临床科研设计随机对照试验培训ppt课件

随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型1临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验随机对照试验的基本概念1临床科研设计随机对照试1随机对照试验的概念随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trialrandomized controlled trial，RCTRCT）是）是在人群中进行的、在人群中进行的、前瞻性前瞻性的、用于评估的、用于评估医学干预措施医学干预措施效果效果的实验性对照研究。的实验性对照研究。它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别。用或效果的差别。除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。机分组分析等降低偏倚的措施。随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法。靠的科学方法。2临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验的概念随机对照试验（randomized con2处理因素处理因素随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随机分组随机分组 平行组对照示意图平行组对照示意图随机随机对照对照临床试验的临床试验的基本原理基本原理3临床科研设计随机对照试验6/22/2024处理因素结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组 3随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型4临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验随机对照试验的基本概念4临床科研设计随机对照试4临床研究不同于动物实验临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的因素会导致试验结果产生偏倚。试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性同质性、依从性依从性等。等。临床试验也有别于临床治疗临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。均按同一方案进行治疗或处理。5临床科研设计随机对照试验6/22/2024临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，人既具有生物性又具5随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则伦理性与科学性伦理性与科学性科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则。法等原则。6临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验的基本原则伦理性与科学性6临床科研设计随机对照试6伦理性伦理性临床试验应优先考虑到人的利益以及相关临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合伦理道德的问题，必须符合赫尔辛基宣赫尔辛基宣言言和国际医学科学组织委员会颁布的和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南人体生物医学研究国际道德指南的道的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害。必须者最大限度收益和尽可能避免损害。必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位位伦理委员会伦理委员会的批准，同时得到受试对象的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的或其家属、监护人的知情同意知情同意。7临床科研设计随机对照试验6/22/2024伦理性7临床科研设计随机对照试验8/10/20237科学性科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机随机 对照对照 均衡均衡重复重复盲法盲法8临床科研设计随机对照试验6/22/2024科学性 科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：8临床科研设计8研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素9临床科研设计随机对照试验6/22/2024研究对象处理因素效应指标解释专业问题非处理因素9临床科研设计9研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+对照原则对照原则10临床科研设计随机对照试验6/22/2024研究对象处理因素效应指标研究对象A研究对象B处理因素非处理因10对照原则对照原则对对照照即即在在研研究究过过程程中中，确确立立可可供供相相互互比比较较的的组组别别，其其目目的的在在于于控控制制各各种种混混杂杂因因素素、鉴鉴别别处处理理因因素素与与非非处处理理因因素素的的差差异异，消消除除和和减减小小实实验验误误差差，提提高高研研究究结结果果的的真真实实性性和和可可靠靠性性。对对照照的的种种类类有有很很多多，可可根根据据研研究究目目的的和和内内容容加以选择。加以选择。11临床科研设计随机对照试验6/22/2024对照原则对照即在研究过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在111.1.空白对照空白对照即对照组不施加任何处理因素。多用于动即对照组不施加任何处理因素。多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。物实验，不宜用于临床疗效研究。2.2.实验对照实验对照指对照组不施加处理因素，但施加某种与指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。响时宜采用此法。12临床科研设计随机对照试验6/22/20241.空白对照12临床科研设计随机对照试验8/10/2023123.3.安慰剂对照安慰剂对照安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。活性物质的制剂。4.4.标准对照标准对照即采用目前即采用目前标准的、公认的、通用的方法标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。物作标准对照。13临床科研设计随机对照试验6/22/20243.安慰剂对照4.标准对照13临床科研设计随机对照试验8/1135.5.历史对照历史对照又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。试验组。6.6.自身对照自身对照自身对照是在同一受试对象的不同时间、不自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。措施的对照，对其效果进行观察和对比分析。自身对照的特点是既节省病例数，又易控制自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如组的中医临床研究。