乙型肝炎病毒血清标志及其意义课件

乙型肝炎病毒血清标志及其意义乙型肝炎病毒血清标志及其意义乙型肝炎病毒血清标志及其意义流行病学携带者的全球患病率携带者-患病率8%记录不详1)2003;1)2003;2)1992-19952)1992-1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查年全国病毒性肝炎血清流行病学调查全球人口1/3（近20亿）曾感染,约3.5亿人发生慢性感染,每年约100万人感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌中国感染率(57.6%)携带率(9.75%)即中国有6.9亿人曾感染过，其中1.2亿人长期携带,慢性乙型肝炎患者约3000万例，并以每年新增病例10万25万的速度增长。慢性携带者世界地区分布慢性携带者世界地区分布流行病学携带者的全球患病率携带者-患病率1)2003;全球2 2乙型肝炎病毒血清标志及其意义课件3随机选择随机选择1313个市县，个市县，18901890个家庭个家庭58985898人进行乙肝调查人进行乙肝调查 我国高感染区我国高感染区 感染率感染率64.2%64.2%（）（）11.1%11.1%全国平均水平全国平均水平 豫东南豫西北豫东南豫西北 农村城市农村城市王春俭等王春俭等 （河南省）河南省病毒性乙型肝炎流行特点及控制策略河南医学研究（河南省）河南省病毒性乙型肝炎流行特点及控制策略河南医学研究19991999，(1)(1)商城商城16.9%16.9%睢县睢县15.0%15.0%确山确山14.3%14.3%西峡西峡12.8%12.8%内黄内黄5.4%5.4%新安新安5.7%5.7%郑州郑州7.3%7.3%流流 行行 病病 学学河南省流行情况河南省流行情况随机选择13个市县，1890个家庭5898人进行乙肝调查 我4感染的转归急性感染急性感染慢性感染慢性感染 成年期感染成年期感染 510%510%肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎5年发生率年发生率1225%5年发生率年发生率515%5年发生率年发生率2023%肝移植肝移植婴儿期感染婴儿期感染 8595%8595%感染的转归急性感染慢性感染 成年期感染 510%5 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症慢性感染的自然病程慢性感染的自然病程 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化 活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化.N J 2002;346(22):1682,.,2006,43173181 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎6慢性感染临床诊断小结慢性感染临床诊断小结携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关肝乙肝相关肝癌癌隐匿性慢性乙隐匿性慢性乙肝肝携带者携带者()非活动性携带非活动性携带者者()轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期乙肝乙肝慢性感染临床诊断小结携带者慢性乙肝乙肝乙肝乙肝相关肝癌隐匿性7的复制过程的复制过程 Ccc DNACcc DNA(修补正链宿主聚合酶宿主聚合酶RNA pregenomeRNA pregenomecapcape e3.5kb3.5kbHBV DNA HBV DNA 聚合酶聚合酶的复制过程 Ccc DNA(修补正链宿主聚合酶RNA p8乙型肝炎病毒血清标志及其意义课件9 于于19651965年在澳大利亚土著人年在澳大利亚土著人 血清中发现澳大利亚抗原血清中发现澳大利亚抗原(表面抗原）表面抗原）.在我国感染率及发病率均高在我国感染率及发病率均高(图图).).乙肝病毒两对半是我国约定俗成的俗称，乙肝病毒两对半是我国约定俗成的俗称，国际上统称乙型肝炎病毒血清标志。国际上统称乙型肝炎病毒血清标志。