修溃疡病及Hp研究进展课件

11北京大学第九临床医学院北京大学第九临床医学院消化科消化科蔺武蔺武2北京大学第九临床医学院消化科蔺武 发病机制和病因发病机制和病因发病机制和病因研究进展诊断诊断 幽门螺杆菌诊断的进展治疗治疗 药物治疗和抗幽门螺杆菌治疗的进展3发病机制和病因3定义定义:主要指发生在胃和十二指肠的慢主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡性溃疡,即即胃溃疡胃溃疡(gastric ulcer,GU)和和十二指肠溃疡十二指肠溃疡(duodenal ulcer,DU),因因溃疡形成与胃酸溃疡形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作胃蛋白酶的消化作用有关而得名用有关而得名.4定义:455发 病 机 制6发 病 机 制677 攻击因子攻击因子 胃酸胃酸/胃蛋白酶胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染 NSAIDs应激、氧自由基应激、氧自由基 防御因子防御因子 粘液粘液-碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 粘膜屏障粘膜屏障 粘膜血流粘膜血流 前列腺素、前列腺素、EGFEGF 氧自由基清除系统氧自由基清除系统 上皮细胞新生上皮细胞新生攻击因子增强攻击因子增强+防御因子减弱防御因子减弱攻击因子增强攻击因子增强防御因子减弱防御因子减弱病因和发病机制病因和发病机制DUGU8 攻击因子 防御因子攻击因子增强+防御因子攻击攻击因子因子防御防御因子因子溃疡病的发病机制 胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡9攻击因子防御因子溃疡病的发病机制 9溃疡病溃疡病溃疡病的发病机制 胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡10溃疡病溃疡病的发病机制 10攻 击 因 子胃酸及胃蛋白酶胃酸及胃蛋白酶幽门螺杆菌幽门螺杆菌NSAIDsNSAIDs氧自由基氧自由基应激应激机械性损伤机械性损伤烟、酒烟、酒11攻击因子胃酸及胃蛋白酶应激11攻 击 因 子 胃酸及胃蛋白酶胃酸及胃蛋白酶 1910 Schwartz“无酸无溃疡 ”溃疡发生于与 酸接触的部位 动物试验 向胃内滴 0.1N HCL(或加胃蛋 白酶）100多年来的临床实践，抗酸及抑酸治疗疗效良好溃疡12攻击因子 胃酸及胃蛋白酶 .胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶原胃蛋白酶原 胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶原胃蛋白酶原I 由胃体和胃底的主细胞分泌由胃体和胃底的主细胞分泌胃蛋白酶原胃蛋白酶原II 由胃体腺、胃底腺、贲门腺和十由胃体腺、胃底腺、贲门腺和十二指肠二指肠Brunner腺的黏液细胞分泌腺的黏液细胞分泌胃蛋白酶胃蛋白酶 在在pH23.5活性最高，活性最高，pH5失活，失活，pH7.2或温度或温度65oC发生不可逆的变性发生不可逆的变性大部分蛋白都可被胃蛋白酶水解大部分蛋白都可被胃蛋白酶水解胃蛋白酶的消化活性在溃疡发生中起主要作用。胃蛋白酶的消化活性在溃疡发生中起主要作用。酸对消化活性起支持作用酸对消化活性起支持作用。胃蛋白酶的活性依赖于胃蛋白酶的活性依赖于pH。HCL13.胃蛋白酶HCL13攻 击 因 子 幽门螺杆菌幽门螺杆菌(H.pylori,Hp):十二指肠溃疡 病 人 Hp 阳性率几乎100 顽固性溃疡经消灭 Hp 后溃疡愈合 根除 Hp 后溃疡年复发率明显降低(80%-5%)又有人提出又有人提出“无 Hp 无 溃疡”反对意见反对意见：抑制胃酸治疗,Hp 虽阳性,溃疡照旧愈合14攻击因子 幽门螺杆菌(H.pylori,Hp):攻 击 因 子 非非 甾体甾体 抗炎药抗炎药（NSAIDs)抑制抑制COX抑制抑制COX环氧化酶（环氧化酶（COX）PGI2 、PGE2(保护胃黏膜作用保护胃黏膜作用)（必需氨基酸必需氨基酸）花生四烯酸消炎痛消炎痛胃黏膜胃黏膜 损伤损伤 及及 糜烂糜烂阿斯匹林阿斯匹林出血出血15攻击因子 非 甾体 抗炎药（NS攻 击 因 子氧自由基氧自由基由氧产生 包括：氧阴离子（O2-)过氧化氢（H2O2）羟自由基（OH.)