一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病。高血压、神经系统性疾病。14临床科研设计随机对照试验6/22/20245.历史对照6.自身对照14临床科研设计随机对照试验8/10147.7.相互对照相互对照是一种不另设对照，而是将几种处理因素互是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，为对照或几个试验组相互比较的方法。例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均对照。这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用。有效、需要比较哪种更好时应用。8.8.复合处理对照复合处理对照是在对试验组与对照组均给予一种基础处是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围。的范围。15临床科研设计随机对照试验6/22/20247.相互对照8.复合处理对照15临床科研设计随机对照试验8/15中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治疗手段A西医治疗手段对照2中医药治疗手段A中医药治疗手段B对照3中医药治疗手段A+西医治疗手段中医药治疗手段B+西医治疗手段对照4中医药治疗手段A+西医治疗手段安慰剂+西医治疗手段对照5中医药治疗手段A+西医治疗手段西医治疗手段16临床科研设计随机对照试验6/22/2024中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治16研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B=随机、均衡原则随机、均衡原则？非处理因素非处理因素17临床科研设计随机对照试验6/22/2024研究对象处理因素效应指标研究对象A研究对象B=随机、均衡原则17随机原则随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。对照组。随机抽样随机抽样随机分组随机分组实验顺序随机实验顺序随机18临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机原则 是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被1819随机分组的作用随机分组的作用1、避免主观因素的参与2、控制系统的误差3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用4、随机化是统计推断的基础临床科研设计随机对照试验6/22/202419随机分组的作用1、避免主观因素的参与临床科研设计随机对照1920随机分组的原则随机分组的原则医生和患者不能事先知道或决定患者将医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗分配到哪一组接受治疗。医生和患者都不能从一个患者已经进入医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪的组别推测出下一个患者将分配到哪一组一组。每个实验对象分配到不同处理组的机会每个实验对象分配到不同处理组的机会相同相同。临床科研设计随机对照试验6/22/202420随机分组的原则医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪20 随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效计学检验结果无效21临床科研设计随机对照试验6/22/2024 随机随便21临床科研设计随机对照试验8/10/20232122常用的随机分组方法常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）简单随机法（完全随机法）区组随机法区组随机法分层随机法分层随机法动态最小随机法动态最小随机法临床科研设计随机对照试验6/22/202422常用的随机分组方法简单随机法（完全随机法）临床科研设计随2223简单随机法简单随机法u又称完全随机，是不考虑其他因素情况又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法。的最基本的一种随机方法。u通过随机数字表、计算机软件生成等方通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。秩次大小等，决定分组组别。临床科研设计随机对照试验6/22/202423简单随机法又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一2324排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组24临床科研设计随机对照试验6/22/202424排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组24临床科研设计随2425区组随机法区组随机法区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者。区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组。区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数。区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂。临床科研设计随机对照试验6/22/202425区组随机法区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象2526区组随机法的优缺点：区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了。缺点：每个区组内的人数不宜过多；如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏。临床科研设计随机对照试验6/22/202426区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等，而且条2627以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组27临床科研设计随机对照试验6/22/202427以三种处理为例：27临床科研设计随机对照试验8/10/22728分层随机法分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级。分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）。基本思想：对各层分别制作随机分配表一般用于各层样本量比较大分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等。临床科研设计随机对照试验6/22/202428分层随机法分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或2829分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机。分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。