抗癌药物药代动力学课件

抗癌药物的药代动力学抗癌药物的药代动力学药物的药代动力学简介药物的药代动力学简介药物的药代动力学简介药物的药代动力学简介药物的药代动力学参数意义药物的药代动力学参数意义药物的药代动力学参数意义药物的药代动力学参数意义抗癌药物的药代动力学参数及其意义抗癌药物的药代动力学参数及其意义抗癌药物的药代动力学参数及其意义抗癌药物的药代动力学参数及其意义吸收吸收排泄排泄分布分布转化转化-药动学过程药动学过程-药效学过程药效学过程效应效应药物药物一、药物的体内过程一、药物的体内过程ADME系统系统l指药物体内过程的吸收（指药物体内过程的吸收（Absorption)、分布、分布（Distribution)、代谢（、代谢（Metabolism)及排泄及排泄（Excretion)。可概括为药物的转运和转化。可概括为药物的转运和转化。l作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生作用：制定合理的临床给药方案；比较新药的生物等效性的等。物等效性的等。l药代动力学药代动力学:一门用时间函数来定量描述药物在体一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、内的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其规律分布、生物转化和排泄过程及其规律的学科。的学科。一、药物的体内过程一、药物的体内过程吸吸吸吸收收收收分分分分布布布布生生生生物物物物转转转转化化化化排排排排泄泄泄泄药物跨膜转运药物跨膜转运2.吸吸收收概念：从给药部位进入全身循环概念：从给药部位进入全身循环分类：分类：口服给药口服给药(Oralingestion)*吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠*停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大*毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富*PH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小静脉注射给药静脉注射给药肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射*被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全*毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药，大多水溶性药可滤过可滤过呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药*气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速*肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）*血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80m2)经皮给药经皮给药l药物吸收药物吸收-静脉注射静脉注射l注射注射快速滴注快速滴注恒速恒速滴注滴注l起效时间起效时间快快稍慢稍慢较较慢慢l最高浓度最高浓度-药物浓度药物浓度-滴注速度滴注速度-滴注滴注速度速度l-滴注速度滴注速度l总剂量总剂量l特点特点血药波动血药波动维持峰浓度维持峰浓度血药浓血药浓度波度波l动小安动小安全性较大全性较大l3.药物分布药物分布药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位*脂溶度脂溶度*局部局部pH和药物离解度和药物离解度*毛细血管通透性毛细血管通透性*组织通透性组织通透性*转运蛋白量转运蛋白量*血流量和组织大小血流量和组织大小*血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合血浆蛋白结合血浆蛋白结合影响因素：影响因素：*可逆性可逆性*可饱和性可饱和性*DP不能通过细胞膜不能通过细胞膜*非特异性和竞争性非特异性和竞争性血脑屏障血脑屏障特点：特点：*大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过*有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高*也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过*可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量青，大剂量青霉素有效霉素有效胎盘屏障胎盘屏障特点：特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性*脂溶度、分子大小是主要影响因素脂溶度、分子大小是主要影响因素(1000不能不能)*母血母血pH=7.44;胎血胎血pH=7.30。弱碱性。弱碱性药物在胎血内易离解药物在胎血内易离解*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能*转运方式和其它细胞相同：简单扩散转运方式和其它细胞相同：简单扩散*大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿4.