正常代谢过程产生自由基，与清除自由基系统保持平衡自由基过剩则攻击脂肪酸、蛋白质、核酸等分子，导致组织细胞损伤16攻击因子氧自由基16氧自由基的生理作用防御作用防御作用参与体内参与体内 花生四烯酸代谢 前列腺素合成 单加氧酶系统的解毒作用 NK细胞及药物还原活化系统 肿瘤细胞杀伤作用等氧自由基过剩则成攻击因子氧自由基过剩则成攻击因子17氧自由基的生理作用防御作用17胃黏膜的防御因子黏液碳酸氢盐屏障黏液碳酸氢盐屏障黏膜屏障黏膜屏障黏膜血流黏膜血流细胞更新细胞更新前列腺素（前列腺素（PG）生长因子（生长因子（EGF、TGF、FGF)胃肠激素（胃肠激素（SS、bombesin、neurotensin)抗氧化系统抗氧化系统.18胃黏膜的防御因子黏液碳酸氢盐屏障18防 御 因 子黏液：主要成份 黏蛋白、黏多糖 有 弹性、黏滞性、凝聚性 作用：缓冲 机械刺激、中和胃酸、含HCO3-、吸附胃酶黏膜屏障：在酸浸泡下不被侵蚀 细胞膜有脂蛋白膜、细胞间紧密连接 防止H+反渗 19防御因子黏液：主要成份 黏蛋白、黏多糖19防 御 因 子黏膜血流黏膜血流 维持黏膜 正常状态 血流 减低 胃pH 细胞代 谢 营养 ATP 溃疡 活动 期 血流 愈合期 血流 血流不升 则 愈合延迟20防御因子黏膜血流 维持黏膜 正常状态溃疡 活动 期防 御 因 子细胞更新和整复细胞更新和整复 细胞更新：胃黏膜细胞70-90 小时 更新一次 溃疡 愈合 过程 更新加快整复：实验室证明，表面上皮细胞损伤后数分钟内缺损的黏膜重新上皮化21防御因子细胞更新和整复 21防 御 因 子前列腺素前列腺素(PGs)(PGs)动物试验证实动物试验证实PGPG有胃黏膜细胞保护作用有胃黏膜细胞保护作用实验动物给予 PG，可以防止酒精、胆盐、高酸或强碱引起的胃黏膜严重损害抑制 PG合成（抑制环氧化酶）增加胃黏膜对攻击因子的易感性22防御因子前列腺素(PGs)22防 御 因 子上皮生长因子上皮生长因子(EGF)：减轻阿斯匹林对胃黏膜的损伤促进DNA合成降低血管通透性促进糖蛋白合成23防御因子上皮生长因子(EGF)：23防 御 因 子 抗氧化系统抗氧化系统酶系清除系统 超氧化物歧化酶（SOD)过氧化氢酶（CAT)谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）谷胱甘肽还原酶等 能清除氧自由基 24防御因子 抗氧化系统24胃黏膜细胞胃黏膜细胞黏液黏液pH 2pH 7HCO3-胃酸胃酸 胃蛋白酶胃蛋白酶PGsEGF血流血流胃腔胃腔浆膜浆膜细胞整复和更新细胞整复和更新抗氧化系统抗氧化系统；25胃黏膜细胞黏液pH 2pH 7HCO3-PGsEGF溃疡病病因溃疡病病因26溃疡病病因26H.pylori 相关性相关性溃疡溃疡NSAID溃疡溃疡非非H.pylori 非非NSAID溃疡溃疡27H.pylori 相关性溃疡27H.pylori 相关性相关性溃疡溃疡28H.pylori 相关性溃疡2829293030幽门螺杆菌幽门螺杆菌Hp、H.pylori31幽门螺杆菌Hp、H.pylori313232Hp寄生宿主寄生宿主人人 主要宿主主要宿主试验动物：试验动物：猫、猴猫、猴圈养动物：圈养动物：羊是主要宿主羊是主要宿主 羊血清羊血清 Hp抗体阳性率抗体阳性率 100%（32/32）羊乳羊乳 Hp DNA(+)率率 60%（38/63）羊肉羊肉 Hp DNA(+)率率 30%（6/20）羊乳、羊胃液中可培养（羊乳、羊胃液中可培养（+）昆虫：昆虫：苍蝇胃肠道中可发现活苍蝇胃肠道中可发现活Hp 33Hp寄生宿主人 Hp传播途径传播途径粪粪口途径口途径口口口途径口途径 与甲肝类似与甲肝类似34Hp传播途径粪口途径343535广州市健康人群HP感染率年龄 市区 N HP+(%)郊区 N HP+(%)1-159 30.8 159 15.15-85 38.8 205 21.510-130 48.5 173 21.520-135 65.2 108 43.4 30-102 72.6 132 56.1 40 