分层随机法分层随机法29临床科研设计随机对照试验6/22/202429分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有29data hhh;input strata;do hosp=1 to strata;input n b;do i=1 to n/b;do j=1 to b;r=uniform(20120408);output;end;end;end;cards;2 150 6 150 6;run;data iii;set hhh;number=_n_;proc rank out=jjj;ranks r_rank;var r;by hosp i;data kkk;set jjj;if r_rank=b/2 then group=A;else group=B;proc print noobs;VAR hosp r r_rank number group;run;一段分层区组随机的SAS代码30临床科研设计随机对照试验6/22/2024data hhh;data iii;set hhh;一段分层30一段分层区组随机的SPSS代码input program.Loop#i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file.End input pute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.Recode rii(1=1)(2=1)(3=1)(4=1)(5=2)(6=2)(7=2)(8=2)into group.Execute.31临床科研设计随机对照试验6/22/2024一段分层区组随机的SPSS代码input program.3132随机分配方案的隐藏随机分配方案的隐藏l 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%41%。l在开放性研究中，应先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案。临床科研设计随机对照试验6/22/202432随机分配方案的隐藏 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐32中医临床研究的随机分组策略中医临床研究的随机分组策略随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段。中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性。在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型。33临床科研设计随机对照试验6/22/2024中医临床研究的随机分组策略随机化是保证试验组和对照组之间非处33先分型后分组先分型后分组其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例。各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括。34临床科研设计随机对照试验6/22/2024先分型后分组其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量34先分组后分型先分组后分型其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查。这种方法的主要适用条件是：各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例。各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括。35临床科研设计随机对照试验6/22/2024先分组后分型其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只35均衡原则均衡原则均衡指试验组与对照组均衡指试验组与对照组(或相互比较的组或相互比较的组)之间非之间非处理因素的相同或相近。处理因素的相同或相近。均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性。或可比性，提高结论的真实性。临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等；经济条件、初始病情等；随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。下还需结合配对、分层、区组等措施来实现。在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集与评价。重要的一点是对基线资料的收集与评价。36临床科研设计随机对照试验6/22/2024均衡原则均衡指试验组与对照组(或相互比较的组)之间非处理因素36基线基线基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基况，包括各组的人口学资料和临床特征指标。基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同和实验室检查数据。按照研究性质与病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等。于非研究因素的危险因素等级等。37临床科研设计随机对照试验6/22/2024基线基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的37基线均衡性基线均衡性基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组间其他对观察结果有影响的因素应尽量一致。组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响。理因素对观察结果的真实影响。38临床科研设计随机对照试验6/22/2024基线均衡性基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对38基线均衡性的保证措施基线均衡性的保证措施（1）制定研究对象的选择标准）制定研究对象的选择标准（2）制定统一的检测标准）制定统一的检测标准（3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔（4）防止向均数回归现象的影响）防止向均数回归现象的影响（5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理分层随机等处理39临床科研设计随机对照试验6/22/2024基线均衡性的保证措施（1）制定研究对象的选择标准39临床科研39基线资料在统计学处理中的作用基线资料在统计学处理中的作用（1 1）基线资料的比较）基线资料的比较基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。计数资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，采用采用t t 检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采用秩和检验。采用秩和检验。（2 2）协方差分析）协方差分析对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用协方差分析。均衡需要调整，可采用协方差分析。（3 3）多维分类资料的卡方检验（）多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）。）