人类疾病医疗管理知识分析模型课件

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。学习内容学习内容1.概念概念2.意义意义3.动物模型的分类动物模型的分类4.疾病动物模型举例疾病动物模型举例肿瘤动物模型肿瘤动物模型5.疾病动物模型举例疾病动物模型举例粥样动脉硬化粥样动脉硬化6.疾病动物模型的设计原则疾病动物模型的设计原则7.疾病动物模型注意事项疾病动物模型注意事项8.学习要点学习要点学习内容概念1 1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1、人类疾病动物模型概念、人类疾病动物模型概念人类疾病动物模型是指生物医学人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾研究过程中所建立起来的具有人类疾病病模拟表现模拟表现的动物实验对象及相关实的动物实验对象及相关实验材料。验材料。1、人类疾病动物模型概念 人类疾病动物模型是指2 2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2、人类疾病动物模型意义、人类疾病动物模型意义u替代：替代：避免了人体实验造成的风险和伦理问题避免了人体实验造成的风险和伦理问题。潜伏期长，病程长和发病率低的疾病潜伏期长，病程长和发病率低的疾病u可控：可控：品系，感染病原体品系，感染病原体实验环境实验环境u方便：方便：样品收集样品收集结果分析容易（统计）；结果分析容易（统计）；u人畜共患病比较，研究疾病机理人畜共患病比较，研究疾病机理2、人类疾病动物模型意义替代：3 3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3 3、人类疾病动物模型分类：、人类疾病动物模型分类：u按产生原因分类：按产生原因分类：自发性动物模型自发性动物模型(spontaneous animal model)(spontaneous animal model)诱发性动物模型诱发性动物模型(induced animal model)(induced animal model)基基因因工工程程动动物物模模型型(genetically(genetically engineering engineering animal animal model)model)u按系统范围分类按系统范围分类疾病的本基病理过程：疾病的本基病理过程：炎症，肿瘤，休克各系统疾病动物模型：各系统疾病动物模型：心血管、呼吸、消化、职业病u按模型种类分类按模型种类分类整体动物、离体器官和组织、细胞株等整体动物、离体器官和组织、细胞株等3、人类疾病动物模型分类：4 4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.1.自发性动物模型自发性动物模型u定义：定义：是取自动物是取自动物自然发生的疾病自然发生的疾病或由于或由于基基因突变的异常因突变的异常表现通过表现通过定向培育定向培育而保留下来而保留下来的疾病模型。的疾病模型。u种类：种类：突变系的遗传疾病模型突变系的遗传疾病模型近交系的肿瘤疾病模型近交系的肿瘤疾病模型u优点：优点：人为因素少，相似性高人为因素少，相似性高u缺点：缺点：来源较困难，种类相对少来源较困难，种类相对少3.1.自发性动物模型定义：是取自动物自然发生的疾病或由于基5 5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.1.1自发性高血压大鼠自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverat,SHRRat)(spontaneouslyhypertensiverat,SHRRat)uSHRRat141/203mmHgHR390uNormalRat121/84mmHgHR3803.1.1自发性高血压大鼠(spontaneously h6 6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.1.2严重联合免疫缺陷小鼠（Sever Combined Immunodeficient Mice,SCID miceSever Combined Immunodeficient Mice,SCID mice）u由于第由于第16对染色体隐性基因突变，纯合突对染色体隐性基因突变，纯合突变导致淋巴细胞抗原受体基因变导致淋巴细胞抗原受体基因VDJ区域重区域重排的重组酶活性异常，基因重排时断裂无排的重组酶活性异常，基因重排时断裂无法正常连接，从而影响法正常连接，从而影响B、T细胞的正常功细胞的正常功能分化。能分化。u外观体重与普通小鼠相同。外观体重与普通小鼠相同。