109 76.2 87 58.650-110 68.2 154 63.0合计 830 56.9 1018 41.436广州市健康人群HP感染率年龄 市区 上海地区健康人群HP感染率 年龄 市区 N HP+(%)郊区 N HP+(%)7-9 84 27.4 94 56.4 10-19 110 42.7 124 57.3 20-29 116 41.4 147 58.5 30-39 132 46.2 182 64.3 40-49 146 47.3 168 65.5 50-59 104 50.0 121 68.8 60-69 112 47.3 116 66.4 70-92 32.6 88 42.1 合计 896 40.5 1040 61.6 37上海地区健康人群HP感染率 年龄 市3838Hp的定植的定植Hp表面有一系列黏附素表面有一系列黏附素宿主胃黏膜上皮细胞、细胞间质中有相宿主胃黏膜上皮细胞、细胞间质中有相应的特异性受体应的特异性受体黏附素与其受体结合，黏附素与其受体结合，Hp定植于胃黏膜定植于胃黏膜细胞细胞39Hp的定植Hp表面有一系列黏附素39Hp 黏附因子：黏附因子：可溶性可溶性N-乙酰神经氨酰乳糖结合纤维血凝素乙酰神经氨酰乳糖结合纤维血凝素(NLBH)胞外酶胞外酶S样黏附素样黏附素中性粒细胞活化蛋白中性粒细胞活化蛋白(NAP)热休克蛋白热休克蛋白60(Hsp60)alpAB基因基因HopZ蛋白质蛋白质胃黏膜细胞的黏附因子受体胃黏膜细胞的黏附因子受体硫酸脑苷脂硫酸脑苷脂血型抗原血型抗原LewisB(Leb)硫酸黏蛋白硫酸黏蛋白信号传递途径与整合素信号传递途径与整合素40Hp 黏附因子：40Hp抗酸机制抗酸机制 尿素酶尿素酶 尿素尿素 2NH3 CO2(缓冲过多缓冲过多NH3产生的碱性产生的碱性)H+NH4 (胞浆内及细胞膜外胞浆内及细胞膜外)41Hp抗酸机制41Hp毒素VacA通过II型分泌系统排出，在受体介导下，以内吞方式进入宿主胃黏膜细胞内，导致细胞发生空泡变性CagA 通过IV型分泌系统，直接注入宿主细胞内，在细胞内磷酸化，引起细胞内信号传导，肌动蛋白集聚，细胞骨架重排 引起转录因子NF-kB及丝裂原 激活蛋白激酶(MAPK)系统，诱导一系列基因表达，细胞因子增多（如IL-8 激活中性粒细胞，发生炎症反应)42Hp毒素VacA通过II型分泌系统排出，在受体介导下，以内吞Hp与宿主胃黏膜上皮细胞相互作用示意图与宿主胃黏膜上皮细胞相互作用示意图 VacAII型分泌系统型分泌系统受体介导内吞空泡变性胃黏膜上皮细胞43Hp与宿主胃黏膜上皮细胞相互作用示意图 VacAII型分泌CagACagA-PCagA-P-Cell proliferationIV型分泌系统型分泌系统胃黏膜上皮细胞胃黏膜上皮细胞SHP-2 酪氨酸磷酸化酶酪氨酸磷酸化酶 是是 CagA的靶位的靶位 P 磷酸化磷酸化(J Gastroenterol 2004;39:97，修改，修改 )Hp与宿主胃黏膜细胞作用作用示意图与宿主胃黏膜细胞作用作用示意图SHP-2 IL-8，细胞形态改变细胞形态改变44CagACagA-PCagA-P-Cell prolifer 国外多认为国外多认为cagA阳性菌株是溃疡病标志阳性菌株是溃疡病标志物物国内研究结果国内研究结果cagA阳性不能作为溃疡的阳性不能作为溃疡的标志物标志物 因为因为cagA阳性阳性 H.pylori在溃疡病与慢在溃疡病与慢性胃炎患者中存在普遍易感性性胃炎患者中存在普遍易感性 （胃肠病学（胃肠病学 2001；6(1):2022）45 国外多认为cagA阳性菌株是溃疡病标志物45Hp诱导细胞增殖及凋亡诱导细胞增殖及凋亡增殖可发生恶性病变增殖可发生恶性病变凋亡可发生萎缩性胃炎凋亡可发生萎缩性胃炎46Hp诱导细胞增殖及凋亡增殖可发生恶性病变46Hp引起体液和细胞免疫反应引起体液和细胞免疫反应Hp引起黏膜局部及系统产生强大的抗体引起黏膜局部及系统产生强大的抗体及细胞免疫反应。但不代表免疫保护及细胞免疫反应。