生物转化生物转化药物作为外源性物质在体内发生化学结构的药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变，脂溶性降低，极性增加，易排出体改变，脂溶性降低，极性增加，易排出体外外器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液器官：肝脏，肠粘膜，肾，肺，体液，血液前药前药活性药物活性药物活性代谢物活性代谢物非活性代谢物非活性代谢物结合型衍生物结合型衍生物5.药物的排泄药物的排泄药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体药物及其代谢产物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程外的过程器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗器官：肾脏，肺，胆汁，肠道，唾液腺，乳腺，汗腺腺特点：特点：被动转运被动转运治疗价值同时造成不良反应治疗价值同时造成不良反应排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物排泄器官功能障碍均能引起排泄速率减慢，药物蓄积蓄积肾排泄肾排泄-肾小球滤过肾小球滤过-肾小管分泌肾小管分泌-肾小管重吸收肾小管重吸收药物排泄滤（药物排泄滤（1-FR）*(滤过率分泌率滤过率分泌率)胆汁排泄胆汁排泄-主动分泌过程主动分泌过程肠道排泄肠道排泄其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液其它途径排泄：唾液，乳汁，汗液和泪液二、药代动力学参数二、药代动力学参数定义：由实验得到的时量曲线经数据处定义：由实验得到的时量曲线经数据处理可得到理可得到药物在体内吸收、分布和消除各药物在体内吸收、分布和消除各环节的参数环节的参数意义：意义：定量描述药物的体内过程和给药后血定量描述药物的体内过程和给药后血药浓度的变化规律药浓度的变化规律调节和控制血药浓度以达到期望的药调节和控制血药浓度以达到期望的药物效应物效应房室模型房室模型概念概念:是药动学研究中按药物在体内转运是药动学研究中按药物在体内转运速率差异，以实验与理论计算结合设置速率差异，以实验与理论计算结合设置的数学模型的数学模型分类：分类：开放性一室模型开放性一室模型开放性二室模型开放性二室模型无房室模型无房室模型一室模型一室模型VS二室模型二室模型一室模型一室模型二室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体看作一个房室将机体划分为两将机体划分为两个房室个房室（血流量多、血流（血流量多、血流速度快的速度快的组织器官构成中央组织器官构成中央室，其余室，其余构成周边室）构成周边室）机体组织内药量机体组织内药量周边室的药物要返周边室的药物要返回中央室代回中央室代与血浆内药物分子与血浆内药物分子谢与排泄谢与排泄瞬时取得平衡瞬时取得平衡半衰期（半衰期（t1/2）定义：定义：生物半衰期：药物效应下降一半所需的生物半衰期：药物效应下降一半所需的时间时间血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降血浆半衰期：是指药物得血浆浓度下降一半所需的时间一半所需的时间消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓消除半衰期：是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间度降低一半所需的时间意义：意义：反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度程度与药物转运和转化关系行为，单次给药后，与药物转运和转化关系行为，单次给药后，经过经过56个个t1/2，体内药物消除基本干净，体内药物消除基本干净（消除（消除96.9%）；每间隔一个）；每间隔一个t1/2用药用药1次，次，则给药则给药5次后，血药浓度达稳态血药浓度次后，血药浓度达稳态血药浓度按按t1/2长短将药物分为长短将药物分为5类：类：超短效（超短效（t1/2 1h）短效（短效（t1/218h）中效中效（t1/248h）长效（长效（t1/2824h）超长效（超长效（t1/224h）表观分布容积（表观分布容积（Vd,L.kg-1）定义：假设药物均匀的分布于各种组定义：假设药物均匀的分布于各种组织与织与体液，且其浓度与血液种相同，在这种体液，且其浓度与血液种相同，在这种假想假想条件下药物分布所需的容积。条件下药物分布所需的容积。是个数学概念，并不代表具体的生理是个数学概念，并不代表具体的生理空间空间代表给药剂量或体内的药物总量与血代表给药剂量或体内的药物总量与血浆药浆药浓度相互关系得一个比例常数浓度相互关系得一个比例常数Vd=Dose/Css意义意义估算血容量及体液量估算血容量及体液量反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度反应药物分布的广度和药物与组织结合的程度。正常体液值：正常体液值：0.6L/kg药物药物Vd为为0.10.3L/kg，表明药物不易进入组织，表明药物不易进入组织药物药物Vd0.6L/kg,表明有组织蓄积表明有组织蓄积代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特代表药物透膜转运和分布到体内各部位的特性。性。除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的除了蛋白结合率极高的药物，分布容积小的药物排泄越快，体内存留时间短；分布容积大药物排泄越快，体内存留时间短；分布容积大的药物排泄越慢，在体内存留时间越长的药物排泄越慢，在体内存留时间越长根据药物的分布容积调整剂量根据药物的分布容积调整剂量D=Vd*C对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，对于抗癌药物特别是作用于实体瘤的药物，Vd大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。