抗真菌药物的合理应用和指南解读课件

抗真菌药物的抗真菌药物的合理应用合理应用和指南解读和指南解读1抗真菌药物的合理应用和指南解读12012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌2.Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-622012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，普通病房普通病房血液恶性血液恶性肿瘤肿瘤造血干造血干细胞移细胞移植植HIVHIV新生儿新生儿监护病监护病房房实体实体器官器官移植移植实体肿实体肿瘤瘤外科外科(非移植非移植)合计合计(n(n=3,640)=3,640)(n(n=1,010)=1,010)(n(n=377)=377)(n(n=263)=263)(n=54)(n=54)(n=88(n=886)6)(n(n=863)=863)(n(n=1,906)=1,906)(n(n=6031)=6031)念珠菌属念珠菌属81.781.742.642.631.631.632.732.796.396.357.257.289.289.291.291.27575隐球菌属隐球菌属4.04.02.12.10.00.048.748.70.00.06.46.41.61.61.01.04.54.5其它酵母菌其它酵母菌*1.21.23.33.32.72.73.43.40.00.01.01.01.21.20.80.81.41.4曲霉菌属曲霉菌属8.38.333.833.850.750.74.94.91.91.926.026.04.94.93.43.412.312.3接合菌接合菌1.11.15.25.26.46.41.11.11.91.91.71.70.00.00.60.61.41.4其它霉菌其它霉菌*1.61.67.67.66.46.41.51.50.00.04.74.71.31.31.51.52.72.7地方性真菌地方性真菌1.91.91.21.20.50.51.61.60.00.02.62.60.80.80.70.71.61.62004-20082004-2008年间美国医院内年间美国医院内IFIIFI病原体的分布病原体的分布(%)(%)*其它酵母包括其它酵母包括6 6例马拉色菌属例马拉色菌属 ，2626例肺孢子菌，例肺孢子菌，1212例红酵母，例红酵母，2121例啤酒酵母和例啤酒酵母和6 6例毛孢子菌例毛孢子菌*其它霉菌包括其它霉菌包括2 2例支顶孢菌例支顶孢菌,9,9例交链孢霉例交链孢霉,3,3例双极孢菌，例双极孢菌，5353例镰刀霉，例镰刀霉，1010例拟青霉菌例拟青霉菌,13,13例赛多孢子菌，例赛多孢子菌，6 6例足分枝霉菌和例足分枝霉菌和1 1例白例白色簇孢霉色簇孢霉 Pfaller MA,Critical Reviews in Microbiology,2010;36(1):153念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌3.不同的科室，患者基础疾病不一样，真菌的分布特点也不一样。像普通病房，新生儿病房，不同的科室，患者基础疾病不一样，真菌的分布特点也不一样。像普通病房，新生儿病房，尸体肿瘤和外科病房，以念珠菌为主。而血液科病房，念珠菌和曲霉的比例差不多，大概尸体肿瘤和外科病房，以念珠菌为主。而血液科病房，念珠菌和曲霉的比例差不多，大概1：1。3普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净米卡芬净泊沙康唑1950 1960 1970 1980 1990 2000两性霉素B氟胞嘧啶酮康唑氟康唑伊曲康唑脂质体两性霉素B卡泊芬净伏立康唑侵袭性真菌病（IFD）诊断困难，死亡率高：念珠菌血症死亡率：40%75%，曲霉病死亡率：60%90%。面对临床上迫切的需求，各大医药公司纷纷投入到抗真菌药物的研发中。在上个世纪60年代，只有一种抗真菌药物两性霉素B。虽然它的疗效可靠，但是存在严重的输液反应和剂量蓄积导致的肾毒性安全性问题。之后每10年才研发出一种药物。直到1990年，才真正的迎来抗真菌药物的研发盛世。氟康唑，伊曲康唑、脂质体两性霉素B相继问世。21世纪初，抗真菌药物更如雨后春笋般涌出，有棘白菌素类卡泊芬净、米卡、阿尼芬净，第二代唑类伏立康唑、泊沙康唑。给临床医生带来更多的选择。4.4系统性抗真菌药物研发时间表阿尼芬净米卡芬净泊沙康唑1950伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑脂质体两性霉素脂质体两性霉素脂质体两性霉素脂质体两性霉素B B B B伏立康唑伏立康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净米卡芬净米卡芬净多烯类多烯类唑类唑类棘白菌素棘白菌素两性霉素两性霉素两性霉素两性霉素B B B B系统性抗真菌药：中国系统性抗真菌药：中国氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑5.5伊曲康唑脂质体两性霉素B伏立康唑卡泊芬净米卡芬净多烯类唑类棘随才器使，相得益彰 尺有所短，寸有所长古人云：“尺有所短，寸有所长”，每种药物都有自己的特性，各有短处也各有长处。当我们了解并掌握这些特性，就可以做到随才器使，并达到相得益彰的效果。6.6随才器使，相得益彰尺有所短，寸有所长古人云：“尺有所短，寸Outline一一二二三三四四五五六六七七7.7Outline一二三四五六七7.7真菌细胞壁真菌细胞壁双层磷脂膜双层磷脂膜麦角固醇麦角固醇-(1,6)-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-(1,3)-葡聚糖葡聚糖GS卡泊芬净卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶抑制葡聚糖合成酶合成，影响细胞壁合成合成，影响细胞壁合成唑类唑类 羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇为麦角固醇:氟康唑氟康唑,伏立康唑等伏立康唑等多烯类多烯类 与固醇结合与固醇结合:两性霉素两性霉素B,B,两性两性霉素霉素B B脂质体脂质体抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制细胞壁细胞膜细胞核8.8真菌细胞壁麦角固醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,抗真菌药物分类：杀菌剂抗真菌药物分类：杀菌剂oror抑菌剂抑菌剂抗真菌药物抗真菌药物抗真菌效果抗真菌效果念珠菌念珠菌曲霉曲霉AmBAmB杀菌剂杀菌剂唑类唑类抑菌剂抑菌剂伏立康唑伏立康唑抑菌剂抑菌剂杀菌剂？