但不代表免疫保护保护作用与保护作用与IgA水平增高有关水平增高有关 T辅助细胞对有效免疫反应中有重要作用辅助细胞对有效免疫反应中有重要作用 （Th1,Th2等）等）47Hp引起体液和细胞免疫反应Hp引起黏膜局部及系统产生强大的抗Hp感染与溃疡病、慢性胃炎等密切相关感染与溃疡病、慢性胃炎等密切相关李瑜元，“幽门螺杆菌的流行病学”，幽门螺杆菌感染的基础与临床 3543 中国科技出版社 北京 199748Hp感染与溃疡病、慢性胃炎等密切相关李瑜元，“幽门螺杆菌的流Hp感染后不同结局的可能解释感染后不同结局的可能解释感染的菌株不同感染的菌株不同宿主间的差异宿主间的差异环境辅因的差异环境辅因的差异受感者年龄的差异受感者年龄的差异49Hp感染后不同结局的可能解释感染的菌株不同49Hp研究的进展研究的进展1997 Tomb等完成第一个等完成第一个Hp基因组全程基因组全程序测定序测定已测定的两株：已测定的两株：26695菌株菌株 1987分离自英国慢性胃炎病人。分离自英国慢性胃炎病人。J99菌株菌株 1994分离自美国分离自美国 DU病人。病人。50Hp研究的进展1997 Tomb等完成第一个Hp基因组全程序基因特征基因特征26695J99大小大小1667867bp1643831bp(G+C)%39%39%预测的预测的ORFs15901495可预测功能的可预测功能的ORFs895875Hp特有的特有的ORFs367345共同的共同的ORFs14061406株特有的株特有的ORFs11789未知功能的ORFs 290 27526695和和J99菌株的主要特征比较菌株的主要特征比较51基因特征26695J99大小1667867bp1643831Hp损害胃黏膜的防御因子，增强攻击损害胃黏膜的防御因子，增强攻击因子因子Hp在胃内的分布在胃内的分布决定疾病的结局宿主的胃酸分泌能力宿主的胃酸分泌能力决定Hp的定植分布部位和炎症病变累及胃窦或全胃Hp在溃疡病的发病中的作用52Hp损害胃黏膜的防御因子，增强攻击因子Hp在溃壁c胃酸 ECL（肠嗜铬样细胞）组胺+53壁c胃酸 ECL 组胺+53壁c胃酸ECL 组胺 G细胞 胃泌素D细胞 生长抑素+_+54壁c胃酸ECL 组胺 G细胞 胃泌素D细胞 生长抑素+_胃溃疡的发病机制胃溃疡是全胃炎胃体黏膜的炎症使胃酸分泌减低，但其酸度仍可引起胃窦黏膜的损伤特别是在胃体与胃窦的移行部，其pH最适于Hp生长，炎症更严重，尤其小弯侧，更容易发生溃疡55胃溃疡的发病机制胃溃疡是全胃炎55壁壁c胃酸胃酸ECL 组胺组胺 G细胞细胞 胃泌素胃泌素D细胞细胞 生长抑素生长抑素_+pHpH最适最适HpHp生长生长培养Hp生长的最适条件为pH6.67.2Hp尿素酶产生氨云降低胃内pH56壁c胃酸ECL 组胺 G细胞 胃泌素D细胞 生长抑素_+p “漏屋顶漏屋顶”假说假说 “Leaking Roof”Hypothesis粘膜屏粘膜屏障受损障受损胃酸胃酸“雨雨”“屋顶屋顶”粘膜防御粘膜防御57 “漏屋顶”假说粘膜屏胃酸“雨”“屋十二指肠溃疡的发病机制有高酸分泌倾向的人胃体部的微环境不利于Hp生长，Hp主要定植于胃窦部Hp感染后引起明显的胃窦炎，而胃体炎不明显胃窦部的炎症破坏了酸反馈调节机制胃泌素释放增加，刺激壁细胞分泌胃酸胃体受胃泌素的营养作用引起ECL细胞和壁细胞增生，酸分泌更增加十二指肠酸负荷增加引起球部胃化生及溃疡58十二指肠溃疡的发病机制有高酸分泌倾向的人胃体部的微环境不利于壁c胃酸ECL 组胺 G细胞 胃泌素D细胞 生长抑素+_ Hp溃疡+_H+H+59壁c胃酸ECL 组胺 G细胞 胃泌素D细胞 生长抑素+_NSAID溃疡溃疡60NSAID溃疡60NSAIDs的不良反应的不良反应胃肠不耐受率胃肠不耐受率 50%镜下溃疡发生率镜下溃疡发生率 15%20%严重胃肠道并发症严重胃肠道并发症 （出血、穿孔、梗阻等）（出血、穿孔、梗阻等）正常人的正常人的4倍倍无预兆的严重胃肠并发症无预兆的严重胃肠并发症 60%80%61NSAIDs的不良反应胃肠不耐受率 5NSAIDNSAID溃疡 非非 甾体甾体 抗炎药抗炎药（NSAIDs)抑制抑制COX抑制抑制COX环氧化酶（环氧化酶（COX）PGI2 、PGE2（必需氨基酸必需氨基酸）花生四烯酸消炎痛消炎痛胃黏膜胃黏膜 损伤损伤 及及 糜烂糜烂阿斯匹林阿斯匹林出血出血62NSAID溃疡 非 甾体 抗炎药（NSNSAIDs引起胃黏膜损害的机制90年代年代Needleman等发现环氧化酶（等发现环氧化酶（COX）有）有COX-1和和 COX-2两种异构体。两种异构体。