于1965年在澳大利亚土著人 血清中发现澳大利亚抗原(10乙型肝炎病毒的结构小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒s s 颗粒颗粒颗粒颗粒管形颗粒管形颗粒管形颗粒管形颗粒乙型肝炎病毒的结构小球形颗粒s 颗粒管形颗粒11 属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即 颗粒）直径颗粒）直径4242。包括二部分：。包括二部分：1 1、包膜蛋白即乙型肝炎、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原表面抗原()()，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，在肝细胞内合成，大量释放于血循环中，其本身只有抗原性而无感染性。其本身只有抗原性而无感染性。2 2、核心部分：包括双、核心部分：包括双股环状，聚合酶（），核心抗原及股环状，聚合酶（），核心抗原及E E抗原，为病毒复制抗原，为病毒复制的主体，有传染性。的主体，有传染性。乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则可乙肝病毒感染后基本无法从人体内完全清除。一则可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能在患者肝内存活多年，二则乙肝病毒基因很早就可能和肝细胞核整合。能和肝细胞核整合。微量对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激微量对肝脏的影响：与癌变可能有关，乙肝病毒再激活有关。活有关。属嗜肝脱氧核糖核酸病毒，其完整的病毒颗粒（即 颗粒）直径12 检测聚合酶链反应聚合酶链反应 定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病定量检测可判断复制程度、传染性大小、抗病毒疗效。毒疗效。因方法和试剂的灵敏性有一检测的阈值，不能因方法和试剂的灵敏性有一检测的阈值，不能表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血表达极低复制水平的感染，因而并不能代替血清标志物的检测。事实上的检测与一样重要。清标志物的检测。事实上的检测与一样重要。在诊断、治疗及预后的判断在诊断、治疗及预后的判断 等方面都不能替代。等方面都不能替代。检测聚合酶链反应13感染的转归急性感染急性感染慢性感染慢性感染 成年期感染成年期感染 510%510%肝硬化肝硬化肝功能衰竭肝功能衰竭肝细胞癌肝细胞癌 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎5年发生率年发生率1225%5年发生率年发生率515%5年发生率年发生率2023%肝移植肝移植婴儿期感染婴儿期感染 8595%8595%感染的转归急性感染慢性感染 成年期感染 510%14 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症慢性感染的自然病程 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化 活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化.N J 2002;346(22):1682,.,2006,43173181 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎15慢性感染临床诊断小结慢性感染临床诊断小结携带者携带者慢性乙肝慢性乙肝乙肝乙肝乙肝乙肝肝硬化肝硬化乙肝相关肝乙肝相关肝癌癌隐匿性慢性乙隐匿性慢性乙肝肝携带者携带者()非活动性携带非活动性携带者者()轻、中、重轻、中、重活动期和静止期活动期和静止期代偿期代偿期失代偿期失代偿期乙肝乙肝慢性感染临床诊断小结携带者慢性乙肝乙肝乙肝乙肝相关肝癌隐匿性16的复制过程的复制过程 Ccc DNACcc DNA(修补正链宿主聚合酶宿主聚合酶RNA pregenomeRNA pregenomecapcape e3.5kb3.5kbHBV DNA HBV DNA 聚合酶聚合酶的复制过程 Ccc DNA(修补正链宿主聚合酶RNA p17乙型肝炎病毒血清标志及其意义课件18的抗原抗体系统的抗原抗体系统1及2及3.