。40临床科研设计随机对照试验6/22/2024基线资料在统计学处理中的作用（1）基线资料的比较40临床科研40有条件收集效应指标的基线时，一定要收有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。集。没条件收集基线时（如获取组织标本），没条件收集基线时（如获取组织标本），则要有其他的相关资料、作为基线均衡的则要有其他的相关资料、作为基线均衡的判断。判断。若在规范严格的设计下，仍出现基线不均若在规范严格的设计下，仍出现基线不均衡，则可以进行协方差分析，作为补救措衡，则可以进行协方差分析，作为补救措施。施。基线的临床研究重要性：评价均基线的临床研究重要性：评价均衡性、实现均衡性、校正均衡性衡性、实现均衡性、校正均衡性41临床科研设计随机对照试验6/22/2024有条件收集效应指标的基线时，一定要收集。基线的临床研究重要性41重复原则重复原则重复包括足够的样本含量和重复试验重复包括足够的样本含量和重复试验(或平行或平行试验试验)结果的可重现性两个方面。结果的可重现性两个方面。重复的主要作用在于控制和估计实验重复的主要作用在于控制和估计实验(试验试验)中的随机误差，使样本的统计量更好地代表中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数。总体的参数。42临床科研设计随机对照试验6/22/2024重复原则42临床科研设计随机对照试验8/10/202342软件下载地址：软件下载地址：http:/ 样本量估算软件样本量估算软件43临床科研设计随机对照试验6/22/2024软件下载地址：样本量估算软件43临床科研设计随机对照试验843两样本均数比较44临床科研设计随机对照试验6/22/2024两样本均数比较44临床科研设计随机对照试验8/10/202344【例例1 1】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病人血沉平均下降人血沉平均下降3.4 mm/h3.4 mm/h，标准差为，标准差为1.2mm/h1.2mm/h，西，西药可使病人血沉平均下降药可使病人血沉平均下降4.8mm/h4.8mm/h，标准差为，标准差为2.5mm/h2.5mm/h，为了进一步观察该中药的疗效，问：需，为了进一步观察该中药的疗效，问：需要观察多少病例数要观察多少病例数?45临床科研设计随机对照试验6/22/2024【例1】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指45两样本率比较两样本率比较46临床科研设计随机对照试验6/22/2024两样本率比较46临床科研设计随机对照试验8/10/202346【例例2 2】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医治疗组的近控率甲药为治疗组的近控率甲药为 35%35%，中西医结合治疗为，中西医结合治疗为 45%45%。现拟进一步试验。现拟进一步试验,间每组需观察多少例，才间每组需观察多少例，才可能在可能在 =0.05=0.05 的水准上发现两种疗法近控率的水准上发现两种疗法近控率有相差有相差?47临床科研设计随机对照试验6/22/2024【例2】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管47盲盲 法原则法原则盲法指在临床试验中研究者或受试者不知盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法。还是对照措施的试验方法。盲法的目的是克服可能来自研究者或受试盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性。意其可行性。48临床科研设计随机对照试验6/22/2024盲 法原则48临床科研设计随机对照试验8/10/2023481.1.单盲单盲是指是指受试对象受试对象处于盲态。在实施一个试验处于盲态。在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素因素(如选用药物如选用药物)，只有研究者知道，而，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试受试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚。者主观因素所致的偏倚。2.2.双盲双盲指研究者和受试对象均处于盲态，目的指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。在于减小来自两者主观因素所致的偏倚。49临床科研设计随机对照试验6/22/20241.单盲2.双盲49临床科研设计随机对照试验8/10/202493.3.双盲双模拟双盲双模拟是在临床试验中，当两种处理是在临床试验中，当两种处理(如药物的剂型、给如药物的剂型、给药方法等药方法等)不能做到相同时，使试验保持双盲的一不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术。种技术。试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同。观相同。试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。盲法的实施。50临床科研设计随机对照试验6/22/20243.双盲双模拟50临床科研设计随机对照试验8/10/202350双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲法双盲双模拟技巧双盲双模拟技巧A药药B药药A药药试验药试验药 1B药药对照药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 23)51临床科研设计随机对照试验6/22/2024双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲双模拟技巧A药B药A药51盲法实施编制随机分组表根据不同组别将药物编号分成两部分贴药物标签混合52临床科研设计随机对照试验6/22/2024盲法实施编制随机分组表52临床科研设计随机对照试验8/10/52中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.68753B210.32452A330.76873B23830.88634B23930.42132A240编制随机分组表编制随机分组表53临床科研设计随机对照试验6/22/2024中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.12431A53中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B230.76873B23830.88634B239根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分54临床科研设计随机对照试验6/22/2024中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.12431A54贴药物标签（贴药物标签（A A）中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A330.42132A24055临床科研设计随机对照试验6/22/2024贴药物标签（A）中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号155中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B230.76873B23830.88634B239贴药物标签（贴药物标签（B B）56临床科研设计随机对照试验6/22/2024中心号均匀随机数区组内秩次分组符号药物编号10.68753B56将A、B组的两种药分别放置于不同房间。