COX-1为人体正常成分，调控为人体正常成分，调控 PG的合成的合成 COX-2存在于炎症部位，在外界因子作用下（如存在于炎症部位，在外界因子作用下（如 IL-1）促使炎性介质释放诱发炎症反应）促使炎性介质释放诱发炎症反应NASIDs同时抑制同时抑制COX-1和和COX-2，引起胃黏膜，引起胃黏膜损伤。损伤。选择性的选择性的COX-2抑制剂抑制剂（celecoxib 塞来昔布，塞来昔布，rofecoxib罗非昔布）减少胃黏膜损伤，抑制炎症罗非昔布）减少胃黏膜损伤，抑制炎症疼痛。疼痛。63NSAIDs引起胃黏膜损害的机制90年代Needleman等NSAIDs致溃疡的机制致溃疡的机制直接损伤胃黏膜直接损伤胃黏膜 NSAIDs大多我弱酸性、脂溶性。大多我弱酸性、脂溶性。能直接透过胃黏膜屏障，损伤胃黏膜细胞能直接透过胃黏膜屏障，损伤胃黏膜细胞抑制抑制COX，致，致PGs合成减少合成减少 64NSAIDs致溃疡的机制直接损伤胃黏膜64.阿斯匹林阿斯匹林 抑制抑制COX的时间的时间325mg 78天天81mg 约约5天天H.Pylori感染感染 时间更长时间更长（Am J physiol gastrointest liver physiol 2000 Nov;279：G111320）65.阿斯匹林 抑制COX的时间65NSAID溃疡溃疡胃溃疡多于十二指肠溃疡胃溃疡多于十二指肠溃疡溃疡较大、多发，多见于胃体大弯侧和溃疡较大、多发，多见于胃体大弯侧和胃窦部，可以见于食管，顽固性，易发胃窦部，可以见于食管，顽固性，易发生合并症生合并症常为无痛性，多以严重出血、穿孔首发常为无痛性，多以严重出血、穿孔首发 （50%80%）无痛与无痛与NSAIDs 的镇痛有关的镇痛有关66NSAID溃疡胃溃疡多于十二指肠溃疡66NSAID溃疡的高危因素溃疡的高危因素有溃疡易感因素的人有溃疡易感因素的人（高酸分泌、溃疡病史、（高酸分泌、溃疡病史、H.pylori感染等）感染等）年龄年龄 Arains多变量分析，多变量分析，每增加每增加1岁，并发症岁，并发症增加增加 4%。75岁属最高危人群岁属最高危人群 67NSAID溃疡的高危因素有溃疡易感因素的人（高酸分泌、溃疡病非非H.pylori 非非NSAID溃疡溃疡68非H.pylori 非NSAID溃疡68非非H.Pylori 非非NSAID溃疡溃疡可能与应激等有关可能与应激等有关香港文献报告溃疡出血病人香港文献报告溃疡出血病人非非H.Pylori,非非NSAIDs溃疡溃疡（40/977，4.1%）Gastrointest Endosc 2001 Apr;53(4):4384269非H.Pylori 非NSAID溃疡可能与应激等有关6可以引起继发性溃疡的疾病可以引起继发性溃疡的疾病_ Zollinger-Ellison 综合征 多发性内分泌肿瘤型（MEN I）原发性或继发性甲状旁腺功能亢进 尿毒症 原发性红细胞增多症 系统性肥大细胞病(systemic mastocytosis)类癌综合征或粒细胞性白细胞引起的高组胺血症 小肠切除术后高分泌状态 特发性高胃酸分泌症_70可以引起继发性溃疡的疾病70诊 断71诊 断71 诊断诊断诊断诊断 一一.病史和体征病史和体征二二.X线线1.直接征象直接征象直接征象直接征象:龛影龛影龛影龛影2.间接征象间接征象间接征象间接征象:压痛压痛压痛压痛,胃大弯侧痉挛胃大弯侧痉挛胃大弯侧痉挛胃大弯侧痉挛3.性切迹性切迹性切迹性切迹,球部激惹和畸形球部激惹和畸形球部激惹和畸形球部激惹和畸形4.三三三三.胃镜检查和黏膜活检胃镜检查和黏膜活检5.观察病变观察病变观察病变观察病变6.HpHp检测检测检测检测7.鉴别良恶性溃疡鉴别良恶性溃疡鉴别良恶性溃疡鉴别良恶性溃疡72诊断病史和体征727373溃疡病的胃镜诊断胃镜检查 最可靠可以分期 活动期（A1、A2）愈合期（H1、H2）瘢痕期（S1、S2）并可以取活检作病理和Hp检查74溃疡病的胃镜诊断74幽门螺杆菌感染的诊断幽门螺杆菌感染的诊断幽门螺杆菌感染的诊断幽门螺杆菌感染的诊断侵入性（胃镜检查）侵入性（胃镜检查）1.快速尿素酶试验快速尿素酶试验快速尿素酶试验快速尿素酶试验2.黏膜涂片黏膜涂片黏膜涂片黏膜涂片3.组织学检查组织学检查组织学检查组织学检查4.