杀菌剂？棘白菌素棘白菌素杀菌剂杀菌剂抑菌剂抑菌剂Expert Opin.Pharmacother.2008;9(6):927-935.对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。9.9抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂抗真菌药物抗真菌效果念珠菌曲电镜照片：白色念珠菌暴露于电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A)(A)对照；对照；(B)(B)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=80%=80%MICMIC；(C)(C)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=100%MIC=100%MIC。比例尺为。比例尺为1 mm1 mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999Diagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:7533:758080体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用A AB BC C10.这里有三张非常清晰的电镜图，分别是空白对照组，和两个实验组。我们可以看到和左图中对照组念珠菌细胞形态相比，中间这张图是80%MIC卡泊芬净作用下，念珠菌孢子膨胀或者萎缩。而最右边这张图，在MIC浓度卡泊芬净作用下，念珠菌细胞完全溶解，只有少量的碎片。10电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照；(B)卡泊芬净，Outline一一二二三三四四五五六六七七11.11Outline一二三四五六七11.11CHIF-NetCHIF-Net：20092009年年-2010-2010年，中国年，中国1212家医院微生物实验室家医院微生物实验室（ICUICU标本占标本占34.3%34.3%），全身各部位标本），全身各部位标本814814株酵株酵母菌（血液标本母菌（血液标本42.9%42.9%）China-scanChina-scan：2009.11.1-2011.4.30 2009.11.1-2011.4.30，全国，全国6363家医院，家医院，6767个个ICUICU，侵袭性念珠菌感染侵袭性念珠菌感染 30 306 6 例，例，95%95%患者以念珠菌血患者以念珠菌血症为唯一诊断依据症为唯一诊断依据J.Clin.Microbiol.2012,50(12):3952J Antimicrob Chemother.2014;69(1):162-7非白念珠菌比例升高（中国）非白念珠菌比例升高（中国）12.12CHIF-Net：China-scan：J.Clin.MCHIF-Net（2009-2010）：CHIF-Net（2009-2012）：JAC.2015;70(3):802-10中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性-ChifnetChifnet13.13CHIF-Net（2009-2010）：CHIF-Net（2China-scanChina-scan：2009,11-2011,4 2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染（ICIICI）的多中心前瞻性观察性）的多中心前瞻性观察性研究。研究。China-scan的研究对象都是的研究对象都是ICU的患者，因此药敏结果与的患者，因此药敏结果与CHIFNET存在一些差异。主要体现在氟存在一些差异。主要体现在氟康唑这个药物，对白念珠菌不及康唑这个药物，对白念珠菌不及90%，对近平滑和热带只有对近平滑和热带只有50-60%，有点令人诧异的非常低的敏感度。，有点令人诧异的非常低的敏感度。卡泊芬净和两性霉素卡泊芬净和两性霉素B在这个研究中的药敏数据依然十分的坚挺，对白念和常见的非白念敏感性依然都在在这个研究中的药敏数据依然十分的坚挺，对白念和常见的非白念敏感性依然都在100%。J Antimicrob Chemother.2014;69(1):162-7中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scanChina-scan14.14China-scan：2009,11-2011,4中国重结论中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。从整体药敏数据看，氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降，不再适合用作念珠菌感染经验性用药。从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。15.15结论中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超过白念曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者 依据依据EORTCEORTC诊断标准诊断标准 Journal of Infection,2012,65,453-464 Clin Microbiol Infect 2011;17:18821889Clinical Infectious Diseases 2001;32:35866这是欧美三个单中心的研究，观察了IA患者基础疾病的分布情况。三个研究都得出了一致的结论：曲霉病患者中血液恶性肿瘤患者的比例最高，其次是造血干细胞移植和实体器官移植。实体器官移植所占的比例非常的低。