抗dsDNA阳性n n随诊无1例APS转变成SLE27抗磷脂抗体（APL）的认识过程血小板减少血小板减少 LA+LA-ACL+ACL-SLE（%）38 10 32 11 ITP 30%APL+多为轻中度血小板减少，急性或周期性多为轻中度血小板减少，急性或周期性少数很严重少数很严重28抗磷脂抗体（APL）的认识过程神经精神系统损伤神经精神系统损伤n n表现：表现：脑血栓脑血栓 脑出血脑出血 精神行为异常精神行为异常 癫痫癫痫 舞蹈病舞蹈病 脊髓病变脊髓病变n n继发性继发性APS中更多见中更多见 LA+LA-ACL+ACL-LA+LA-ACL+ACL-CTD(%)38 21 49 12 CTD(%)38 21 49 12 SLE(PUMCH)28 11 SLE(PUMCH)28 11 CNS-SLE ACL CNS-SLE ACL（+）53%53%29抗磷脂抗体（APL）的认识过程其其 它它n n网状青斑网状青斑:APSAPS最常见的皮肤表现最常见的皮肤表现最常见的皮肤表现最常见的皮肤表现(80%)(80%)n nCoombs试验阳性的溶血性贫血试验阳性的溶血性贫血n n偏头痛偏头痛n n肺动脉高压肺动脉高压n n血栓引起的肢体坏疽血栓引起的肢体坏疽n n心脏瓣膜受累心脏瓣膜受累以上许多症状不特异，可能反映以上许多症状不特异，可能反映以上许多症状不特异，可能反映以上许多症状不特异，可能反映 APS APS的自身免疫病的素质的自身免疫病的素质的自身免疫病的素质的自身免疫病的素质30抗磷脂抗体（APL）的认识过程与疾病活动的关系与疾病活动的关系 A组组(持续阳性持续阳性)滴度高滴度高 血栓自发流产高血栓自发流产高 B组：组：(可波动可波动)滴度与病情相关滴度与病情相关,肾损伤、抗肾损伤、抗DNA抗体高抗体高32抗磷脂抗体（APL）的认识过程n nACL与其它磷脂抗体的关系与其它磷脂抗体的关系 有交叉有交叉,不完全等同不完全等同,ACL(-)的的APSn nACL与其它自身抗体的关系与其它自身抗体的关系 无明显相关无明显相关n nACL与其它与其它CTD PUMCHPUMCH：RA SSc SS MCTD DM/PM BCRA SSc SS MCTD DM/PM BC%23 15 10 14 0 0%23 15 10 14 0 033抗磷脂抗体（APL）的认识过程与非风湿病的关系与非风湿病的关系n n 感染：梅毒、结核感染：梅毒、结核 HIV，病毒感染，病毒感染n n 肿瘤肿瘤 -很少合并很少合并APSLupus 2001,10(5):370 Leder AN,etal:APS induced by HIVLeder AN,etal:APS induced by HIV34抗磷脂抗体（APL）的认识过程诊诊 断断35抗磷脂抗体（APL）的认识过程 以下情况应立即检查以下情况应立即检查 -有无有无APSn n不能解释的反复血栓形成不能解释的反复血栓形成n n无诱因的大脑或心肌梗塞无诱因的大脑或心肌梗塞n n少见部位的静脉栓塞少见部位的静脉栓塞n n第第2、3阶段的妊娠失败阶段的妊娠失败确诊依赖于确诊依赖于LA(+)或中或中/高滴度的高滴度的ACL（特别是（特别是IgG型）型）36抗磷脂抗体（APL）的认识过程37抗磷脂抗体（APL）的认识过程n n血栓形成和流产可见于多种原因血栓形成和流产可见于多种原因n n非血栓性疾病或无血栓的正常人非血栓性疾病或无血栓的正常人n n其它高凝状态：蛋白其它高凝状态：蛋白C、S或抗凝或抗凝 血酶血酶缺乏等缺乏等38抗磷脂抗体（APL）的认识过程对于对于APS治疗预后缺乏大宗病例随诊治疗预后缺乏大宗病例随诊研究结果研究结果n n回顾性研究：回顾性研究：(1)90例首次血栓形成后平均随访例首次血栓形成后平均随访5年年 54例例 APS 14例例 SLE 5例例 ITP 37例例(53%)54次复发次复发 2例例 死亡死亡39抗磷脂抗体（APL）的认识过程(2)147例例APS和有血栓史病人和有血栓史病人：几乎均有复发几乎均有复发186次次/101例例(69%)复发血栓形成复发血栓形成平均在初发后平均在初发后12月内月内未抗凝者未抗凝者：每年每年30%出现出现A/V血栓形成血栓形成单用阿司匹林无效、单用阿司匹林无效、低强度华法令低强度华法令(INR3,用或不用小剂量用或不用小剂量阿司匹林：阿司匹林：1.3%复发复发/年年40抗磷脂抗体（APL）的认识过程n n初发初发A/V血栓形成部位易再发血栓形成部位易再发n n无论无论APL是否阳性，肺栓塞或是否阳性，肺栓塞或DVT停用停用华法令后易发生复发华法令后易发生复发n n故而目前主张积极抗凝治疗故而目前主张积极抗凝治疗(华法令抗凝华法令抗凝有效以有效以INR为监控指标为监控指标)n nINR 2.6-3.0，降低栓塞发生约降低栓塞发生约75%n nINR2.6，几乎都有血栓形成复发，几乎都有血栓形成复发n nINR3-4,相对于有效预防血栓形成而言，相对于有效预防血栓形成而言，所有出血现象和严重出血所有出血现象和严重出血(7.1和和1.7/人人/年年)的发生率明显较低的发生率明显较低41抗磷脂抗体（APL）的认识过程n n终生抗凝的终生抗凝的 潜在副作用也可能大于其益处潜在副作用也可能大于其益处n n有研究表明：有研究表明：INR3或或2，亦可有效，亦可有效 防止防止V血栓形成血栓形成n n非严重的血栓形成者，不需终生抗凝，非严重的血栓形成者，不需终生抗凝，但需终生服用阿司匹林但需终生服用阿司匹林n n单一严重的血栓形成如肺栓塞等单一严重的血栓形成如肺栓塞等 有终生抗凝的指征有终生抗凝的指征42抗磷脂抗体（APL）的认识过程妊娠妇女的治疗妊娠妇女的治疗n n强的松强的松 20-60mg/日，日，阿司匹林阿司匹林80-100mg/日日n n肝素肝素5000-15000单位，皮下，单位，皮下，Bid 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林n nIVIG 0.4g/kg/d,4-5日，日，1次次/月月 小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林原发性原发性APS的妇女妊娠期间应密切观察先的妇女妊娠期间应密切观察先兆子痫、宫内发育迟缓和其它并发症兆子痫、宫内发育迟缓和其它并发症43抗磷脂抗体（APL）的认识过程预预 后后n n具有具有APL和和2种种APS相关表现者：相关表现者：动脉栓塞、动脉栓塞、Pt减少减少n n其它影响因素：其它影响因素：治疗强度治疗强度 肾脏损害肾脏损害 胸膜炎胸膜炎 疾病活动性疾病活动性44抗磷脂抗体（APL）的认识过程45抗磷脂抗体（APL）的认识过程