培养培养培养培养5.PCRPCR非侵入性非侵入性1.13C13C或或或或14C14C尿素呼气试验尿素呼气试验尿素呼气试验尿素呼气试验2.（UBTUBT）3.2.2.检测血清抗检测血清抗检测血清抗检测血清抗HpHp抗体抗体抗体抗体4.3.3.检测粪便检测粪便检测粪便检测粪便Hp Hp 抗原抗原抗原抗原75幽门螺杆菌感染的诊断侵入性（胃镜检查）非侵入性7513C或14C呼气试验 NH213C=ONH2Hp尿素酶NH3+13CO213CO2血循环血循环7613C或14C呼气试验 7777H.Pylori is easily diagnosed on Standard Gastric Mucosal BiopsyHematoxylin&Eosin StainHematoxylin&Eosin StainWarthin-Starry Silver StainWarthin-Starry Silver StainIdentification of H.Pylori on gastric biopsy Identification of H.Pylori on gastric biopsy is the gold standard for diagnosisis the gold standard for diagnosis78H.Pylori is easily diagnosed 7979溃疡病出血时HP检查方法的敏感性13CUBT依旧很敏感基于活检的检查：尿素酶试验、组织学染色及培养敏感性低，但特异性高。粪便抗原准确性降低 （Am J Gastroenterol 2006;101:1）80溃疡病出血时HP检查方法的敏感性13CUBT依旧很敏感808181溃疡病的治疗82溃疡病的治疗82 溃疡病的治疗治疗的目的治疗的目的缓解疼痛促进愈合防止复发83 溃疡病的治疗治疗的目的83溃疡病的治疗一般治疗 饮食规律，避免刺激性 生活规律 忌烟、酒药物治疗外科治疗84溃疡病的治疗一般治疗84治疗溃疡病的药抗酸药抑制胃酸分泌药黏膜保护作用药 抗生素85治疗溃疡病的药抗酸药85ACcAMPH+K+胃泌素胃泌素组织胺组织胺乙酰胆碱乙酰胆碱Ac 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶胃泌素受体H2受体受体M3受体受体质子泵86ACcAMPH+K+胃泌素组织胺乙酰胆碱Ac 腺苷酸环化酶抑制胃酸分泌药M受体拮抗剂G细胞受体拮抗剂H2受体拮抗剂H+,K+-ATP酶抑制剂87抑制胃酸分泌药M受体拮抗剂87H2受体拮抗剂1976年用于临床以来证明治疗溃疡病安全和有效使溃疡病的手术治疗大为减少溃疡发展为狭窄及梗阻已少见88H2受体拮抗剂1976年用于临床以来证明88H2受体拮抗剂第一代产品第一代产品:西咪替丁第二代产品第二代产品:雷尼替丁第三代产品第三代产品:法莫替丁 尼扎替丁、罗沙替丁 类似雷尼替丁89H2受体拮抗剂第一代产品:西咪替丁89H2受体拮抗剂三代产品比较：第一代产品 与细胞色素P450亲和力大，影响其他药的代谢，并干扰性功能，副作用较多。吸收受抗酸剂的干扰，使其生物利用度减低。第二、三代药与药酶结合很少甚至不结合，不干扰性激素。三代产品皆通过肾、主要是肾小管排出。肾功能不良者排出延迟，需根据肌酐清除率调整用量。治疗后一年复发率皆35%左右。一旦停药，难免复发，不能根治溃疡病。90H2受体拮抗剂三代产品比较：90H2受体拮抗剂 新一代产品较前一代产品作用更强、剂量更小新一代产品较前一代产品作用更强、剂量更小 -抑酸强度抑酸强度 剂量剂量/日日 西咪替丁 1 1000 mg 雷尼替丁 4 300 mg 法莫替丁 2030 40 mg 91H2受体拮抗剂 新一代产品较前一代产品作用更强、剂量更小9质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑（洛赛克，omeprazole）H+,K+-ATP 酶 抑制剂：H+,K+-ATP 酶即质子泵，将H+泵出 壁细胞，将 K+摄入 壁细胞，抑制 此酶 则 H+不能 自 壁细胞 排出，胃酸明显减低兰索拉唑（达克普隆，lansoprazole）作用 同 omeprazole泮托拉唑 （潘妥洛克，pantoprazole）作用 同 