他汀治疗的原则课件

从VOYAGER研究看他汀治疗“6原则”血脂管理的探血脂管理的探讨从VOYAGER研究看他汀治疗“6原则”血脂管理的探讨内内 容容我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全内容我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁84-97年北京心脑血管病发病情况(MONICA研究）1601401201008060402008485868788899091929394959697心肌梗死缺血性脑卒中出血性脑卒中赵冬.中华流行病学杂志，2001，22：269-272.王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355.中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁84-97年北京心脑血管病1984-1999 1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高北京人群总胆固醇水平的升高8 8TC(mmol/L)6 64.34.34 42 20 024%5.335.334.244.2424%5.275.271984 1999 1984 1999 男性男性女性女性Circulation J Critchley,J Liu D Zhao 2004 110:1236-12441984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高8TC(mmIMPACT Model：1984-1999北京冠心病死亡率变化40000增加了增加了1608例死亡例死亡危险因素的增加危险因素的增加20000胆固醇胆固醇糖尿病糖尿病BMI吸烟吸烟77%19%4%1%0治疗改善减少了治疗改善减少了642例死亡例死亡-20000治疗改善减少的死亡治疗改善减少的死亡AMI 治疗治疗41%二级预防二级预防20%心衰心衰10%心绞痛心绞痛:CABG&PTCA 2%降压治疗降压治疗24%19842000Circulation J Critchley,J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244IMPACT Model：1984-1999北京冠心病死亡率Atherothrombosis:A Generalized and Progressive ProcessUnstable angina ACSMI Ischemic stroke/TIACritical leg ischemiaCV deathAtherosclerosisAtherothrombosisStable angina Intermittent claudicationAdapted from Stary HC et al.Circulation.1995;92:135574,and Fuster V et al.Vasc Med.1998;3:2319.Atherothrombosis:A Generalize我国的心血管死亡率在未来我国的心血管死亡率在未来30年仍年仍逐年上升逐年上升冠心病死亡率冠心病死亡率1200000-65-84岁岁1000000-800000-600000-400000-200000-0-35-64岁岁30%26%32%65%69%71%68%35%31%29%32%2000 2010 2020 2030 年年王伊龙等.中国卒中杂志.2007;2(1):20-37我国的心血管死亡率在未来30年仍逐年上升冠心病死亡率1200LDL-C降幅与逆降幅与逆转动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块密切相关密切相关2.0动动脉脉粥粥样样病病变变体体积积百百分分比比*的的变变化化（）1.5CAMELOT4安慰剂安慰剂ACTIVATE1安慰剂安慰剂REVERSAL5阿托伐他汀阿托伐他汀5060708090A-Plus2安慰剂安慰剂100110REVERSAL5普伐他汀普伐他汀1.00.50病变进展病变进展120-0.5-1.0ASTEROID3瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀平均平均LDL-C(mg/dL)病变消退病变消退瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mg未在中国注册未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症?ASTEROID和和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性；研究了他汀类药物治疗的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗研究了非他汀类药物的疗效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和和84%）*ASTEROID和和 REVERSAL中用中用PAV变化的均值表示。变化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和和CAMELOT研究用研究用PAV变化的均值表示。变化的均值表示。