u对鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感对鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易感染，感染后易发病死亡。染，感染后易发病死亡。uSPF环境环境u没没有有B、T阳阳性性标标志志细细胞胞，对对外外来来抗抗原原无无细胞和体液免疫细胞和体液免疫uNK、LAK细胞功能正常或增高；细胞功能正常或增高；3.1.2严重联合免疫缺陷小鼠（Sever Combin7 7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.2.诱发性动物模型诱发性动物模型u定义：定义：通过通过物理的、化学的和生物物理的、化学的和生物的致病的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病。染病。u优点：优点：能在短时间内复制出大量疾病模型，能在短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，实验条件易控制，重复性好。重复性好。u缺点：缺点：和自然产生的疾病模型在某些方面和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。存在一定差异。3.2.诱发性动物模型定义：通过物理的、化学的和生物的致病因8 8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.3.3.3.基因工程动物模型基因工程动物模型u 主要是基因工程小鼠主要是基因工程小鼠:小小鼠鼠基基因因组组了了解解的的很很清清楚楚，与与人人基基因因相相同同最最多多，在在疾疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。病表现型上小鼠与人类也十分相似。小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。分类：分类：(1)(1)转基因小鼠转基因小鼠(transgenic mice(transgenic mice）(2)(2)基因敲除小鼠基因敲除小鼠(gene knockout mice(gene knockout mice）(3)(3)基因替换小鼠（基因替换小鼠（gene knockin micegene knockin mice）3.3.基因工程动物模型 主要是基因工程小鼠:9 9资料仅供参考,不当之处，请联系改正。人类疾病医疗管理知识分析模型课件1010资料仅供参考,不当之处，请联系改正。雄原核注射转基因小鼠雄原核注射转基因小鼠雄原核注射转基因小鼠1111资料仅供参考,不当之处，请联系改正。基因敲除转基因动物基因敲除转基因动物基因敲除转基因动物 1212资料仅供参考,不当之处，请联系改正。人类疾病医疗管理知识分析模型课件1313资料仅供参考,不当之处，请联系改正。人类疾病医疗管理知识分析模型课件1414资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.疾病动物模型举例疾病动物模型举例14.1肿瘤动物模型肿瘤动物模型u癌症成为第一位致死疾病癌症成为第一位致死疾病u死亡率最高的死亡率最高的10种癌症分别是肺癌、肝癌、种癌症分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白胃癌、食道癌、结肠、直肠和肛门癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、血病、乳腺癌、鼻咽癌、宫颈癌、膀胱癌；宫颈癌、膀胱癌；4.疾病动物模型举例14.1肿瘤动物模型癌症成为第一位致1515资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.2肿瘤动物模型肿瘤动物模型u4.2.1自发性肿瘤动物模型自发性肿瘤动物模型C3H乳腺癌（乳腺癌（100%）129小鼠（生殖细胞肿瘤）小鼠（生殖细胞肿瘤）u4.2.2诱发性肿瘤动物模型诱发性肿瘤动物模型致癌物：黄曲霉素，甲基乙硝胺致癌物：黄曲霉素，甲基乙硝胺u4.2.3基因工程肿瘤模型基因工程肿瘤模型癌基因高表达：癌基因高表达：k-ras敲除敲除P53等抑癌基因（等抑癌基因（nature，1992）u4.2.4人肿瘤移植动物模型人肿瘤移植动物模型4.2肿瘤动物模型4.2.1 自发性肿瘤动物模型1616资料仅供参考,不当之处，请联系改正。uK-Ras,P53-/-双转基因小鼠双转基因小鼠K-Ras,P53-/-bitransgenicmiceinbackgroundsuGenes&Development，2004K-Ras,P53-/-双转基因小鼠K-Ras,P51717资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.2.4.1人肿瘤移植瘤模型意义u人肿瘤移植瘤模型在肿瘤基础研究中的意义添加人为因子（致突变剂，癌基因，药物等）观察肿瘤病因及机理和治疗。