omeprazole92质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑（洛赛克，omepraz质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPI)雷贝拉唑（雷贝拉唑（rabeprozole）埃索美拉唑（埃索美拉唑（esomeprozole）为新型为新型PPI，起效更快，抑酸作用更强，起效更快，抑酸作用更强93质子泵抑制剂（PPI)雷贝拉唑（rabeprozole）质子泵抑制剂(PPI)服用20mg omeprazole 每日一次,7天后胃液 pH 1.4 降升为6.3服用40mg一次,三天后仍然有 18%的抑酸作用2天内可以解除溃疡的疼痛;2周和4周十二指肠溃疡愈合率为85%和97%,4 6周胃溃疡愈合率 70%和90%停药亦然要复发 94质子泵抑制剂(PPI)服用20mg omeprazol9595胃黏膜保护剂 黏膜覆盖剂黏膜覆盖剂 如如CBS 促黏液分泌剂促黏液分泌剂 如替普瑞酮如替普瑞酮 PGs及促及促PGs生成剂生成剂 如如cytotec EGF及促及促EGF生成剂生成剂 如如EGF 增加黏膜血流增加黏膜血流 如硫糖铝如硫糖铝 抗氧化剂抗氧化剂 如谷胱甘肽如谷胱甘肽.96胃黏膜保护剂96胶体铋（胶体铋（colloidal bismuth subcitrate，CBS)次硝酸铋次水杨酸铋次枸橼酸铋 商品名 丽珠得乐，德诺，迪乐，DeNol 化学名 三钾二枸橼酸铋（tripotassium dicitrate bismuthate，TDB）胃黏膜保护剂97胶体铋（colloidal bismuth subcitra抗 生 素抗生素用于抗抗生素用于抗HpHp治疗治疗 根除根除HpHp是指经抗菌治疗是指经抗菌治疗 1 个月后个月后Hp检测仍为阴性检测仍为阴性98抗生素抗生素用于抗Hp治疗1 个月后Hp检测仍为阴性981994年美国NIH的专家共识 溃疡病人凡溃疡病人凡Hp阳性者阳性者，不论初发或复发，不论初发或复发，除给予抑酸治疗外，除给予抑酸治疗外，都应进行都应进行抗菌治疗抗菌治疗。991994年美国NIH的专家共识 溃疡病人凡Hp阳性者根除根除HpHp的疗法的疗法 临床观察证实：临床观察证实：Hp Hp根除后溃疡复发大为减低根除后溃疡复发大为减低,10%,10%以下。以下。“无无HpHp无溃疡无溃疡 ”认为认为HpHp是溃疡病的主是溃疡病的主要要 病因，虽有争议病因，虽有争议,但是至少但是至少HpHp是溃疡复的是溃疡复的原因原因 100根除Hp的疗法 临床观察证实：100101101根除H.pylori治疗方案(全国HP共识会议2003,安徽.桐城)铋剂标准剂量铋剂标准剂量 阿莫西林阿莫西林500mg 甲硝唑甲硝唑400mg 均每日均每日2次次 2周周铋剂标准剂量铋剂标准剂量 四环素四环素750mg/1000mg 甲硝唑甲硝唑400mg 均每日均每日2次次 2周周铋剂标准剂量铋剂标准剂量 克拉霉素克拉霉素500mg 甲硝唑甲硝唑400mg 均每日均每日2次次 2周周 1周周 铋剂铋剂铋剂铋剂 两种抗菌素两种抗菌素两种抗菌素两种抗菌素102根除H.pylori治疗方案(全国HP共识会议2003,安徽PPI/RBC标准剂量 克拉霉素克拉霉素500mg 阿莫西林阿莫西林1 000mg 均每日2次 10-14天PPI/RBC标准剂量 阿莫西林阿莫西林1 000mg 呋喃唑酮 0.1/甲硝唑甲硝唑400mg 均每日2次 10-14天PPI/RBC标准剂量 克拉霉素克拉霉素500mg 甲硝唑甲硝唑400mg 均每日2次 10-14天 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPIPPI）两种抗生素两种抗生素103PPI/RBC标准剂量 克拉霉素500mg PPI注 意 事 项 方案中的方案中的甲硝唑甲硝唑 可用可用替硝唑替硝唑 500mg500mg代替代替H.pyloriH.pylori对甲硝唑耐药率已很高（对甲硝唑耐药率已很高（70%70%）耐药影响疗效耐药影响疗效 呋喃唑酮抗呋喃唑酮抗H.pyloriH.pylori作用强作用强H.pyloriH.pylori对其不易产生耐药性对其不易产生耐药性可用可用呋喃唑酮呋喃唑酮 100mg100mg替代替代甲硝唑甲硝唑 400mg400mg PPI PPI 铋剂铋剂 两种抗生素两种抗生素 组成的组成的四联疗法多用于治疗失败者四联疗法多用于治疗失败者104注意事项 方案中的甲硝唑 可用替硝唑 500mPPI两种抗菌素2WK完成后是否需要继续抗酸治疗？