大可能与其抗肿瘤药物的疗效有关。血药浓度时间曲线下面积（血药浓度时间曲线下面积（AUC）定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时定义：以血浆药物浓度为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，坐标轴和血药浓度时时间曲线，坐标轴和血药浓度时间曲线之间所围成的面积称为间曲线之间所围成的面积称为AUC。意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都意义：许多抗癌药物的疗效和毒性都与与AUC有关有关5.稳态及稳态动力学参数稳态及稳态动力学参数定义：在恒定给药间隔时间重复给药，定义：在恒定给药间隔时间重复给药，当一个给药间隔内的摄入药量等于排当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态。出量时，血药浓度达到稳态。所有的药物到达稳态的时间只与药物所有的药物到达稳态的时间只与药物本身的半衰期有关，一般给药后本身的半衰期有关，一般给药后45个半衰期到达稳态个半衰期到达稳态稳态的药时曲线稳态的药时曲线稳态的药代动力学参数稳态的药代动力学参数稳态血药浓度：稳态血药浓度：Css最高稳态血药浓度：最高稳态血药浓度：(Css)max最低稳态血药浓度：最低稳态血药浓度：(Css)min平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度积累系数积累系数:R负荷剂量负荷剂量:DL6.清除率（清除率（CL）定义：是指单位时间内整个机体和某定义：是指单位时间内整个机体和某消除器官能消除多少毫升血中所含的药消除器官能消除多少毫升血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容物，即单位时间消除的药物表观分布容积。积。CL=CLH+CLR肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动肾清除率：包括肾小球滤过、肾小管细胞主动分泌和重吸收。分泌和重吸收。若药物只是经肾小球滤过，正常若药物只是经肾小球滤过，正常CL大约为大约为125ml/minCockcroft&Gault男性：男性：CLcr(ml/min)=(140-年龄）年龄）体重（体重（kg）72血清肌酐血清肌酐（mg/dl）女性：）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年年龄）龄）体重体重(kg)72血清肌酐血清肌酐(mg/dl)如果发生药物再吸收，清除率在如果发生药物再吸收，清除率在1125ml/min，如果，如果99的药物被再吸收，则的药物被再吸收，则清除率接近于清除率接近于1ml/min。如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通如果药物可由肾小管迅速主动分泌，那么在通过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，过肾脏时血浆中所有的药物分子被迅速清除，清除率约为清除率约为600700ml/min。影响因素：尿液影响因素：尿液PH、血浆蛋白结合程度以及、血浆蛋白结合程度以及肾血流量。肾血流量。肝清除率（肝清除率（CLH）CLH=QHfuCLintQH+fu.ClintQH:肝血流量，肝血流量，fu：血液中未结合药物分数：血液中未结合药物分数Clint：肝脏总的内在清除活性：肝脏总的内在清除活性影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合影响因素：肝血流量、药物在血浆内的结合及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄及肝酶的内在活性，药物在肝血窦中被摄取，药物被代谢和取，药物被代谢和/或胆汁排泄消除或胆汁排泄消除7.速率常数（速率常数（k）定义：可定量的比较药物转运速率的定义：可定量的比较药物转运速率的快慢，速率常数越大，过程越快快慢，速率常数越大，过程越快K：一级消除速率常数：一级消除速率常数K12：二房室模型药物从中央室进入周：二房室模型药物从中央室进入周边室的速率常数边室的速率常数K21：二房室模型药物从周边室进入中：二房室模型药物从周边室进入中央室的速率常数央室的速率常数生物利用度（生物利用度（F）定义：指药物吸收进入血循环的程度定义：指药物吸收进入血循环的程度和速率，指药物吸收进入血液循环的和速率，指药物吸收进入血液循环的速度和程度速度和程度意义：评价药物制剂质量得重要指标，意义：评价药物制剂质量得重要指标，也是选择给药途径得依据之一也是选择给药途径得依据之一分类：相对生物利用度（分类：相对生物利用度（F）绝对生物利用度（绝对生物利用度（Fr）小小结结在所有的药代动力学参数中，在所有的药代动力学参数中，CL和和Vd与与剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，剂量无关，只与病人本身的肝、肾功能，血浆蛋白清除率，血浆和尿的血浆蛋白清除率，血浆和尿的PH有关。有关。可以通过可以通过AUC和和Css调节剂量，从而达调节剂量，从而达到目到目标标AUC和和Css。