及的抗原抗体系统1及19的抗原抗体系统和抗的抗原抗体系统和抗1：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝大蛋白）。外模蛋白与其相应的抗体形成复合物与一些肝外疾病有关。外疾病有关。:只具有抗原性，无传染性只具有抗原性，无传染性 急性自限性感染：感染后急性自限性感染：感染后12周（周（1112周）出现，持周）出现，持续续16周（周（20周）。周）。(乙肝病毒携带者乙肝病毒携带者)和和(慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎)的可持续多年甚至的可持续多年甚至终身。高滴度的常表示病毒的高复制水平，低滴度的可能终身。高滴度的常表示病毒的高复制水平，低滴度的可能在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时在感染恢复期时病毒低复制；或者在组织病变高度活动时病毒和抗原已被部分清除。病毒和抗原已被部分清除。少数可因病毒变异，以致的抗原性有改变，与试剂抗体少数可因病毒变异，以致的抗原性有改变，与试剂抗体的亲和性降低的亲和性降低。负反馈调节肝内的合成；目前认为其滴度与肝内的量呈负反馈调节肝内的合成；目前认为其滴度与肝内的量呈正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关正相关。滴度与乙肝病毒的基因型有关.的抗原抗体系统和抗1：组装病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主20的抗原抗体系统和抗的抗原抗体系统和抗2抗：是一种保护性抗体，出现在急性感染的后期（约半数在抗：是一种保护性抗体，出现在急性感染的后期（约半数在（）后数月才可检出。（）后数月才可检出。612个月后逐步达到高峰，持续多个月后逐步达到高峰，持续多年后逐步下降。部分人终身不产生抗。年后逐步下降。部分人终身不产生抗。阳性表示：感染后病毒清除形成对免疫力；对疫苗的免疫应答；阳性表示：感染后病毒清除形成对免疫力；对疫苗的免疫应答；或的被动免疫。或的被动免疫。（如个体经接种后定量检测抗，抗（如个体经接种后定量检测抗，抗10，那么表明个体已，那么表明个体已获得对乙型肝炎的免疫力；抗获得对乙型肝炎的免疫力；抗10，表明个体还需注意日常，表明个体还需注意日常防护与继续接种。）防护与继续接种。）感染时间久，可能表现为感染时间久，可能表现为()/抗抗(+)慢性肝病（隐匿性乙型肝慢性肝病（隐匿性乙型肝炎）。抗炎）。抗(+)的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；的肝硬化少数仍由乙型肝炎进展而来；30%乙型乙型肝炎肝硬化进展的可抗（肝炎肝硬化进展的可抗（+）。）。前前S蛋白蛋白/抗前抗前S蛋白：前蛋白：前S：出现在急性感染的最早期：出现在急性感染的最早期,在消失在消失之前消失之前消失,是病毒清除的最早迹象。抗前是病毒清除的最早迹象。抗前S是最早出现的抗体，是最早出现的抗体，前前S抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前抗体参与病毒清除机制。最早出现抗前S，可能是病毒将，可能是病毒将清除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前清除最早标志物。在暴发性肝炎，出现抗前S可能预示垂危中可能预示垂危中的生机。的生机。的抗原抗体系统和抗2抗：是一种保护性抗体，出现在急性感染的后21的抗原抗体系统和抗的抗原抗体系统和抗1：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中检出，较有更强的免疫原性。几乎所有感染者抗 阳性。肝细胞坏死，细胞内的可释放入血，致机体产生抗反应。