也就是说相对于其他疾病，实体肿瘤患者曲霉感染的发生率是比较低的。16.16曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者依据EORT常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 黄曲霉黄曲霉烟曲霉烟曲霉黑曲霉黑曲霉土曲霉土曲霉构巢曲霉构巢曲霉曲霉体外药敏：国内数据曲霉体外药敏：国内数据国内国内8 8家医院检验科历时家医院检验科历时3 3年，收集年，收集107107株曲霉，由协和医院统一采用株曲霉，由协和医院统一采用EtestEtest方法方法进行药敏检测进行药敏检测17.17常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性ChineseMedicalOutline一一二二三三四四五五六六七七18.18Outline一二三四五六七18.18参数参数泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑生物利用度生物利用度受食物影响受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)Vd/F(L/kg)7-257-250.7-0.8114.6T Tmaxmax(h)(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T T1/21/2(h)(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝90泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度1.Conte et al,Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-7072.Crandon et al.Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107 泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。1泊沙康唑:400mg(bid)15剂超过8天2伏立康唑:第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量;第二天 4mg/kg bid;第三天单剂 4mg/kg在一项开放标签的研究中，评估了泊沙康唑的药代动力学和药效动力学。25例个体在超过8天的时间里，接受了14剂口服400mg泊沙康唑悬液的治疗。他们通过支气管肺泡灌洗，分析了肺上皮细胞衬液（ELF）和肺泡细胞样本，最后一剂给药后获取血液标本，泊沙康唑的水平如上表所示。血浆、ELF和肺泡细胞的浓度无显著下降，提示多剂给药后缓慢的清除。Crandonetal.进行了类似的研究，评估20例健康人的情况，在超过3天时间里，给与伏立康唑，随机收集肺泡灌洗液。第1天静脉给与伏立康唑6mg/kgbd的负荷剂量，随后第2天4mg/kgbd，第3天后单剂4mg/kg。分析ELF和肺泡巨噬细胞的伏立康唑水平。伏立康唑的血浆Cmax为2.08g/ml，与细胞内的浓度的差别相对较小，泊沙康唑的细胞容积分布是血液中的40-到50倍。20.20泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度1.Conteetal,参数参数泊沙康唑泊沙康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑生物利用度生物利用度受食物影响受食物影响90%50-75%95%蛋白结合率蛋白结合率98%11%99%58%Vd/F(L/kg)Vd/F(L/kg)7-257-250.7-0.8114.6T Tmaxmax(h)(h)3-62-44-51-2CL(L/h/kg)CL(L/h/kg)0.25-0.50.0140.2-0.40.2-0.5代谢代谢肝：葡萄糖苷醛酸化肝：11%代谢肝：CYP3A4肝：CYP2C19，2C9，3A4T T1/21/2(h)(h)15-3522-3135-646-24（变化的）排泄途径排泄途径1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出80%原形从尿中排出肝1%原形从尿中排出肝90棘白菌素PKPD特点卡泊芬净卡泊芬净阿尼芬净阿尼芬净米卡芬净米卡芬净蛋白结合率(%)979999.8是否 CYP3A底物否否CYP3A底物，属于弱抑制剂，不是主要的代谢途径代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿 41%粪 34%尿 4g4g可引起肾功可引起肾功能不可逆的能不可逆的损害。损害。肌酐清除率肌酐清除率 50ml/min 50ml/min，剂量减半剂量减半*肌酐清除率肌酐清除率 30ml/min 30ml/min时，不推荐静时，不推荐静脉给药脉给药*肌酐清除率肌酐清除率 50ml/min 50ml/min时，时，不推荐静脉给不推荐静脉给药药无需调整剂量无需调整剂量氟康唑中国说明书 美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书伏立康唑和卡泊芬净在使用时都需注意患者的肝功能状态。有轻中度硬化的患者需要减少伏立康唑的剂量；有中度肝功能不全的患者需要减低卡泊芬净的剂量。氟康唑说明书上有一个警告，在使用氟康唑的危重症患者发现有严重肝损伤的情况，因此建议对于为种患者需要密切肝功能的监测。24.24肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整-中重度肾功能损Outline一二二三三四四五五六六七七25.25Outline一二三四五六七25.25抗真菌药物的常见不良反应抗真菌药物的常见不良反应Mayo Clin Proc.2011;86(8):805-817肝脏肾脏 中枢神经系统视觉皮肤胃肠道心脏输液相关反应骨髓抑制26.26抗真菌药物的常见不良反应MayoClinProc.20由于真菌细胞与人体细胞结构比较相似，所以抗真菌药物或多或少都会存在副作用。刚才提到，两性霉素B有明显输液反应和因剂量蓄积导致的肾毒性。唑类药物不良反应涉及的组织器官比较广泛。