Dose=AUCCLDose=CssVd抗癌药物药代动力学参数及其应用抗癌药物药代动力学参数及其应用l烷化剂烷化剂l抗代谢类抗代谢类l抗生素类抗生素类l植物类植物类l铂类铂类l其它类其它类烷化剂烷化剂机制：机制：C集电集团进攻集电集团进攻DNA，RNA，蛋白质富电，蛋白质富电子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生子位点，引进烷基，即用自身的烷基取代生物大分子物大分子的氢的氢分类分类脂肪氮：氮芥脂肪氮：氮芥氮芥类氮芥类芳香氮芳香氮RN-CH2CH2CL杂环氮杂环氮甾体氮芥甾体氮芥亚硝酸类亚硝酸类乙亚胺类乙亚胺类 F 药动学 分布盐酸氮芥 0 t1/2 1m 48min降低65-85 肺、小肠、（恩比兰）肾、脾、肌 肉、脑中最少硝卡芥 78 t1/2 较长 24h减少54 胆囊、肾最多，（消瘤芥）Iv1h后已广泛分布全身组织 脑中最少，但 通过血脑屏障 肝、肾最高甘磷酰芥 口服，8h达峰，维持8hh盐酸氧氮芥（癌可平）同恩比兰美法仑 吸收不完全，1-2h 需调整剂量，蛋白结合率70y70y70y70y的患者，骨髓抑制发生率增加的患者，骨髓抑制发生率增加的患者，骨髓抑制发生率增加的患者，骨髓抑制发生率增加注意事项：注意事项：代谢产物对尿路刺激性代谢产物对尿路刺激性提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液提高剂量强度，能明显增加疗效，非血液学毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺学毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纤维化纤维化腔内给药无直接作用腔内给药无直接作用水溶液稳定性较差，现配现用水溶液稳定性较差，现配现用异环磷酰胺异环磷酰胺药代动力学特点：药代动力学特点：年龄年龄60y t1/2 6.03h 25mg/kg口服吸收饱和口服吸收饱和l10mg/kg口服吸收口服吸收1/10药代动力学特点药代动力学特点体内过程：体内过程：t1/228mint1/223ht1/2810h蛋白结合率蛋白结合率60主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌排主要经肾脏排泄，肾小球滤过，肾小管分泌排泄，肌肝消除率泄，肌肝消除率10mmLV很难解毒很难解毒3540ml/minLV过多过多-解救肿瘤细胞解救肿瘤细胞过少过少-毒性作用毒性作用(静脉给药静脉给药)口服口服剂量剂量40mg.生物利用度生物利用度氟尿嘧啶氟尿嘧啶机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为机制：在体内经尿苷磷酸激酶转化为5-氟脱氧尿氟脱氧尿嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合嘧啶核苷酸，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而成酶而抑制抑制DNA合成合成药代动力学特点：药代动力学特点：口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘口服吸收无规则，个体差异大，肠道粘膜存在高水平的膜存在高水平的DPD酶。酶。t1/2为为8-14min，85%由由DPD酶代谢酶代谢（肝、淋巴细胞、肠道）（肝、淋巴细胞、肠道）3-5人缺乏人缺乏DPD酶（外显子突变，缺失）。酶（外显子突变，缺失）。Vd大、大、CSF、第三室（胸水、腹水）。、第三室（胸水、腹水）。测定：双抗体夹心法，放射测定：双抗体夹心法，放射HPLC法法测定测定H2U/U间接反应间接反应DPD酶的活性酶的活性正常值：正常值：4.5H2U/U2.25部分缺失：部分缺失：20中度缺失中度缺失：50重度缺失：重度缺失：100Gamelin等人研究每周给药方案，等人研究每周给药方案，8h恒速静脉恒速静脉滴注，探讨了根据滴注，探讨了根据DPD酶活性调节剂量。酶活性调节剂量。治疗窗：治疗窗：Css：20003000ug/LAUC：1624mg/L.h给药方式：静推，持续静脉滴注给药方式：静推，持续静脉滴注静推静推：370-720mg/m2Cmax：300m-1m2h后血药浓度低后血药浓度低于于1m5-Fu消除只有饱和，剂量增加，非线性增加消除只有饱和，剂量增加，非线性增加持续静脉滴注：持续静脉滴注：5000mg/m2毒性与毒性与AUC有关，通过调整有关，通过调整Css，即调整滴速，来避免严，即调整滴速，来避免严重的毒重的毒付反应。付反应。氟尿苷氟尿苷机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，机制：快速静脉注射在体内被迅速代谢失活，而在缓而在缓慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷慢动脉灌注时，可在体内转化为活化型氟尿苷单磷酸单磷酸盐，抑制盐，抑制TP酶酶5-FUFudRFudr0.2mg/kg/d连用连用14天，小剂量持天，小剂量持续灌注患续灌注患者好耐受，给药方式不同毒性不一样者好耐受，给药方式不同毒性不一样l l卡培他滨卡培他滨l l机制：机制：羧酸酯酶羧酸酯酶l lXxloda5-DFCRl l胞苷胞苷脱胺酶脱胺酶l l5-DFURl l胸苷胸苷磷酸化酶磷酸化酶l l5-FU药代动力学特点：生物利用度：80，食物会降低吸收速率和吸收程度肿瘤组织胸苷磷酸化酶是正常组织的3.5倍原形药物1.5h达峰，代谢物5-Fu 2h达峰肿瘤组织浓度是血浆浓度的20倍 T1/2为34h DPD酶缺乏患者慎用 