的抗原抗体系统和抗1：是病毒核壳的结构蛋白，包裹在病毒的核心22的抗原抗体系统和抗的抗原抗体系统和抗2抗：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；是感抗：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间长；是感染的印证。在急性期几乎在所有感染个例都可检出抗，染的印证。在急性期几乎在所有感染个例都可检出抗，有时是唯一的血清标志物。无论肝病是否存在或病毒已有时是唯一的血清标志物。无论肝病是否存在或病毒已否清除，抗可持续存在数十年。国外一些地区以抗筛检否清除，抗可持续存在数十年。国外一些地区以抗筛检感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗感染供血，认为是最灵敏的血清学试验；我国有大量抗(+)的过去感染者，不宜作为筛检的标志物的过去感染者，不宜作为筛检的标志物。单项抗。单项抗(+)的患者在接受免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活的患者在接受免疫抑制剂治疗可能存在乙肝病毒再激活的风险。是否提前预防有争议，至少应随访。的风险。是否提前预防有争议，至少应随访。假阳性：在我国正常人群中约近假阳性：在我国正常人群中约近10%可检出单一抗可检出单一抗,单单一抗有很高的假阳性，可达一抗有很高的假阳性，可达30%甚至更高。原因：未完甚至更高。原因：未完全成熟的全成熟的B细胞对任何抗原都是敏感的，可被非特异地细胞对任何抗原都是敏感的，可被非特异地激活，能产生低滴度的及或抗。激活，能产生低滴度的及或抗。抗：抗早期抗体（抗：抗早期抗体（1周周6月），抗出现晚终身。月），抗出现晚终身。高滴度的抗高滴度的抗(主要是主要是)表示现行感染；被认为诊断急性乙表示现行感染；被认为诊断急性乙型肝炎的型肝炎的“金标准金标准”。低滴度的抗。低滴度的抗(主要是主要是)表示过去感染。表示过去感染。的抗原抗体系统和抗2抗：非保护性抗体；产生早、量大、持续时间23的抗原抗体系统和抗的抗原抗体系统和抗1：是功能蛋白。是临床上表达病毒复制较实用的血是功能蛋白。是临床上表达病毒复制较实用的血清标志物。清标志物。临床意义：在急性感染仅存在于感染的早期，在临床意义：在急性感染仅存在于感染的早期，在病变极期之后消失，持续存在者预示趋向慢性。病变极期之后消失，持续存在者预示趋向慢性。在，是免疫耐受的调节因子，在感染的较前阶段在，是免疫耐受的调节因子，在感染的较前阶段持续存在，是免疫耐受的高感染低应答期。持续存在，是免疫耐受的高感染低应答期。前前C区或区或C基因启动子变异可导致阴性而事实上存在基因启动子变异可导致阴性而事实上存在复制。复制。40%肝炎为阴性的慢性乙型肝炎。肝炎为阴性的慢性乙型肝炎。的抗原抗体系统和抗124的抗原抗体系统和抗的抗原抗体系统和抗2抗（+）：部分保护性抗体；是感染病毒复制低下、病变静止的标志；但在抗(+)慢性活动性肝病可有病毒活跃复制，绝大多数是前C或C基因启动子变异毒株，是病变持续活动的原因。血清学转换免疫激活病变活动病毒复制静止，是临床抗病毒药物的停药标准。有些感染消失后可不出现抗（小二阳）。()/抗()的慢性感染有不同的感染状态：有的表示病毒复制已静息，但无抗应答；有的病毒复制一时减少，消失后可再现。的抗原抗体系统和抗225 感染后血清学表现的基本解释感染后血清学表现的基本解释 感染后血清学表现的基本解释 26乙型肝炎病毒血清标志及其意义课件27乙肝五项少见模式分析乙肝五项少见模式分析单一阳性：在所有肝炎病毒标志物中比较稳定，罕有假阳性。单一主要见于急性感染的最早期，一般随之出现和抗单一：若滴度较低，可能是非特异性反应。单一的的异常表现主要由于的缺失。乙肝五项少见模式分析单一阳性：28和并存：在感染恢复期中约有3%的个例可同时检出和,然后消失而水平逐渐升高。在慢性感染者中约35%两者共存，出现并不表明的清除和感染的恢复，可能由于：1.前后感染两种亚型，或与其抗体之间仅有低亲和性反应；2.S基因变异，其编码的抗原性改变，原型不能将其清除；3.干扰素治疗中出现血清转换，也因S基因的变异，而未能清除。