1 Nissen SE,et al.N Engl J Med.2006;354(12):1253-63.2Tardif JC,et al.Circulation.2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE,et al.JAMA 2006;295(13):1556-65.4 Nissen SE,et al.JAMA.2004;292(18):2217-25.5 Nissen SE,et al.JAMA.2004;291(9):1071-80.LDL-C降幅与逆转动脉粥样硬化斑块密切相关2.0动脉粥样病循循证研究：研究：LDL-C水平和冠心病密切相关水平和冠心病密切相关3025Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀4S-Pl二级预防二级预防4S-RxLIPID-Pl20事事件件率率(%)151050CARE-PlLIPID-RxCARE-RxIDEAL-SimHPS-PlHPS-RxTNT Atv10PROVE-IT-PraTNT Atv80IDEAL-AtvPROVE-IT AtvAFCAPS-PlAFCAPS-RxASCOT-PLASCOT-RxMEGA-Rx一级预防一级预防WOSCOPS PlWOSCOPS-RxMEGA-Pl40(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)200(5.2)LDL-C mg/dL(mmol/L)Rosensen RS.Expert Opin Emerg Drugs.2004;9(2):269-79.LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352(14):1425-35.Nakamura H,et al.Lancet.2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294(19):2437-45.循证研究：LDL-C水平和冠心病密切相关3025Rx 他汀循循证研究：研究：LDL-C水平和卒中密切相关水平和卒中密切相关活活性性治治疗疗与与对对照照组组相相比比的的卒卒中中风风险险LDL降低降低10%：?总体卒中风险降低总体卒中风险降低7.5%(2.3-12.5)?一级预防降低卒中风险一级预防降低卒中风险13.5%(7.7-18.8)LDL降低降低1mmol/L(39mg/dL)?总体卒中风险降低总体卒中风险降低21.1%(6.3-33.5)?一级预防降低卒中风险一级预防降低卒中风险35.9%(21.7-47.6)Amarenco P,Labreuche J.Lancet Neurol.2009 8(5):453-63.SPARCL：强化降脂预防卒中；：强化降脂预防卒中；CS：颈动脉狭窄：颈动脉狭窄循证研究：LDL-C水平和卒中密切相关活性治疗与对照组相比的中国成人血脂异常中国成人血脂异常诊治指南：治治指南：治疗目目标值危险等级药物治疗开始(mg/dL)治疗目标值(mg/dL)TC240低危:（10年危险性280）LDL-C190LDL-C160（4.1）TC 24010%）LDL-C 160LDL-C130（3.4）TC 160症,或10年危险性10-15%LDL-C 100TC 160LDL-C100（2.6）TC100LDL-C80（2.0）极高危病人缺血性心血管疾病极高危病人缺血性心血管疾病(CHD)+(CHD)+1)1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征2)2)糖尿病糖尿病中国成人血脂异常诊治指南：治疗目标值危险等级药物治疗开始(m2004 NCEP ATP III：“更更”积极的极的LDL-C目目标高危险度高危险度中高危险度中高危险度中危险度中危险度2种危险因素种危险因素(10年危险度年危险度10%)低危险度低危险度2种危险因素种危险因素190CHD或或CHD等危症等危症2种危险因素种危险因素(10年危险度年危险度20%)(10年危险度年危险度10-20%)目目 标4.1 mmol/L(160mg/dl)目目 标3.4mmol/L(130mg/dl)目目 标2.6mmol/L(100mg/dl)或最佳水平或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl)*或最佳水平或最佳水平2.6 mmol/L(100mg/dl)*危险度很高的危险度很高的患者及高患者及高TG、非非HDL-C100mg/dL的患的患者的治疗选择者的治疗选择;*治疗选择治疗选择LDL-C 水水平平(mg/dL)160目目 标3.4mmol/L(130mg/dl)13010070Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.2004 NCEP ATP III：“更”积极的LDL-C目ACC/ADA共共识：高危患者的血脂控制力度需加大高危患者的血脂控制力度需加大?对有心血管代有心血管代谢危危险因素和血脂异常的患者，推荐的治因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目目标值危危险程度程度目目标值LDL-C非-HDL-C100 mg/dLApoB80 mg/dL极高危患者高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床 CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要 CVD危险因素70mg/dL包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少(1.8mmol/L)1个其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)130 mg/dL90 mg/dL其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史Brunzell JD,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51(15):1512-24.ACC/ADA共识：高危患者的血脂控制力度需加大?