阿糖胞苷阿糖胞苷机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三机制：经磷酸激酶转化为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA聚聚合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱合酶及抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷氧胞苷药代动力学特点：药代动力学特点：口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜口服吸收少且不规则，极易被肠道粘膜及肝脏及肝脏的胞嘧啶核苷酸失活的胞嘧啶核苷酸失活小剂量小剂量100mg-200mg/m2/d0.2-1.0mmolCSF50%血药浓度血药浓度缺胞苷脱氨酶，半衰期缺胞苷脱氨酶，半衰期2-4h大剂量大剂量Ara-c2g/m21-3h滴注滴注16min1.8h6h血药浓度血药浓度60-150mm，12h后浓度后浓度0.5mmCSF50%血药浓度血药浓度:10mmoll l基因多态性基因多态性l lCDK-脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶l lSNPrs1780842G1T1-ERK1/2l lRAD51AP1l lCDA-胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶l lNT5CZ-5-核苷酸酶核苷酸酶l lHENT1-核苷酸转移因子核苷酸转移因子l吉西他滨吉西他滨l机制：机制：ldFdCDP-抑制抑制核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶ldFdCTP-可与可与dCTP竞争性结合到竞争性结合到DNA上，干上，干l扰扰DNA的合成的合成l与与Ara-C相比，相比，Gem的磷酸化效率的磷酸化效率强强6倍，且不易脱氨排泄倍，且不易脱氨排泄l lPK参数参数l ldFdC8minl ldFdUt1/227min;t1/214hl ldFdCTPt1/23.9h;t1/216hl lCL:30倍的个体差异倍的个体差异l核酸转移酶l SLC29A1 MrnlDCKl缺乏-耐药l特点：随着年龄，tumor DCK表达l OS、PFS l360G/201-T -高的效率 活化酶：deoxycytidien kinase(DCK)失活酶：cytidine deaminase(CD)deoxycytidylate deaminase(DCD)%decrease WBC ANC PalteletsCD1.88 41.0 16.8 49.7 20.9 42.9 20.6 P 0.025 0.061 0.03l l木脂体类木脂体类l l机制：抑制机制：抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II，阻止，阻止DNA双链双链l l的重新连接，诱导的重新连接，诱导DNA链断裂链断裂l l杀伤细胞作用为时间与浓度杀伤细胞作用为时间与浓度依赖性依赖性VP-16分子量分子量588.6Pka9.744%-60%由肾脏排泄由肾脏排泄16粪便排泄粪便排泄1-10给药后（给药后（2-20h）静静t1/20.13-2.03h3.33-6.52h口服口服t1/20.12-3.04ht1/21.77-37.15h蛋白结合率蛋白结合率92-94（白蛋白）（白蛋白）低蛋白血症，增加低蛋白血症，增加VP-16的游离血药浓度的游离血药浓度VM-26656.710.1主要经肝代谢主要经肝代谢脑脊液浓度脑脊液浓度1口服吸收非线性，口服吸收非线性，剂量与剂量与AUC不成不成比例比例t1/2620h99VP-16VM-26生物利用度生物利用度50402413716532070314%达峰时间达峰时间.054.0h1.01.5h剂量线性剂量线性nonlinearF=0.76 at 100mg/m2 F=0.36 at100mg/m2F=0.48 at 100mg/m2 F=0.24 at100mg/m2口服比静脉给药口服比静脉给药VP16个体差异大个体差异大VP-16 VP-16 白白蛋蛋白白，胆胆红红素素高高游游离离药药物物浓浓度度，毒毒性性游离药物游离药物1.41.4胆红素胆红素mg/dLmg/dL (6.8(6.8 白白蛋蛋白白g/dL+34.4g/dL+34.4简单研究：血浆白蛋白简单研究：血浆白蛋白35g/L8respording patiend(24h)8 m m 83mg/dL255mg/dL不使用不使用个体差异大，胆个体差异大，胆红素素3mg/dL,首个首个疗程的程的AUC,测定，个体化定，个体化疗药。Idarubicin（去甲柔（去甲柔红霉素）霉素）血清肌血清肌酐=2mg/dL剂量量75%肝肝脏中度，高度中度，高度损害害-剂量量调整整总胆胆红素素1.55.0mg/dLAST60180U/L50总胆胆红素素5.0Epirubicin（吡喃阿霉素）（吡喃阿霉素）经肝肝脏代代谢CLAST有关与胆有关与胆红素，碱性磷酸素，碱性磷酸酯酶酶、蛋白、蛋白、肌肌酐无关无关AST预示吡喃阿霉素的示吡喃阿霉素的药代代动力学行力学行为紫杉醇类紫杉醇类机制：微管机制：微管-微管蛋白微管蛋白N-末端末端31氨基酸氨基酸可逆的可逆的最低有效浓度最低有效浓度1mol（泰素）（泰素）0.5mol（泰素帝）（泰素帝）生物利用度低生物利用度低p-gp首过效应首过效应PaclitaxelDocetaxel剂量剂量(mg/m2)135(24h),175225(3h)75100药代行为药代行为分布分布/消除饱和消除饱和三相三相T1/21020h1020hCL2025L/h36L/h代谢代谢肝代谢，胆道消除肝代谢，胆道消除肝代谢肝代谢,胆道消除胆道消除代谢酶代谢酶CYP2C8CYP3A4主要毒性主要毒性白细胞下降白细胞下降白细胞下降白细胞下降其它毒性其它毒性脱发，神经毒性脱发，神经毒性脱发，皮肤毒性脱发，皮肤毒性肌痛，过敏反应，无肌痛，过敏反应，无力力无力，肌痛，无力，肌痛，神经毒性神经毒性Paclitaxel(泰素）泰素）药代代动力学特点：力学特点：蛋白蛋白结合率合率97,71%由由粪便排泄，便排泄，14%由由肾脏排泄排泄调整整剂量量白蛋白白蛋白过少症少症肝功能肝功能损害害AST不超不超过正常正常值的的2倍倍胆胆红素素1.5mg/dL135mg/m2。