而且不同的唑类，不良反应也不一样。比如说伏立康唑会引起特有的幻觉、幻视、皮肤光敏反应。一般患者对伊曲康唑的口服液的耐受性比较差，容易引起恶心、呕吐等胃肠道反应，而且伊曲康唑容易引起Q-T间期延长。相对来讲，棘白菌素的副作用较少了，主要是输液反应和肝酶升高，通常肝酶升高发生率非常低，而且很少会引起停药。药物不良反应:指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应副作用:一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为。副作用不一定是有害作用上张幻灯片列举所有抗真菌药物可能的副作用及毒性作用。棘白菌素不良反应和毒性反应目前最少。27由于真菌细胞与人体细胞结构比较相似，所以抗真菌药物或多或少都抗真菌药物安全性的荟萃分析抗真菌药物安全性的荟萃分析Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-19一项系统回顾/荟萃分析39 RCTs，8745名患者评估抗真菌药物耐受性和肝脏毒性28.28抗真菌药物安全性的荟萃分析WangJLetal.An研究结果：由于不良反应终止治疗的比例由于不良反应终止治疗的比例Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-1913.4%13.4%18.8%18.8%2.2%2.2%9.5%9.5%8.4%8.4%3.8%3.8%3.6%3.6%唑类唑类棘白菌素类棘白菌素类29.29研究结果：由于不良反应终止治疗的比例WangJLeta研究结果：由于肝酶升高而终止治疗比例Wang JL et al.Antimicrob Agents Chemother.2010;54:2409-190.4%0.4%1.5%1.5%0.7%0.7%NANA0.8%0.8%0.2%0.2%2.7%2.7%唑类唑类棘白菌素类棘白菌素类NA:无数据30.30研究结果：由于肝酶升高而终止治疗比例WangJLeta棘白菌素安全性棘白菌素安全性米卡芬净上市后安全性调查米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2005.11(2002.12-2005.11 日本）日本）卡泊芬净卡泊芬净1515年临床研究安全性回顾年临床研究安全性回顾(1995-2010(1995-2010 全球）全球）共调查1074例使用米卡芬净的患者。共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者。A.L.Ngai et al.Int J Antimicrob Agents(2011)Tomoko Hanadate J Infect Chemother(2011)17:62263231.31棘白菌素安全性米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-20黑框警告：米卡芬净欧盟说明书黑框警告在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化：在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化：推荐进行推荐进行ALT/ASTALT/AST监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者，米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。肝细胞肿瘤，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。Adapted from Micafungin Prescribing Information.32.32黑框警告：米卡芬净欧盟说明书黑框警告Adaptedfro唑类药物的相互作用唑类药物的相互作用1.Drug interactions.Med Letter.2003;45(W1158B):4648.2.Wexler D,et al.Eur J Pharm Sci.2004;21:645-653.泊沙康唑不是CYP酶系统底物1 ，仅抑制CYP3A4233.33唑类药物的相互作用1.Druginteractions.唑类药物唑类药物免疫抑制剂免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫抑制剂的毒副反应并减量或避免合用糖皮质激素糖皮质激素增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关增加糖皮质激素血中暴露，与库欣综合症或肾上腺皮质功能不全发生有关化疗药化疗药增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束增加化疗药血中暴露，避免长春新碱和伊曲康唑同时给药，蒽环类抗肿瘤药化疗结束24h24h后，后，才开始唑类治疗才开始唑类治疗心血管药物心血管药物增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康增加心血管药物血中暴露，伊曲康唑禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用，奎尼丁禁止与伊曲康唑唑,伏立康唑合用伏立康唑合用胃肠药胃肠药与与H2H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美受体拮抗剂或质子泵抑制剂具有相互作用。避免抗酸剂和伊曲康唑胶囊同时给药，奥美拉唑剂量减半拉唑剂量减半抗组胺药抗组胺药增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用增加抗组胺药血中暴露，禁止与特非拉定，阿司咪唑等合用单克隆抗体单克隆抗体减低减低CD20CD20单抗的肿瘤杀伤作用单抗的肿瘤杀伤作用氟喹诺酮抗氟喹诺酮抗生素生素延长延长QTQT间期风险，尖端扭转型室速（间期风险，尖端扭转型室速（TdPTdP）风险）风险镇定剂镇定剂抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑抑制苯二氮卓类代谢，导致过度镇静。