对有心血管血脂控制的血脂控制的现状状欧美国家欧美国家?L-TAP 2调查 调查了了9个国家和地区，包括美国、加拿大、墨西哥、巴西、西班个国家和地区，包括美国、加拿大、墨西哥、巴西、西班牙、新西牙、新西兰、法国患者，其中冠心病患者、法国患者，其中冠心病患者30%，糖尿病患者，糖尿病患者 31%Waters DD,et al.Circulation.2009;120(1):28-34.血脂控制的现状欧美国家?L-TAP 2调查调查了9个国血脂控制的血脂控制的现状状亚洲和我国洲和我国?Reality-Asia调查调查了了亚洲洲 6个国家和地区：中国、个国家和地区：中国、韩国、国、马来西来西亚、新加坡、泰国和台湾的、新加坡、泰国和台湾的437 名医名医生和生和2622例患者，例患者，66%(CHD或或DM),24%(2 个危个危险因素因素),10%(0 或或1 个危个危险因素因素)HS Kim et al.Curr Med Res Opin.2008;24(7):1951-63血脂控制的现状亚洲和我国?Reality-Asia调查血脂控制的血脂控制的现状状76%的的亚洲国家医生不愿意改洲国家医生不愿意改变治治疗方案方案HS Kim et al.Curr Med Res Opin.2008;24(7):1951-63血脂控制的现状76%的亚洲国家医生不愿意改变治疗方案HS内内 容容我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全?我国降脂达标率低?医生不愿意改变治疗内容我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究CURVES研究：研究：常常规起始起始剂量他汀可使量他汀可使LDL-C降低降低 20%-36%,此后此后剂量加倍，但收效甚微量加倍，但收效甚微-10 氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀平平均均LDL-C变变化化（%）-20-30-40-50-60 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg总体日剂量（总体日剂量（mg）Jones P,et al.Am J Cardiol.1998;81(5):582-7CURVES研究：常规起始剂量他汀可使LDL-C降低20%-他汀存在难以逾越的他汀他汀存在难以逾越的他汀“6原则原则”LDL-C的降幅的降幅%5-6%5-6%5-6%他汀的起始剂量他汀的起始剂量1st2nd3rd3步递增法步递增法剂量加倍剂量加倍他汀类药物剂量加倍他汀类药物剂量加倍 1次次LDL-C的降幅的降幅仅增加仅增加5%-6%Bays H,Dujovne C.Expert Opin Pharmacother.2003;4(5):779-90.他汀存在难以逾越的他汀“6原则”LDL-C的降幅%5-6%5“6原则原则”是他汀治疗是他汀治疗“致命的弱点致命的弱点”他汀他汀“6原则原则”进一步降低进一步降低18%的的LDL-C降低降低6%LDL-C降降低低(%)降低降低6%降低降低6%8倍剂量！倍剂量！8倍倍剂量量01020304050607080他汀剂量他汀剂量(mg)Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.Stein E.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”他汀“6原则”进一步降低1ACCESS研究：研究：即便即便剂量增加，大部分患者量增加，大部分患者还是不能达是不能达标80阿托伐他汀阿托伐他汀 1080 mg辛伐他汀辛伐他汀 1040 mg洛伐他汀洛伐他汀 2080 mg氟伐他汀氟伐他汀 2080 mg普伐他汀普伐他汀 1040 mg72.0%LDL-C达达标标率率(%)605040200n=128651.5%43.7%30.1%24.7%n=300n=303n=332n=322在第在第54周周时,n=2543 CHD 患者患者Ballantyne CM et al.Am J Cardiol.2001;88(3):265-9.ACCESS研究：即便剂量增加，大部分患者还是不能达标80阿STELLAR研究：起始研究：起始剂量他汀的降脂效量他汀的降脂效应已已决定其决定其约70%的最大效的最大效应起始剂量起始剂量的效应的效应083%最大效应最大效应72%最大效应最大效应62%最大效应最大效应68%最大效应最大效应10mg10mgLDL-C 自基线的改变自基线的改变(%)510152025303540455055604020?mgmg?20mg4080mgmg80mg10mg*瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀*p0.001 与阿托伐他汀10mg20mg40mg20mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10 mg 46%10 mg;辛伐他汀 10,20,40 mg;普伐他汀 10,20,40 mg相比?p0.002 与阿托伐他汀 20,40 mg;辛伐他汀 20,40,80 mg;普伐他汀 20,40 mg相比?p4周的高危患者接受瑞舒伐周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机的随机对照研究照研究?目的：探目的：探讨三种他汀三种他汀类药物物剂量增加与其降脂量增加与其降脂疗效，及使患者达效，及使患者达标之之间的关系的关系糖尿病（糖尿病（n=8859）瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg治治疗阿托伐他汀：阿托伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg辛伐他汀：辛伐他汀：10mg、20mg、40mg、80mg入入组患者患者n=32258 高危患者高危患者n=21656 致致动脉粥脉粥样硬化性血脂异常硬化性血脂异常（n=6061）动脉粥脉粥样硬化疾病硬化疾病（n=15 498）Nicholls SJ,et al.Am J Cardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER研究设计?