4.疫苗接种者中也有少数个例虽有正常的应答，但仍能感染变异的免疫逃逸病毒株，从而出现与共存的现象。和并存：29和并存：和并存：一般是处于乙肝一般是处于乙肝e抗原和抗原和e抗体转换时期，抗体转换时期，e抗原和抗原和e抗体以抗原抗体复合物的状态共存。抗体以抗原抗体复合物的状态共存。试剂检测时，血样中的抗原抗体复合物同试剂检测时，血样中的抗原抗体复合物同样可以结合至包被板上，起到了竞争效果。样可以结合至包被板上，起到了竞争效果。因而血样中存在游离和抗原抗体复合物时，因而血样中存在游离和抗原抗体复合物时，可以检为、同时阳性。可以检为、同时阳性。和并存：30阴性：阴性：感染可以不出现或迟出现抗，感染可以不出现或迟出现抗，阴性存在较阴性存在较大的种族间差异，也可能由于宿主的选择大的种族间差异，也可能由于宿主的选择性免疫应答不全，一些免疫缺陷的病人阴性免疫应答不全，一些免疫缺陷的病人阴性屡有发现。性屡有发现。抗阴性也可因感染的病毒变异。抗阴性也可因感染的病毒变异。(+)/抗抗()可因前可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。壳蛋白的免疫应答。阴性：31阴性阳性：这一罕见血清谱可能由于编码的基因片段短暂整合 阴性阳性：32不典型的血清学表现3抗异常抗阴性：感染可以不出现或迟出现抗（主要见于免疫低下和透析患者）缺乏抗也可因感染的病毒变异。(+)/抗()感染可因前C区缺失和其他变异而不能检出对核壳蛋白的免疫应答。单一的抗阳性:常见的情况是感染后曾同时存在抗和抗,抗可先消失，而仅存单一的抗。在单一的抗(+)的慢性活动性肝炎病人中，60%以上可检出；而在单一抗(+)的“健康”人中，也有30%可检出病毒。以单一抗反应性表达的慢性感染，较常见于免疫虚损和静脉毒癖的个例；在丙型肝炎高发地区较常是干扰了的合成 不典型的血清学表现3抗异常抗阴性：感染可以不出现或迟出现抗（33考评疗效的指标考评疗效的指标彻底痊愈：肝组织内的清除是最后也最难，因此可作为彻底痊愈的标志。临床治愈：伴有转阴的转阴或血清学转换可被认为是乙肝临床治愈的标志。目前常用的血清学转换只反应血清中的清除或部分清除及免疫功能的部分恢复，其肝组织内仍有少量病毒复制并不断表达。仅仅是抗病毒的停药指标。考评疗效的指标彻底痊愈：肝组织内的清除是最后也最难，因此可作34考评疗效的常用指标消失：-完全应答抗病毒治疗后出现的机会不高(普通治疗:平均8%;拉米夫定或阿德福韦治疗:1-2%)临床上可行性不高(可能造成患者过高的期望 清除或抑制：-病毒学应答。诸多长期随访研究表明抗病毒治疗产生持续应答的患者可以改善临床最终结局，而在治疗期间暂时抑制病毒者是否可以获得任何长期益处尚不清楚恢复正常：生化应答e血清转化：血清学应答 （消失+抗产生）肝脏组织学表现：-组织学应答 考评疗效的常用指标消失：-完全应答35 的血清转换的血清转换 大部分临床研究把阴转作为抗病毒治疗的终点，主要依据是在感染的自然史中，阴转，一般会伴随抗的产生一旦持续转换,和将有持续应答。血清转换可自然发生，或在抗病毒 治疗中发生 血清转换作为判定疗效的替代指标 血清转换后的转归：疾病自然终止，可产生抗 病情稳定（非活动性携带状态）肝炎再发，阴性慢乙肝 .2002;35(6):1522 的血清转换 大部分临床研究把阴36现阶段我们对慢乙肝治疗目标和现阶段我们对慢乙肝治疗目标和治疗终点的认识治疗终点的认识二级终点二级终点:非活动性非活动性携带者状态携带者状态一级终点消失一级终点消失,清除清除三级终点:治疗中维持的联合应答单纯的保持肝功能正常?1 1最终目标最终目标现阶段我们对慢乙肝治疗目标和治疗终点的认识二级终点:非活动37慢性乙肝治疗目标和终点理想和现实慢性乙肝治疗目标和终点理想和现实“理想的”最终目标：清除炎症，减少并发症，提高生活质量，延长生命“理想的”疗效终点：消失，清除“现实的”疗效终点：持续的联合应答(6,12)-e 抗原转换(e抗原阳性者)-抑制到低水平-恢复正常“其次的”疗效终点:治疗中维持的联合应答-抑制-恢复正常 .2001;34(6):1225 .2001;120(7):1828慢性乙肝治疗目标和终点理想和现实“理想的”最终目标：清除炎症38 谢谢 39