需降低镇定剂用量，伊曲康唑禁止与咪唑安定和三唑仑合用仑合用利福霉素利福霉素极大降低唑类药物的血中暴露极大降低唑类药物的血中暴露Dodds Ashley ES,Pharmacotherapy 2010;30(8):842854*Gubbins PO,Expert Opin Pharmacother,2005;6(13):2231-2243#：Adapted from fluconazole US Prescribing Information;Itraconazole US Prescribing Information;Voriconazole US Prescribing Information;Posaconazole US Prescribing Information.唑类与其他药物相互作用唑类与其他药物相互作用34.34唑类药物免疫抑制剂增加所有免疫抑制剂血中暴露，需严密监测免疫AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60药物药物卡泊芬净卡泊芬净1米卡芬净米卡芬净环孢霉素环孢霉素 卡泊芬卡泊芬净AUC(35%)16%环孢霉素清除霉素清除他克莫司他克莫司他克莫司他克莫司AUC0-12(20%),Cmax(16%),C12hr(26%);unknown西罗莫司西罗莫司 No data 西西罗莫司莫司 AUC(21%)硝苯地平硝苯地平No data 硝苯地平硝苯地平 AUC(18%)Cmax(43%)利福平利福平卡泊芬卡泊芬净稳态血血药浓度度unknown棘白菌素与其他药物相互作用棘白菌素与其他药物相互作用35.35AdaptedfromCaspofunginUSPrOutline一一二二三三四四五五六六七七36.36Outline一二三四五六七36.36真菌专项指南回顾国外指南：国外指南：国内指南：国内指南：中国血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）中华内科杂志 2013年8月第52卷第8期中国重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）中华内科杂志 2007年11月第46卷第11期2009IDSA2009IDSA念珠菌病念珠菌病专项指南专项指南 Infectious Diseases Society of AmericaInfectious Diseases Society of America美美国感染性疾病学会国感染性疾病学会 ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503352012 ESCMID2012 ESCMID念珠菌念珠菌专项指南专项指南 欧洲临床微生物与感染性疾病学会欧洲临床微生物与感染性疾病学会ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19372008 IDSA2008 IDSA曲霉病专曲霉病专项指南项指南 Infectious Diseases Society of AmericaInfectious Diseases Society of America美美国感染性疾病学会国感染性疾病学会 ClinicalInfectiousDiseases2008;46:32760ECIL-3ECIL-3欧洲白血病感染会议指南第三版欧洲白血病感染会议指南第三版 BoneMarrowTransplantation(2011)46,70971837.37真菌专项指南回顾国外指南：2009IDSA念珠菌病专项指南氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药（A-I）棘白菌素类：重症（血流动力学不稳定）、有唑类暴露史、光滑念珠菌。氟康唑：轻症患者、无唑类暴露史、近平滑念珠菌。伏立康唑对于念珠菌血症有效（A-I），但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-III）2009 IDSA2009 IDSA念珠菌专项指南念珠菌专项指南Clinical Infectious Diseases 2009;48:5033538.38氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药（A-I）2009IDSA2012 ESCMID药药 物物SoRQoE参考文献参考文献评评 论论两性霉素两性霉素B、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钠、任何剂量任何剂量DIUllmann CID 2006Bates CID 2001Anaissie CID 1996Rex NEJM 1994Philips EJCMID 1995Mora-Duarte NEJM 2002两性霉素两性霉素B、脂质体脂质体BIKuse Lancet 2007Dupont Crit Care 2009与米卡芬净的疗效相与米卡芬净的疗效相似似毒性高于米卡芬净毒性高于米卡芬净两性霉素两性霉素B、脂质复合体脂质复合体CIIaAnaissie ICAAC 1995Ito CID 2005两性霉素两性霉素B、胶质分散体胶质分散体DIIuNoskin CID 1998主要是免疫功能受损主要是免疫功能受损的患者的患者(HCT,haem/onc 或或SOT)，而非，而非ICU患者患者 不再推荐使用不再推荐使用传统的两性霉素传统的两性霉素B B 39.392012ESCMID药物SoRQoE参考文献评论两药药 物物SoRQoE参考文献参考文献评评 论论氟康唑氟康唑CIAnaissie CID 1996Rex NEJM 1994Rex CID 2003Philips EJCMID 1995Reboli NEJM 2007Tuil CCM 2003Abele-Horn Infect 1996Leroy CCM 2009Gafter-Gvili Mayo Clin Proc 2008抗菌谱有限抗菌谱有限劣于阿尼芬净劣于阿尼芬净(特别特别是在是在高高APACHE评分的亚组评分的亚组中中)近平滑念珠菌近平滑念珠菌伊曲康伊曲康唑唑DIIaTuil CCM 2003(abstract)泊沙康泊沙康唑唑DIIINo reference found只能口服只能口服伏立康伏立康唑唑BIKullberg Lancet 2005Ostrosky