一项大型荟萃分析，共分析了37项研究VOYAGER：再次验证他汀：再次验证他汀“6原则原则”剂量量(mg)51020401020408010204080#*?#*p0.001 瑞舒伐他汀 10mg 与阿托伐他汀 10mg、20mg 及辛伐他汀 10mg、20mg、40mg相比?p0.001 瑞舒伐他汀 20mg 与阿托伐他汀 20mg、40mg及辛伐他汀 20mg、40mg、80mg 相比?p0.001 瑞舒伐他汀 40mg 与阿托伐他汀 40mg、80mg及辛伐他汀 40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀 20mg 与瑞舒伐他汀 5mg相比#p0.05 阿托伐他汀 80mg 与瑞舒伐他汀 5mg、10mg 相比Nicholls SJ,et al.Am J Cardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER：再次验证他汀“6原则”剂量(mg)51020VOYAGER：证明他汀证明他汀“6原则原则”在高危患者中同样存在在高危患者中同样存在动脉粥脉粥样硬化疾病硬化疾病亚组剂量量(mg)0-105n=224瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀102040n=5183n=1860n=202710n=3595阿托伐他汀阿托伐他汀204080n=2174n=850n=148210n=30辛伐他汀辛伐他汀204080n=1564n=287n=112自自基基线的的变化化LSM%(SE)-20-30-38-35-25-8-41-33-40-50-6-44-4-50-6-46-39-6*-5?-55?-5-4-50#-7-46-60*p0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg;辛伐他汀 10 mg,20 mg 和 40 mg 相比;?p0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg;辛伐他汀 20 mg 和 40 mg 相比;?p0.001 瑞舒伐他汀 40 mg 与 阿托伐他汀 40 mg 和 80 mg;辛伐他汀 40 mg 和 80 mg 相比;p0.05 与瑞舒伐他汀 5 mg相比;#p0.05 阿托伐他汀 80 mg 与 瑞舒伐他汀 5 mg 和 10 mg相比Nicholls S et al.Atheroscler Suppl 2009;10(2):964(abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER：证明他汀“6原则”在高危患者中同样存在动脉粥VOYAGER：比：比较瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐与阿托伐他汀他汀(ATV)降低降低LDL-C的的疗效效剂 量量与与RSV 5 mg 比比较:ATV 10 mgATV 20 mgATV 40 mgATV 80 mgn86177807917 295458339940646241316165121823358-25-20-15-10*?与与RSV 10 mg 比比较ATV 10 mgATV 20 mgATV 40 mgATV 80 mg*瑞舒伐他汀20mg/d*?与阿托伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似与与RSV 20 mg 比比较:ATV 20 mgATV 40 mgATV 80 mg与与RSV 40 mg 比比较ATV 40 mgATV 80 mg*-50510152025治治疗组间LDL-C自基自基线平均平均变化百分比的差异化百分比的差异(95%CI)倾向于瑞舒伐他汀向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀向于阿托伐他汀*p0.001 与阿托伐他汀相比；?p0.05 与瑞舒伐他汀相比；?p0.001 与瑞舒伐他汀相比Nicholls SJ,et al.Am J Cardiol.2010;105(1):69-76.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATVVOYAGER：比：比较瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他与辛伐他汀汀(SIM)降低降低LDL-C的的疗效效剂 量量与与RSV 5 mg 比比较SIM 10 mgSIM 20 mgSIM 40 mgSIM 80 mg与与RSV 10 mg 比比较SIM 10 mgSIM 20 mgSIM 40 mgSIM 80 mg与与RSV 20 mg 比比较SIM 20 mgSIM 40 mgSIM 80 mg与与RSV 40 mg 比比较SIM 40 mgSIM 80 mgn048900321600131431910901084323315943-25-20*与辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似*瑞舒伐他汀20mg/d*-15-10-50510152025治治疗组间LDL-C自基自基线平均平均变化百分比的差异化百分比的差异(95%CI)倾向于瑞舒伐他汀向于瑞舒伐他汀*p10 x ULN?