将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号。完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列。57临床科研设计随机对照试验6/22/2024将A、B组的两种药分别放置于不同房间。57临床科研设计随机对57第一次揭盲58临床科研设计随机对照试验6/22/2024第一次揭盲58临床科研设计随机对照试验8/10/202358第二次揭盲59临床科研设计随机对照试验6/22/2024第二次揭盲59临床科研设计随机对照试验8/10/202359紧急破盲60临床科研设计随机对照试验6/22/2024紧急破盲60临床科研设计随机对照试验8/10/202360随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型61临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验随机对照试验的基本概念61临床科研设计随机对照61随机对照试验设计的基本要素随机对照试验设计的基本要素研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题62临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验设计的基本要素研究对象研究对象处理因素效应指标解62作为研究对象必须满足以下条件：作为研究对象必须满足以下条件：对处理因素敏感。对处理因素敏感。对处理因素有比较稳定的反应性。对处理因素有比较稳定的反应性。可行性等。可行性等。受试对象的选择应有一定的标准：受试对象的选择应有一定的标准：受试对象为患者时，应包括诊断标准受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳、纳人与排除的标准；人与排除的标准；1.1.研究对象的设计研究对象的设计63临床科研设计随机对照试验6/22/2024作为研究对象必须满足以下条件：受试对象的选择应有一定的标准：63研究对象的三大标准研究对象的三大标准诊断标准：诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行行公认标准公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。纳入标准：纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。床研究的对象的标准。排除标准：排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准三大标准的目的是保证研究对象具有的目的是保证研究对象具有同质性同质性。64临床科研设计随机对照试验6/22/2024研究对象的三大标准诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的642.2.处理因素（干预措施）的设计处理因素（干预措施）的设计亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素。处理因素的强度称为水平处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平。在临床研究的全过程中，要抓住主要处理抓住主要处理因素因素，区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素。65临床科研设计随机对照试验6/22/20242.处理因素（干预措施）的设计65临床科研设计随机对照试验865处理因素必须标准化。处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验。按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验。保持不变，按一个标准进行实验。如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。66临床科研设计随机对照试验6/22/2024处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实663.3.效应指标的设计效应指标的设计是处理因素作用于受试对象所引起的是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来反应强弱，它通过具体的效应指标来表达。效应指标的选择应根据研究目表达。效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允的，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最许的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标。有意义的客观指标。67临床科研设计随机对照试验6/22/20243.效应指标的设计67临床科研设计随机对照试验8/10/267效应指标选择应注意以下几点效应指标选择应注意以下几点:关联性：效应指标与研究目的有本质联系。关联性：效应指标与研究目的有本质联系。客观性：尽量选用客观性强的指标。客观性：尽量选用客观性强的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。精确性：包括准确度与精密度。精确性：包括准确度与精密度。68临床科研设计随机对照试验6/22/2024效应指标选择应注意以下几点:68临床科研设计随机对照试验8/68研究效应指标的分类研究效应指标的分类主要指标和次要指标主要指标和次要指标结局指标和替代指标结局指标和替代指标安全性指标安全性指标卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标软指标软指标69临床科研设计随机对照试验6/22/2024研究效应指标的分类主要指标和次要指标69临床科研设计随机对照69主要指标和次要指标主要指标和次要指标主要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强的据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究如果能够用结局指标作或标准。临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。主要指标是样本量估算的依据。主要指标是样本量估算的依据。次要指标次要指标是指与研究主要目的有关的附加支是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标。指标。70临床科研设计随机对照试验6/22/2024主要指标和次要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的70结局指标和替代指标结局指标和替代指标结局指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等。愈率、缓解率、复发率和生存率等。替代指标替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。评估干预措施的效果。