EJCMID 2003Perfect CID 2003与棘白菌素类相比，抗与棘白菌素类相比，抗菌谱有限菌谱有限药物药物-药物相互作用药物相互作用肾功能损害患者肾功能损害患者IV需要需要TDM氟康唑氟康唑 不太推荐不太推荐 2012 ESCMID40.40药物SoRQoE参考文献评论氟康唑CIAnaissie药药 物物SoR QoE参考文献参考文献评评 论论阿尼芬阿尼芬净净200/100AIReboli NEJM 2007广谱广谱耐药罕见耐药罕见杀灭真菌杀灭真菌当地流行病学当地流行病学近平滑念珠菌，克鲁斯念珠近平滑念珠菌，克鲁斯念珠菌菌安全性特征安全性特征与卡泊芬净相比，药物与卡泊芬净相比，药物-药药物相互作用较少物相互作用较少卡泊芬卡泊芬净净70/50AIMora-Duarte NEJM 2002Pappas CID 2007大部分与上述特征相同大部分与上述特征相同米卡芬米卡芬净净100AIKuse Lancet 2007Pappas CID 2007大部分与上述特征相同大部分与上述特征相同考虑欧盟黑框警告标签考虑欧盟黑框警告标签棘白菌素类均为棘白菌素类均为A-IA-I推荐推荐2012 ESCMID41.41药物SoRQoE参考文献评论阿尼芬净200/100AI重症患者为何首选棘白菌素类药物一项随机，对照，双盲的临床试验，比较阿尼芬净和氟康唑治疗IC的有效性和安全性，历时1年半（2003.3-2004.10），全球47个医疗机构参与。结果证实阿尼芬净治疗IC的有效率高于氟康唑Reboli,NEJM 2007;356:2472-8242.42重症患者为何首选棘白菌素类药物一项随机，对照，双盲的临床试验阿尼芬净治疗危重患者阿尼芬净治疗危重患者ICIC有效率高于氟康唑有效率高于氟康唑一项随机，对照，双盲临床试验的事后分析，比较阿尼芬净和氟康唑治疗危重患者IC的有效性Crit Care 2011;15:R25343.43阿尼芬净治疗危重患者IC有效率高于氟康唑一项随机，对照，双盲2008 IDSA2008 IDSA曲霉专项指南曲霉专项指南LFAmB、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑（A-1）经验性治疗经验性治疗44.442008IDSA曲霉专项指南LFAmB、卡泊芬净、伊曲康唑侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆转（如皮质醇用量减少）或中性粒细胞减少症的恢复。抗真菌疗程尚不确定，一般建议至少持续6-12周，对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗，直至病情缓解。45.45侵袭性曲霉病成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆ECIL-3ECIL-3和中国血液病和中国血液病/恶性肿瘤恶性肿瘤IFDIFD诊治指南诊治指南推荐推荐ECIL-3ECIL-3中国血液病中国血液病IFDIFD治疗指南治疗指南开始时机开始时机广谱抗生素治疗广谱抗生素治疗4-74-7天仍发热天仍发热广谱抗生素治疗广谱抗生素治疗96h96h无效者，或无效者，或者起初有效但者起初有效但3 37d7d后再出现发后再出现发热热药物推荐药物推荐LFAmBLFAmB、卡泊芬净（、卡泊芬净（A-IA-I）伊曲康唑、伏立康唑（伊曲康唑、伏立康唑（B-IB-I）伊曲康唑、两性霉素伊曲康唑、两性霉素B B、卡泊芬、卡泊芬净、伏立康唑、米卡芬净净、伏立康唑、米卡芬净注意事项注意事项有唑类暴露史有唑类暴露史 不宜选用唑类不宜选用唑类近年来曲霉菌和非白念珠菌近年来曲霉菌和非白念珠菌感染的发生率明显增高，而感染的发生率明显增高，而白念珠菌感染则有所下降，白念珠菌感染则有所下降，氟康唑已不适合作为经验治氟康唑已不适合作为经验治疗的可选药物，应综合考虑疗的可选药物，应综合考虑药物价值效能比及患者的药物价值效能比及患者的具体情况选择药物具体情况选择药物 粒缺患者在使用广谱抗生素的情况下仍然出现持续发热4-7天或反复发热时，需要启动经验性抗真菌治疗（ECIL-3）。46.46ECIL-3和中国血液病/恶性肿瘤IFD诊治指南推荐ECIL目前常用抗IFD药物的儿科适应症药物名称药物名称中国儿科适应症中国儿科适应症AMB静脉及鞘内给药剂量以体重计算均同成人，应限用最小有效剂量 L-AMB锋克松：10岁以上儿童常用量均同成人，即按体重计算静脉滴注剂量。尚未观察10岁以下儿童使用本品的安全性和有效性安浮特克：对于成年人和儿童，根据要求可按3.0-4.0mg/kg/天的剂量使用。若无改善或真菌感染恶化，剂量可增至6mg/kg/天氟康唑氟康唑自新生儿体内排出缓慢。不大于2周的患儿剂量可按年长小儿，但应每72小时给药一次。出生后3-4周的患儿，给予相同剂量，每48小时给药一次伏立康唑因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐2岁以下儿童使用本品泊沙康唑13岁以上儿童卡泊芬净3个月以上儿童，按体表面积给药伊曲康唑和米卡芬净在中国无儿科适应症各药物中国说明书47.47目前常用抗IFD药物的儿科适应症药物名称中国儿科适应症AMB马尔尼菲青霉菌感染治疗马尔尼菲青霉菌感染治疗马尔尼菲青霉菌是HIV感染患者常见的播散性真菌感染，主要表现为长期发热、淋巴结肿大和肝肿大，皮肤结节呈脐形。首选两性霉素B0.5-1mg/kg.d2w接着伊曲康唑400mg/d10w，然后200mg/d，HIV感染者要长期服用。不太严重的患者伊曲康唑200mg,po,tid3d，然后200mg,po,bid12w,接着200mg/d维持治疗（不能口服改IV，口服混悬剂吸收更好）。初步证据伏立康唑有效。48.48马尔尼菲青霉菌感染治疗马尔尼菲青霉菌是HIV感染患者常见的播抗真菌药物菌谱抗真菌药物菌谱2+表示首选推荐，1+表示敏感替代，表示抗菌活性不确定，0表示抗菌活性不佳不推荐，？