目的：辛伐他汀目的：辛伐他汀80mg强化降脂是否化降脂是否较辛伐他汀辛伐他汀20mg可更有效降低心血管可更有效降低心血管风险一项一项“2 2因子因子”设计的研究设计的研究，纳入了入了12064例例陈旧性心肌梗死患者旧性心肌梗死患者结果：果：辛伐他汀辛伐他汀80mg/d较20mg/d进一步降低一步降低14mg/dl的的LDL-C；而主要心血管；而主要心血管终点事件无明点事件无明显差异差异SEARCH Study Collaborative Group.Am Heart J.2007;154(5):815-23,Rory E Collins.presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高他汀他汀对肝肝脏的影响随的影响随剂量增加而升高，量增加而升高，限制了他汀限制了他汀剂量的增加量的增加ALT 正常上限的正常上限的 3 倍倍:LDL-C降低的百分比幅度降低的百分比幅度3.02.52.01.51.00.50.0203040506070发发现现ALT 正正常常上上限限3 倍倍的的患患者者比比例例*(%)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀对肝肝脏的影的影响不随响不随剂量量增加而升高增加而升高LDL-C的降低的降低(%)*连续检测连续检测2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍氟伐他汀氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀洛伐他汀(20,40,80mg)Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.辛伐他汀辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(10,20,40 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀(10,20,40,80mg)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册他汀对肝脏的影响随剂量增加而升高，限制了他汀剂量的增加ALT瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀强效降脂效降脂对肌肉的影响不随肌肉的影响不随剂量增加而升高量增加而升高发现发现CK 正常上限正常上限 10 倍倍:LDL-C降低的百分比幅度降低的百分比幅度发发现现CK 正正常常上上限限10 倍倍的的患患者者比比例例*(%)3.02.52.01.51.00.5瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀对肌肉的影肌肉的影响不随响不随剂量量增加而升高增加而升高0.0203040506070LDL-C 的降低的降低(%)*CK上升达上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现倍正常上限并有肌肉症状出现西立伐他汀西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8 mg)普伐他汀普伐他汀(20,40 mg)Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.辛伐他汀辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(10,20,40 mg)阿托伐他汀阿托伐他汀(10,20,40,80mg)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀强效降脂对肌肉的影响不随剂量增加而升高发现CK 药物物间相互作用与相互作用与CYP450 3A4阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀他汀他汀胺碘酮、氨氯地平、地高伊曲康唑、奥美辛、氯吡格雷、地尔硫卓、拉唑、环胞霉素硝苯地平、非洛地平、氯 A、葡萄汁沙坦、异搏定常用心血管常用心血管药物物常用其他常用其他药物物?现有的药物现有的药物60%以上通过以上通过CYP450酶代谢，其中酶代谢，其中CYP450 3A4为主要为主要的同工酶的同工酶?多种药物通过同一酶代谢时，易多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用产生相互作用CYP 450 3A4?美国血脂协会美国血脂协会(NLA)2006专家建专家建议指出：议指出：他汀类药物与他汀类药物与CYP 450 3A4抑制剂合用，发生肌病的风抑制剂合用，发生肌病的风药物蓄物蓄积不良反不良反应险升高险升高6倍倍1.Ballantyne CM,et al.Arch Intern Med 2003;163(5):553564.2.Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther.2003;17(3):265-85.3.Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C 药物间相互作用与CYP450 3A4阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他瑞舒伐他汀不瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代途径代谢?美国血脂美国血脂协会会(NLA)2006专家建家建议指出：指出：他汀他汀类药物与物与CYP450 3A4抑制抑制剂合用，合用，发生肌病的生肌病的风险升高升高6倍倍经CYP450 3A4代代谢经CYP450 2C9代代谢瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀Cziraky MJ,et al.Am J Cardiol.2006;97(8A):61C-68C?10%?瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢?美国血脂协会(N老年人接受瑞舒伐他汀老年人接受瑞舒伐他汀20mg治治疗不增加常不增加常见不良事件不良事件发生率生率被被监测的不良事件的不良事件任何不良事件任何不良事件肌无力僵硬或疼痛肌无力僵硬或疼痛肾功能异常功能异常肝功能异常肝功能异常糖尿病糖尿病年年龄70 70 70 70 70 不良事件不良事件发生率生率*瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀组10.936.078.928.143.63安慰安慰剂组10.456.518.507.853.17HR1.050.931.041.041.1495%CI0.93-1.170.84-1.030.92-1.190.94-1.130.94-1.3970 70 70 70 70 2.510.961.221.301.482.280.950.991.031.181.101.011.241.251.260.94-1.290.71-1.450.98-1.570.90-1.741.02-1.56*每100人每年发病率;*非致死性心梗,非致死性卒中,血运重建,不稳定性心绞痛,心血管死亡HR 风险比;CI 可信区间Glynn RJ,et al.Ann Intern Med.2010;152(8):488-96.老年人接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率被监女性接受瑞舒伐他汀女性接受瑞舒伐他汀20mg治治疗不增加常不增加常见不良事件不良事件发生率生率女性女性被被监测的不良事件的不良事件任何不良事件任何不良事件肌无力僵硬或疼痛肌无力僵硬或疼痛肌病肌病横横纹肌溶解肌溶解新新诊断的癌症断的癌症瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰安慰剂N=3426N=3375男性男性瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰安慰剂P值N=5475N=5526P值503(7.7)481(7.4)0.61552(8.9)509(8.3)0.245(0.07)0100(1.4)4(0.06)094(1.4)0.76 0.74849(7.6)896(7.9)0.31869(8.1)866(7.9)0.775(0.04)1(0.01)5(0.04)0.9900.32198(1.7)220(1.8)0.32因癌症死亡因癌症死亡胃胃肠道功能异常道功能异常肾功能异常功能异常出血出血肝功能异常肝功能异常12(0.2)17(0.2)0.3323(0.2)41(0.3)0.03724(12.0)734(12.5)0.54 1,029(9.8)977(9.0)0.13166(2.4)135(2.0)0.0999(1.4)57(0.8)106(1.5)0.5463(0.9)0.53369(3.2)345(2.9)0.29159(1.3)169(1.4)0.63159(1.3)123(1.0)0.02Mora S et al.Circulation.2010;121(9):1069-77.女性接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生率女性被伴伴CKD人群接受瑞舒伐他汀人群接受瑞舒伐他汀20mg治治疗不增加不增加常常见不良事件不良事件发生率生率eGFR 60 ml/min/1.73 m2被被监测的不良事件的不良事件任何不良事件任何不良事件肌无力僵硬或疼痛肌无力僵硬或疼痛肌病肌病横横纹肌溶解肌溶解新新诊断的癌症断的癌症eGFR 60 ml/min/1.73 m2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀315(9.16)292(8.75)安慰安慰剂320(9.40)303(9.24)P值 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰安慰剂P值0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.750.521,129(8.32)1,072(7.78)0.152(0.05)1(0.03)*79(2.10)387(12.1)146(4.02)76(2.04)33(0.86)4(0.11)0(0.0)76(2.05)403(12.8)141(3.90)61(1.64)35(0.93)0.390.878(0.05)0(0.0)5(0.03)0(0.0)0.4219(1.44)238(1.56)0.41因癌症死亡因癌症死亡胃胃肠道功能异常道功能异常肾功能异常功能异常出血出血肝功能异常肝功能异常*试验完成后发生0.481,365(10.2)1,308(9.64)0.140.790.210.76388(2.59)339(2.25)0.05182(1.20)214(1.41)0.11183(1.20)151(0.98)0.07315(9.16)320(9.40)0.731,035(7.26)1,056(7.36)0.75Ridker PM,et al.J Am Coll Cardiol.2010;55(12):1266-1273.伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治疗不增加常见不良事件发生结 果果我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究的启示强效降脂需兼顾安全?我国降脂达标率低?医生不愿意改变治疗?阻碍他汀降脂达标?初始治疗即需要强效他汀?验证他汀”6原则”?证明瑞舒伐他汀低剂高效?瑞舒伐他汀药物相互作用少,安全性在不同人群中验证结果我国血脂管理的现状他汀“6原则”的存在VOYAGER研究瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