1.6 胆胆红素素3.0mg/dL75mg/m2胆胆红素素3.0mg/dL50mg/m2。175mg/m2肾肾消消除除达达到到饱和饱和剂量剂量血药浓度不成比例血药浓度不成比例药物相互作用药物相互作用TfollowedPCL减减少少33%白白细细胞胞下降下降AfollowedPACL减少减少33%心脏毒性增加心脏毒性增加机制：竞争机制：竞争p-gp,oilvehicle,代谢酶代谢酶C+PVSC白细胞下降（白细胞下降（-），血），血小板下小板下降减少降减少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液学毒性大血液学毒性大诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达诱导嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛达的转化的转化P450诱导剂增加诱导剂增加CLp皮质酮增加皮质酮增加Paclitaxel毒性，毒性，Amiforstine保护组织，保护组织，不影响药物疗效不影响药物疗效l l紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系紫杉醇血药浓度与疗效和毒性关系l lPtc0.05CR91.8hPtc0.05CR91.8hl lPR76.3hPR76.3hl lPD31.5hPD31.5hl lPtc0.0561.4hPtc0.0561.4h疾病进展时间疾病进展时间疾病进展时间疾病进展时间 89.089.0wwl l61.4h61.961.4h61.9wwl l白蛋白包裹的紫杉醇白蛋白包裹的紫杉醇参数参数参数参数凯凯素素素素(260mg/m2/iv 30min)(260mg/m2/iv 30min)N=12N=12紫杉醇注射液紫杉醇注射液紫杉醇注射液紫杉醇注射液（175mg/m2/iv 3h175mg/m2/iv 3h）N=8N=8P valueP valueP valueP valueCmax(ng/ml)Cmax(ng/ml)10255.471550.7010255.471550.704389.571315.984389.571315.980.00020.0002YzYz0.0440.0120.0440.0120.0670.0360.0670.0360.05850.0585T1/2(h)T1/2(h)16.934.8916.934.8912.134.4812.134.480.0640.064AUC0-t(ng/h.mL)AUC0-t(ng/h.mL)12133.072396.4112133.072396.4113201.462389.7513201.462389.750.24720.2472AUC0-(ng/h.mL)AUC0-(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)12410.822422.8212410.822422.8213409.532425.3913409.532425.390.24720.2472AUC0-t/D(ng/h.mL)AUC0-t/D(ng/h.mL)31.735.6831.735.6849.2211.5949.2211.590.00090.0009AUC0-/D(ng/h.mL)AUC0-/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)32.455.7232.455.7250.2211.4150.2211.410.00090.0009Vd(L/m2)Vd(L/m2)529.54188.06529.54188.06232.4384.46232.4384.460.00020.0002CL(L/h.m2)CL(L/h.m2)21.704.3221.704.3213.462.6813.462.680.00070.0007MRT0-t(h)MRT0-t(h)6.731.116.731.116.661.606.661.600.90780.9078MRT0-(h)MRT0-(h)8.111.328.111.327.461.797.461.79 0.4875 0.4875长春生物碱类长春生物碱类l机制：微管蛋白机制：微管蛋白l高亲合力结合位点（高亲合力结合位点（1617),kd12mol,位于位于l微管尾端，抑制微管变长，变短。微管尾端，抑制微管变长，变短。lV浓度浓度2moll低亲合力结合位点（低亲合力结合位点（2),kd3mol，抑制微管的解，抑制微管的解聚聚l特点特点：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（：易被细胞摄取，在细胞内蓄积（5500倍），倍），脂溶性越高，蓄积越多（能量脂溶性越高，蓄积越多（能量/温度依赖）温度依赖）lPK特点：三室模型，特点：三室模型，V大大VincristineVinblastineVindesineVinorelbine药代动力学模型药代动力学模型三室三室三室三室三室三室三室三室半衰期半衰期（min）5553.0mg/dL剂量量75Nifedipine显著减少著减少长春新碱的清除率，春新碱的清除率，增加增加AUC长春瑞宾（长春瑞宾（OinorelbineOinorelbine）血小板结合率血小板结合率-78%-78%血小板减少血小板减少游离药物游离药物血液学毒血液学毒性性胆红素胆红素 2.02.03.0mg/dL 50%3.0mg/dL 50%3.0mg/dL 3.0mg/dL 75%75%l l喜树碱类喜树碱类l l机制：选择性的抑制拓扑异构酶机制：选择性的抑制拓扑异构酶I,能与托扑异能与托扑异构酶及切口的构酶及切口的DNA结合形成复合物，引起结合形成复合物，引起DNA双链断裂，复制停止。