尚无资料抗真菌药物抗真菌药物氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑艾沙康唑艾沙康唑阿尼芬净阿尼芬净卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净两性霉素两性霉素B B真菌真菌烟曲霉烟曲霉02+1+2+1+土曲霉土曲霉02+1+2+0黄曲霉黄曲霉02+1+2+0白色念珠菌白色念珠菌2+1+1+1+1+2+2+2+1+都柏林念珠菌都柏林念珠菌2+1+1+1+1+2+2+2+2+光滑念珠菌光滑念珠菌2+2+2+2+季也蒙念珠菌季也蒙念珠菌2+2+2+2+1+2+2+2+2+克柔念珠菌克柔念珠菌001+1+1+2+2+2+2+葡萄牙念珠菌葡萄牙念珠菌2+1+1+1+1+2+2+2+近平滑念珠菌近平滑念珠菌2+1+1+1+1+1+1+1+2+热带念珠菌热带念珠菌2+1+1+1+1+2+2+2+2+隐球菌隐球菌2+1+1+1+1+0002+49.热病桑德福抗微生物治疗指南，热病桑德福抗微生物治疗指南，46版版49抗真菌药物菌谱2+表示首选推荐，1+表示敏感替代，表抗真菌药物菌谱抗真菌药物菌谱2+表示首选推荐，1+表示敏感替代，表示抗菌活性不确定，0表示抗菌活性不佳不推荐，？尚无资料接上表氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑艾沙康唑艾沙康唑阿尼芬净阿尼芬净卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净两性霉素两性霉素B B暗色真菌暗色真菌02+2+1+1+1+镰刀霉菌镰刀霉菌0000毛霉菌毛霉菌0001+1+0002+尖端塞多孢菌尖端塞多孢菌001+0000多育塞多孢菌多育塞多孢菌000000000毛孢子菌毛孢子菌1+1+1+？0001+双相真菌双相真菌芽生菌芽生菌2+1+1+？0002+球孢子菌球孢子菌2+2+1+1+？0002+组织胞浆菌病组织胞浆菌病2+1+1+？0002+孢子丝菌孢子丝菌2+1+1+？0002+50.热病桑德福抗微生物治疗指南，热病桑德福抗微生物治疗指南，46版版50抗真菌药物菌谱2+表示首选推荐，1+表示敏感替代，表示总结总结氟康唑对非白念的敏感性下降，两性霉素B、卡泊芬净和伏立康唑对白念珠菌和非白念珠菌保持高敏感率。棘白菌素类作用于真菌细胞壁，对人体副作用较小。对于肝肾功能不全的患者，唑类静脉用药需要调整剂量或慎用。唑类药物要考虑相互作用。氟康唑不再适用于经验性用药。伏立康唑是确诊侵袭性曲霉病的首选药物。棘白菌素（卡泊芬净）被各大指南A1级推荐用于侵袭性念珠菌病，以及念珠菌病和曲霉菌病的经验性治疗。两性霉素B作用不容小觑，尤其在一些如毛霉菌、马尔菲青霉菌等感染特殊真菌感染。51.51总结氟康唑对非白念的敏感性下降，两性霉素B、卡泊芬净和伏立康Outline一一二二三三四四五五六六七七52.52Outline一二三四五六七52.52进展进展1：侵袭性肺部真菌感染，是指真菌引起的支气管肺部真菌感染，即真菌对气管支气管和肺部的侵犯，引起气道粘膜炎症和肺部炎症肉芽肿，严重者引起坏死性肺炎，甚至血行播散到其他部位。2016年11月，发表在JInfect的研究评估和比较了米卡芬净或氟康唑米卡芬净或氟康唑抗真菌预防后经过证实或有可能的侵袭性真菌感染的发生率。目的：目的：侵袭性真菌感染（IFI）可造成造血干细胞移植（HSCT）受者显著的发病率和死亡率。虽然氟康唑广泛用作这些患者的抗真菌预防药物，但是其对包括侵袭性曲霉病在内的霉菌感染的有效性并不可靠。米卡芬净对念珠菌和曲霉属具有抗真菌活性，并且既往研究已经证实，米卡芬净用作中性粒细胞减少患者真菌感染的预防性药物是有效的。本研究评估和比较了米卡芬净或氟康唑进行抗真菌预防后经过证实或有可能的IFI发生率。方法：方法：这是一项前瞻性单中心2期研究，纳入了接受异体或自体HSCT的成年患者。患者按照2:1的比例随机分为米卡芬净组和氟康唑组，在HSCT的24小时内开始治疗，并持续到21天。首要终点为HSCT后100天期间，经过证实或有可能的IFI发生率。次要终点为有可能、经过证实或可能较大的IFI发生率，移植前改变抗真菌药的需求，IFI相关的死亡率，移植后100天内的生存率。抗真菌治疗新进展53.53进展1：抗真菌治疗新进展53.53结果：结果：2010年3月2015年5月，总共入组了257名患者。排除7名未接受至少一次研究治疗的患者后，250名患者（米卡芬净165人，氟康唑85人）纳入到临床疗效分析中。中位年龄为47岁（范围，2064）。分别有56.0%（140人）和44.0%（110人）接受了异体和自体移植。两组的基线特征平衡。总体而言，HSCT后100天内，经过证实和可能的IFI发生率为7.6%（19人）。米卡芬净和氟康唑组中，出现经过证实或可能IFI的患者百分比并无显著性差异：分别为7.3%和8.2%（P=0.786）。米卡芬净组有13名患者（7.9%），氟康唑组有8名患者（9.4%）在移植前需要改变抗真菌药物（P=0.824）。两组HSCT后100天内的死亡率没有显著性差异：米卡芬净为9.1%，氟康唑为12.9%（P=0.345）。结论：造造血干细胞移植血干细胞移植受者中，米卡芬净与氟康唑预防受者中，米卡芬净与氟康唑预防IFI的效果相当。的效果相当。JInfect.2016Jul7.pii:S0163-4453(16)30156-654.54结果：2010年3月2015年5月，总共入组了257名患者进展进展2：2018年9月，台湾学者在JInfect发表了一项时间依赖分析，考察了棘白菌素棘白菌素vs氟康唑治疗持续性念珠菌血症的有效性氟康唑治疗持续性念珠菌血症的有效性。目的：目的：棘白菌素具有杀真菌作用，比氟康唑在对念珠菌生物膜更具活性。这是念珠菌持续存在的已知重要机制。然而，棘白菌素治疗持续性念珠菌血症有效性的证据有限。方法：方法：2011年3月2016年2月，研究者前瞻性观察了持续性念珠菌血症成年患者。持续性念珠菌血症的定义为从血培养中分离相同的念珠菌种5天。研究者使用时间依赖分析，评估结果：结果：研究者筛查了1162个念珠菌血症发作。纳入的196个非重复患者中，64人接受棘白菌素，132人接受氟康唑作为他们各自的指数日期后首个针对性治疗。真菌学根除真菌学根除率和总生存率分别为率和总生存率分别为67.3%和和55.6%。与真菌学根除相关的因素包括接受棘白菌素作为针对性治疗、充分的来源控制、未接受肠外高营养。与总生存率相关的因素为APACHEII、未接受糖皮质激素、接受心血管或腹部手术。针对性治疗对指数日期（收集第二个阳性血液培养的日期）以来30天时真菌学根除和总生存率的影响。结论：结论：在持续性念珠菌血症患者中，棘白菌素比氟康唑在实现真菌学根除上更有在持续性念珠菌血症患者中，棘白菌素比氟康唑在实现真菌学根除上更有效。效。