一个合格的替代指标必须满足两个条件：一个合格的替代指标必须满足两个条件：可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。71临床科研设计随机对照试验6/22/2024结局指标和替代指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最71安全性指标安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察与报往往容易忽视安全性指标的观察与报告。告。安全性指标包括：安全性指标包括：研究过程中出现的研究过程中出现的不良事件、与安全性相关的实验室数不良事件、与安全性相关的实验室数据和理化检查、与预期不良反应相关据和理化检查、与预期不良反应相关的检测指标。的检测指标。72临床科研设计随机对照试验6/22/2024安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察与报告。72临床科研设72卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标卫生经济学评价卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有是建立在肯定诊疗方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。经济学评价再好也没有临床意义。卫生经济学评价包括最小成本分析（卫生经济学评价包括最小成本分析（CMACMA）、成）、成本效果分析（本效果分析（CEACEA）、成本效用分析（）、成本效用分析（CUACUA）、成）、成本效益分析（本效益分析（CBACBA）。其中）。其中成本效果分析成本效果分析在临床在临床研究中应用最多。研究中应用最多。成本效果分析成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果效果为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。73临床科研设计随机对照试验6/22/2024卫生经济学评价指标卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有73软指标软指标软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。康相关状况。软指标的测量方法软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。量表法量表法在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量。量。74临床科研设计随机对照试验6/22/2024软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不74随机对照试验随机对照试验随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型75临床科研设计随机对照试验6/22/2024随机对照试验随机对照试验的基本概念75临床科研设计随机对照75 RCT RCT均为前瞻性研究，存在失访是必均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对研究结果的影然的。不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析。影响大小的方法是治疗意愿性分析。u全分析集（全分析集（FASFAS）u符合方案集（符合方案集（PPSPPS）u安全分析集（安全分析集（SASSAS）1 1、统计分析数据集、统计分析数据集76临床科研设计随机对照试验6/22/2024 RCT均为前瞻性研究，存在失访是必然的。不同的失访率对76全分析集全分析集(full analysis set(full analysis set，FAS)FAS)是指尽可是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。理的方法剔除后得出的。意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，而不管其是否依从计划的治疗过程。这种保持初而不管其是否依从计划的治疗过程。这种保持初始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它为统计学检验提供了可靠的基础。但是，实际操为统计学检验提供了可靠的基础。但是，实际操作中往往难以达到，所以常作中往往难以达到，所以常采用全分析集采用全分析集进行分进行分析。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指析。在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转。进行结转。77临床科研设计随机对照试验6/22/2024全分析集(full analysis set，FAS)77符合方案集（符合方案集（per protocol setper protocol set，PPS)PPS)亦称亦称为为“合格病例合格病例”或或“可评价病例可评价病例”样本。样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案具有较好的依从性方案具有较好的依从性(例如，至少接受例如，至少接受 2/3 2/3 以上疗程的治疗，用药量为规定的以上疗程的治疗，用药量为规定的 80%120%80%120%，主要观察指标不缺失，基本没，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等有违背试验方案等)。不同临床试验中，依。不同临床试验中，依从性的要求不同。从性的要求不同。78临床科研设计随机对照试验6/22/2024符合方案集（per protocol set，PPS)亦称为78安全性评价集安全性评价集(safety set(safety set，SS)SS)是指所有是指所有受试者随机化后至少接受一次治疗的受试受试者随机化后至少接受一次治疗的受试者集，用于安全性评价。者集，用于安全性评价。在很多的临床试验中，在很多的临床试验中，FASFAS是保守的，但更是保守的，但更接近药物上市后的疗效。应用接近药物上市后的疗效。应用 PPSPPS可以显可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但示试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大。权衡两者可能较以后实践中的疗效偏大。权衡两者利弊，同时用利弊，同时用FASFAS和和PPSPPS进行统计分析为宜。进行统计分析为宜。79临床科研设计随机对照试验6/22/2024安全性评价集(safety set，SS)是指所有受试者随792 2、缺失值的处理方法、缺失值的处理方法（1 1）基于完整观测的方法）基于完整观测的方法完整案例分析（完整案例分析（Complete Case AnalysisComplete Case Analysis）指把那些有指把那些有缺失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者。缺失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者。完整案例分析的缺点：它是对意向性治疗（完整案例分析的缺点：它是对意向性治疗（Intention-To-Intention-To-Treat,ITTTreat,ITT）原则的违