双链断裂，复制停止。CPT-11（SN-38）排泄排泄胆道排泄胆道排泄SN-38C10UGT1A1glucuronicacid无活性产物，转化程无活性产物，转化程度与腹泻显负相关度与腹泻显负相关SN-38由由CMOAT经胆经胆道排泄道排泄肾脏排泄占的部分很小肾脏排泄占的部分很小总胆红素总胆红素3倍的患者倍的患者剂量是常规剂量是常规1/3剂量剂量Topotecan50%-65%经肾脏排泄经肾脏排泄N-desmethy1topotecan显有肿瘤显有肿瘤活性活性0.5topotecan5%尿排泄尿排泄肝功能异常毒性、处置肝功能异常毒性、处置topotecan未见改变，未见改变，不用进行剂量调整。不用进行剂量调整。肾中重度肾功能损害患肾中重度肾功能损害患者者NTD0.5g/m2/d（5d）Tapotecan IrinotecanF 0.19-0.91 NAVdss(60ml/min1.5mg/m2/dayCLCR3960ml/min1.5mg/m2/day（未接受（未接受过强强烈化烈化疗）1.0mg/m2/day（接受（接受过强强烈化烈化疗）CLCR2039ml/min1.0mg/m2/day（未接受（未接受过强强烈化烈化疗）0.75mg/m2/day（接受（接受过强强烈化烈化疗）铂类化合物铂类化合物顺顺铂铂给药方式：静脉、动脉、腔内给药给药方式：静脉、动脉、腔内给药分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。分布：肝、肾、卵巢、子宫、皮肤、骨。90药物药物与蛋白结合与蛋白结合共价键结合（不可逆）共价键结合（不可逆）白蛋白减少白蛋白减少剂量减少剂量减少肾脏消除（肾脏消除（2070）24h19-345d25-45CLCR60ml/min75%CLCR45ml/min50l毒性毒性l肾功能：剂量相关，并且有聚集性，肾功能：剂量相关，并且有聚集性，Cfree大大小。小。l大剂量：水化疗法大剂量：水化疗法利尿剂利尿剂高渗高渗3，防止肾小管摄取顺铂，防止肾小管摄取顺铂l胃肠道胃肠道l骨髓抑制：剂量相关骨髓抑制：剂量相关50mg/m218d-23d4W-6W恢复恢复可逆性可逆性l神经毒性：神经毒性：300mg/m2，多见，多见ll药物相互作用：顺铂增加博莱霉素的毒性；药物相互作用：顺铂增加博莱霉素的毒性；l吩噻嗪类药物顺铂耳毒性，与顺铂合用要注意吩噻嗪类药物顺铂耳毒性，与顺铂合用要注意l卡铂卡铂药代动力学特点：药代动力学特点：77经肾脏排泄，经肾脏排泄，CL主主要由肾小球滤过率决定，要由肾小球滤过率决定，AUC与与CL有关而有关而与与BSA无关。无关。卡铂根据卡铂根据AUC个体化给药的公式个体化给药的公式Calvertandco-workers公式公式Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25)CLCR计算方法：计算方法：*51Cr-EDTA法法繁琐，但准确性高繁琐，但准确性高*收集收集24h尿量法尿量法不准确不准确*Cockcroft-Gault公式：公式：CLCR-CG1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：公式：Clcarboplatin=0.134+218BW(1-0.000457AGE)(1-0.314gender)SCR欧洲研究表明，应用欧洲研究表明，应用Calvert公式结合公式结合CLCR-CG和和CLCR-24计算的计算的AUC分别有分别有10高误差和高误差和10的低误差，认为的低误差，认为Chatelut公式较能准确的预测公式较能准确的预测AUC。日本研究刚好相好，认为日本研究刚好相好，认为Calvert和和CLCR-CG公公式较能准确的预测式较能准确的预测AUC。中国研究中国研究Calvert和和CLCR-CG公式较能准确的预公式较能准确的预测测AUC,能达到个体化给药的目的。能达到个体化给药的目的。l奥沙利铂奥沙利铂l4040药物药物红细胞结合，红细胞降低，红细胞结合，红细胞降低，调整剂量调整剂量l30305050肾脏排泄，肾脏排泄，CLCRCLCR（272757ml/min57ml/min）不需调整剂量）不需调整剂量l研究表明研究表明CLCRCLCR减少，延长减少，延长t1/2t1/2，但并不，但并不增加毒性。增加毒性。l与与5-FU5-FU合用，药代动力学不改变。合用，药代动力学不改变。靶向治疗抗肿瘤药靶向治疗抗肿瘤药l l大分子抗体大分子抗体小分子化合物小分子化合物l l曲妥珠单抗曲妥珠单抗吉非替尼吉非替尼l l西妥昔西妥昔甲磺酸伊马替甲磺酸伊马替尼尼l l贝伐单抗贝伐单抗埃罗替尼埃罗替尼l l利妥昔单抗利妥昔单抗万珂万珂l lAlemtuzumabl l吉妥单抗吉妥单抗西妥昔（西妥昔（C225）机制：与人表皮生长因子受体机制：与人表皮生长因子受体（EGFR）胞外区特异性结合，抑制与受）胞外区特异性结合，抑制与受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长、诱导调亡、减少基质金属制细胞生长、诱导调亡、减少基质金属蛋白酶和血管内皮因子的产生。蛋白酶和血管内皮因子的产生。药代动力学特点：药代动力学特点：T1/2：41213h分布容积与剂量无关，为分布容积与剂量无关，为23L/m2当剂量从当剂量从20mg/m2增至增至200mg/时，清除时，清除率由率由0.08L/（m2.h）降至）降至0.02L/（m2.h）经蛋白代谢途径降解经蛋白代谢途径降解l l吉非替尼吉非替尼（Gifitinib）l l机制：竞争性结合机制：竞争性结合EGFR胞内区酪氨酸胞内区酪氨酸激酶催化区的激酶催化区的mg-ATP结合点，抑制酪氨结合点，抑制酪氨酸激酶活性，阻断激酶及底物的磷酸化，酸激酶活性，阻断激酶及底物的磷酸化，切断细胞生存和异常增殖及新生血管形切断细胞生存和异常增殖及新生血管形成，促其调亡。