2342例2WK三联治疗平均愈合率86%（95%为HP根除）862例纳入分析PPI三联2WK组 愈合率91%PPI延长治疗24WKs愈合率92%ODR1.111结论：延长PPI治疗时间是不必要的 （Alimentary Phmacol Therapy 2006；21:769）105PPI两种抗菌素2WK完成后是否需要继续抗酸治疗？2342根除根除HP治疗后的治疗后的4WKs内是否内是否需要需要H2RA 维持治疗？维持治疗？483例溃疡病人（例溃疡病人（281GU，202DU）分为）分为3组：组：对照组（无维持治疗）复发对照组（无维持治疗）复发10.5%（14/133)半量维持组半量维持组 复发复发 2.9%（4/136）全量维持组全量维持组 复发复发 0 （0/135）维持治疗用维持治疗用H2RA4周周 复发皆发生于尚未测定复发皆发生于尚未测定HP是否得到根除之前是否得到根除之前结论：在肯定结论：在肯定HP根除之前，维持治疗大大减少根除之前，维持治疗大大减少复发率复发率 （J Gastroenterol Hepatol 2006;2:1048）106根除HP治疗后的4WKs内是否需要H2RA 维持治疗？483最近国外报道最近国外报道左氧氟沙星左氧氟沙星0.5 qd替代甲硝唑替代甲硝唑疗效满意疗效满意107最近国外报道左氧氟沙星0.5 qd替代甲硝唑疗效满意根除根除HP后的再感染率（英国）后的再感染率（英国）大多数大多数“再感染再感染”发生于一年内，实际是发生于一年内，实际是HP抑制抑制后的复发后的复发以以19872004年根除年根除HP的病例进行评价的病例进行评价 （HP根除后至少根除后至少1年的复查阴性病例纳入）年的复查阴性病例纳入）共共1162例，随访例，随访3年，年，4668次检测，次检测，3319随访年随访年 13例再感染例再感染 再感染率再感染率 0.4/年年 1例发生于第例发生于第3年，年，2例发生于第例发生于第4年，年，2例发生于例发生于第第5年年 （Alimentary Phamacol ther 2006;23:1355）108根除HP后的再感染率（英国）大多数“再感染”发生于一年内，根除根除HP后对溃疡病人发生胃癌后对溃疡病人发生胃癌的影响的影响随访随访18.6年（平均年（平均3.4年）年）根除根除HP组发生胃癌组发生胃癌8/944（0.8%）未根除组发生胃癌未根除组发生胃癌4/176（2.27%）p0.04所有胃癌发生于胃溃疡病人（所有胃癌发生于胃溃疡病人（OR：3.35），未），未见于十二指肠溃疡见于十二指肠溃疡结论：根除结论：根除HP可能减少胃癌的发生可能减少胃癌的发生 （AM J Gastroenterol 2005;100:1037）109根除HP后对溃疡病人发生胃癌的影响随访18.6年（平均3.非甾体抗炎药或其他药引起的溃疡非甾体抗炎药或其他药引起的溃疡，Hp阳性的，是否也应根除阳性的，是否也应根除Hp?赞成赞成:根除根除Hp可以减少溃疡的复发可以减少溃疡的复发 反对反对:实践不能充分证明根除实践不能充分证明根除Hp后后 减少了溃疡复发减少了溃疡复发110非甾体抗炎药或其他药引起的溃疡，110共识共识(Maastricht2-2000)H.pylori和和NSAID为两个各自独为两个各自独立的致溃疡因素立的致溃疡因素有协同作用有协同作用 H.pylori阳性，服用阳性，服用NSAIDs前前 应根除应根除H.pylori 根除根除H.pylori与与GERD一般无关一般无关 根除不加重已有的根除不加重已有的GERD111共识(Maastricht2-2000)H.pylori外外 科科 治治 疗疗出血出血 内科治疗无效内科治疗无效穿孔穿孔幽门梗阻幽门梗阻高度怀疑癌变高度怀疑癌变112外科治疗出血 内科治疗无效112113113114谢谢!114个人观点供参考，欢迎讨论！个人观点供参考，欢迎讨论！