JInfect.2018Sep;77(3):242-248.55.55进展2：JInfect.2018Sep;77(3):2进展进展3：2017年11月20日，发表于CritCareMed上的一项倾向得分校正的多中心研究的分析，考察了初始抗真菌策略对念珠菌血症重症患者死亡率的影响。目的：目的：旨在评估氟康唑或棘白菌素的经验治疗对念珠菌血症重症患者30天和90天死亡率的影响。也评估了棘白菌素经验性降阶梯到氟康唑的患者结局。设计：回顾性观察性多中心研究。地点：9家西班牙医院的内科和外科ICU。患者：2011年1月2016年4月ICU入住期间有过念珠菌血流感染的成年患者（18岁）。干预：审查了患者特征、感染相关变量、治疗干预、转移性并发症。倾向得分校正的多变量分析用于识别与30天和90天死亡率的显著相关风险因素。测量和主要结果：结果：总共294例参与者确诊为念珠菌血症。排除了60例患者（初级医疗中使用了其他抗真菌药物，或患者未使用经验性抗真菌治疗而死亡）。研究组由115例接受氟康唑（30天死亡率，37.4%）和119例接受棘白菌素经验治疗（30天死亡率，31.9%）的患者组成。倾向得分调整的多变量分析显示，经验治疗中使用棘白菌素是30天（比值比OR，0.32；95%置信区间CI，0.160.66；P=0.002）和90天（OR，0.50；95%CI，0.270.93；P=0.014）死亡率的保护因素。从棘白菌素降阶梯到氟康唑与较高的死亡率或长期并发症的发生不相关。结论：结论：念珠菌血症重症患者经验性使用棘念珠菌血症重症患者经验性使用棘白菌素可显著降低白菌素可显著降低30天和天和90天死亡率。在氟康唑敏感的感染中，从棘白菌素经验天死亡率。在氟康唑敏感的感染中，从棘白菌素经验性降阶梯到氟康唑是安全和有效的。性降阶梯到氟康唑是安全和有效的。CritCareMed.2017Nov20.56.56进展3：CritCareMed.2017Nov20进展进展4：近平滑假丝酵母念珠菌可引起泌尿生殖道感染、肺的深部感染，也可致败血症。常见发病诱因有妊娠、糖尿病、大量应用免疫抑制剂及广谱抗生素。2016年12月，发表在JAntimicrobChemother的研究对棘白菌素棘白菌素vs氟康唑氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌治疗近平滑假丝酵母念珠菌病病成年患者的30天的死亡率进行分析。目的：目的：棘白菌素类发挥抗真菌作用的靶向目标：编码-1,3-葡聚糖合成酶基因具有多态性，导致棘白菌素的体外MIC增加。这导致围绕使用棘白菌素治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症的争议。研究人员旨在比较使用棘白菌素vs氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症的成年患者30天的死亡率。方法：方法：这是一项回顾性观察队列研究。研究人员使用PremierPerspective数据库鉴别仅使用氟康唑或仅使用棘白菌素作为针对性治疗的近平滑假丝酵母念珠菌血症的成年患者。主要结局是30天死亡率。推断倾向得分以估计患者接受棘白菌素或氟康唑的概率。在加权逻辑回归中使用逆处理概率加权法（IPTW），以计算30天死亡率的可能性。结果：结果：共纳入307名独特的近平滑假丝酵母念珠菌血症患者。126名（41%）接受氟康唑，181名（59%）接受棘白菌素。在用于计算逆处理概率加权法的倾向得分模型中包括年龄、性别、种族、给药年份、念珠菌血症发生前一周ICU资源的需要程度和念珠菌血症发作当天血管加压的接收程度。加权逻辑回归表明接受棘白菌素的患者与氟康唑相比，加权逻辑回归表明接受棘白菌素的患者与氟康唑相比，30天死亡率没有差异（天死亡率没有差异（OR 0.82，95%CI 0.33-2.07）。）。结论：结论：研究结果支持研究结果支持2016年年IDSA侵入性念珠菌症指南，不再明确支持氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症优于侵入性念珠菌症指南，不再明确支持氟康唑治疗近平滑假丝酵母念珠菌血症优于棘白菌素棘白菌素。JAntimicrobChemother.2016Dec;71(12):3536-353957.57进展4：JAntimicrobChemother.20Outline一一二二三三四四五六六七七58.58Outline一二三四五六七58.58真菌耐药机制念珠菌对唑类的耐药机制念珠菌对唑类的耐药机制真菌细胞内的药物外排增强导致细胞内药物积聚减少。药物作用靶酶改变。膜甾醇合成通道发生改变。真菌细胞壁组成发生改变。生物被膜形成59.59真菌耐药机制念珠菌对唑类的耐药机制59.59真菌耐药机制光滑念珠菌的耐药机制光滑念珠菌的耐药机制真菌细胞内药物外排增强。药物作用靶酶改变。线粒体功能的缺乏。光滑念珠菌耐药形成机制的多样性和复杂性。光滑念珠菌对氟胞嘧啶易出现耐药，光滑念珠菌对光滑念珠菌对氟胞嘧啶易出现耐药，光滑念珠菌对三唑类的敏感性具有双峰特征，一部分菌株可以对三唑类的敏感性具有双峰特征，一部分菌株可以对三唑类药物表现为耐药，而一些菌株可以表现为敏三唑类药物表现为耐药，而一些菌株可以表现为敏感。感。60.60真菌耐药机制光滑念珠菌的耐药机制60.60真菌耐药机制克柔念珠菌的耐药机制克柔念珠菌的耐药机制克柔念珠菌对三唑类药物如氟康唑等的耐药性为原发性耐药，对两性霉素B耐药机制主要是真菌细胞膜麦角固醇成分的减少或改变。61.61真菌耐药机制克柔念珠菌的耐药机制61.61真菌耐药机制曲霉的耐药机制曲霉的耐药机制有研究认为烟曲霉对伊曲康唑的耐药机制为其作用靶细胞色素P450羊毛固醇14-去甲基化酶突变或真菌细胞内抗菌药物积聚减少。62.62真菌耐药机制曲霉的耐药机制62.62真菌耐药机制隐球菌的耐药机制隐球菌的耐药机制隐球菌对氟康唑耐药机制包括：作用靶酶曲霉细胞色素P450羊毛固醇14-去甲基化酶突变；外排泵编码基因MDR上调表达。隐球菌对两性霉素B耐药机制包括：甾醇去饱和酶的基因发生突变，使其细胞膜中的麦角甾醇结构发生改变，导致细胞膜的流动性改变，降低药物对细胞膜亲和力。隐球菌对氟胞嘧啶耐药机制：天然耐药多是由于胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖基转移酶的缺失引起；获得性耐药多是由于编码胞嘧啶透性酶，胞嘧啶脱氨酶或UMDP的基因发生点突变，即降低了渗透酶的