成，促其调亡。l l埃罗替尼（埃罗替尼（Erlotinib）l l机制：通过在细胞内与三磷酸腺苷竞机制：通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内催化部位，争结合受体酪氨酸激酶的胞内催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的体外依赖的HER-1/EG-FR的活性，达到的活性，达到抑制癌细胞增殖作用抑制癌细胞增殖作用药代动力学特点 吉非替尼 埃罗替尼口服吸收较慢，710 d达Css 7d食物不影响其吸收 F：57 T1/2为41 h 蛋白结合率：92Cmax/Cmin 23 代谢产物具有活性血浆总清除率500 ml/min组织内分布广泛吸烟不影响其代谢粪便排泄 lEffect of smoking on imatinib pharmacokineticsl Smokers nonsmokerslCL 9.65.5 9.2 4.6lV 216.5 114.3 207 116.9lAUC 133.6 71.0 207.0 116.9lT1/2 16.1 6.0 16.5 6.0lPharmacokinetic of gefitinib predicts the antitumor activity for advanced non-small cell lung cancerl high D8/D3 low D8/D3 hazard ratelTTP 209 d 43d 0.458l never smoking smoking hazard ratelTTP 224 d 32d 2.005l 腺癌 非腺癌lTTP 97 d 27 d抗癌药物根据PK参数给药l抗癌药物常规给药是依据体表面积（BSA）给药l依据：BSA与基本代谢速率相关l BSA与血容量成正比l BSA与肾小球滤过率成正比l 有些药物如sulfadiazine依据BSA l 给药，血药浓度与剂量成正比。l不足之处：不足之处：lGehan和和George应用应用DuBois公式计算公式计算401例人的例人的BSA，直接测定，直接测定BSA,发现发现DuBois公式有公式有15过高偏差。过高偏差。lBSA与与PK参数无关参数无关l如果按如果按BSA给药，不同病人的给药，不同病人的Cl和和AUC应该相同，但实际上应该相同，但实际上AUC和和CL存在很大存在很大的变异。的变异。PK参数与毒性的关系参数与毒性的关系5FUAUC30mg.h/LassociatedwithgastrointestinaltoxicityandleukopeniaCss1.5umol/LorlowCLassociatedleukopeniaCarboplatinAUCofplatinumcorrelatedwiththrobocytopeniaDoxorubicindoxorubicinAUCcorrelatedwithleukopenis,andthrombocytopeniaCPT-11DiarrheacorrelatedwithAUCofCPT-11andSN-38TopotecanAUCandCsscorrelatedwithhematologictoxicityAUCcorrelatedwithmyelotoxicityandseverityofdiarrheaMethotrexateMucositisandmyleosuppressioncorrelatedwith48-hourmethotrexatelevel0.9umol/LPK参数与疗效的关系参数与疗效的关系MethotrexateHighCLassociatedwithincreasedrelapserateDoxorubicin3-hourplasmalevelafterboluscorrelatedwithdeathduringinductionandlengthofremissionAra-cAra-CTPretentioninleukemiclbastsat4-hourcorrelatedwithrateanddurationofcompleteresponseEtoposideResponse=5/11forpateintswithCssof2ug/ml,1/10for1ug/ml(14-dayinfusion)Nocorrelationbetweendruglevelandresponse(oral)5-FUandfolinicacidPatientsfailingtorespondhadlowerplasmaandfolateconcentrationvthosewhorespond5-FUGowthinlivermetastasesassocitedwithlowAUCPK参数与抗癌药物的关系参数与抗癌药物的关系PK参数预测毒性优于参数预测毒性优于BSAPK参数预测毒性优于预测疗效参数预测毒性优于预测疗效预测疗效仅限于对化疗敏感的肿瘤如淋巴预测疗效仅限于对化疗敏感的肿瘤如淋巴瘤、急淋瘤、急淋治疗药物监测（治疗药物监测（TDM）定义：综合了药代动力学原理，新的分定义：综合了药代动力学原理，新的分析技术使监测药物在尽可能短的时间析技术使监测药物在尽可能短的时间内达到最理想的药理效应，使药物的内达到最理想的药理效应，使药物的毒性作用最小。毒性作用最小。抗癌药物进行抗癌药物进行TDM的必要性：的必要性：1、治疗指数窄、毒性反应强、治疗指数窄、毒性反应强2、肿瘤患者的药代动力学差异大、肿瘤患者的药代动力学差异大3、肿瘤患者肝、肾功能化疗前后变化、肿瘤患者肝、肾功能化疗前后变化较大较大谢谢 谢谢