建立肿瘤细胞株：提供大量肿瘤组织供分析。u肿瘤移植瘤模型在临床肿瘤学中的意义诊断和预后：建立平行模型，明确诊断和跟踪预后。个体化疗有效试验：对于晚期和复发肿瘤有重要意义。药物有效的标准：1.肿瘤不生长；2.肿瘤生长缓慢；3.肿瘤长出后又消失；4.肿瘤无转移；5.动物寿命延长。4.2.4.1人肿瘤移植瘤模型意义人肿瘤移植瘤模型在肿瘤基础1818资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.2.4.2人类肿瘤移植于动物的历史u免疫排斥问题u眼前房，脑内，地鼠的颊囊等免疫逃避部位u免疫抑制剂、射线照射的使用u裸鼠等自发免疫缺陷动物作为人类肿瘤受体4.2.4.2人类肿瘤移植于动物的历史免疫排斥问题1919资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.2.4.3裸小鼠（Nude Mice）与肿瘤移植模型u第第11对染色体基因突变对染色体基因突变u和近交系小鼠交配获得近交系裸鼠u无毛以及胸腺缺陷uSPF环境4.2.4.3裸小鼠（Nude Mice）与肿瘤移植模型第12020资料仅供参考,不当之处，请联系改正。BALB/c-nuBALB/c-nu的胸腺的胸腺的胸腺的胸腺昆明小鼠的胸腺胸腺残留一些上皮样细胞；外周血淋巴细胞减少。无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗宿主反应。B细胞数量正常但功能有缺陷，合成的免疫球蛋白主要是IgM，只有少量IgG。粒细胞功能较低，NK细胞活性高。BALB/c-nu的胸腺昆明小鼠的胸腺胸腺残留一些上皮样细胞2121资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肿瘤移植瘤模型制作方法u肿瘤组织块或肿瘤细胞皮下移植u腹腔内或肾包膜下移植u原位移植肿瘤移植瘤模型制作方法2222资料仅供参考,不当之处，请联系改正。原位移植瘤原位移植瘤原位移植瘤2323资料仅供参考,不当之处，请联系改正。u肿瘤组织：恶性程度：恶性和转移复发瘤成功率较高种类：细胞系成功率活检标本 来源：淋巴瘤、骨肿瘤等难获成功部位：肿瘤块的外周部接种易成活u裸鼠：遗传背景：胰腺癌接种BALB/c 成功，NIH系失败性别：雌激素依赖性肿瘤接种雄鼠生长慢鼠龄：4-6周动物健康状态移植瘤模型成功制作的影响因素：移植瘤模型成功制作的影响因素：2424资料仅供参考,不当之处，请联系改正。u接种部位：原位移植成功率高，移植肿瘤与人类原发瘤相似。有些肿瘤需要接种在特定的部位（对雌激素依赖的人乳腺癌MCF-7 细胞系，接种乳腺脂肪垫才能成活）。u其他：环境：细菌病毒可以影响NK细胞活性；接种时间：越早越好，无菌操作接种部位：原位移植成功率高，移植肿瘤与人类原发瘤相似。有些肿2525资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.2.3.4人肿瘤移植备选动物人肿瘤移植备选动物2裸大鼠裸大鼠nuderatu基本无毛，白，黑，黑白相间基本无毛，白，黑，黑白相间uT细胞缺陷细胞缺陷u优点：大优点：大4.2.3.4 人肿瘤移植备选动物2裸大鼠nude rat2626资料仅供参考,不当之处，请联系改正。4.3.2.5人肿瘤移植备选动物人肿瘤移植备选动物3Non-obese diabetic scid mice Non-obese diabetic scid mice NOD/SCIDuT,B,NK,macrophage缺陷缺陷u寿命较寿命较SCID短，短，4-6个月个月u适合短期研究适合短期研究u移植瘤成功率高移植瘤成功率高4.3.2.5人肿瘤移植备选动物3Non-obese di2727资料仅供参考,不当之处，请联系改正。5.2例例2-动脉粥样硬化动物模型动脉粥样硬化动物模型2006年年11月月30日根据世界卫生组织两位专家日根据世界卫生组织两位专家日前在新一期美国日前在新一期美国科学公共图书馆科学公共图书馆医学医学网络期刊上公布的一项研究，从现在至网络期刊上公布的一项研究，从现在至2030年，心肌梗死、脑血管病、艾滋病和年，心肌梗死、脑血管病、艾滋病和肺病将是导致人类死亡的肺病将是导致人类死亡的4大主要疾病。大主要疾病。5.2 例2-动脉粥样硬化动物模型2006年11月30日根据2828资料仅供参考,不当之处，请联系改正。6.1自发动脉粥样硬化模型自发动脉粥样硬化模型uLDL受体受体先天性缺陷兔：先天性缺陷兔：1974年渡边从日本白色种兔发现年渡边从日本白色种兔发现一只高脂血症的变种，经传代筛选于一只高脂血症的变种，经传代筛选于1979年获得成功。这年获得成功。这种兔被名命为种兔被名命为“watanbleheritablehyperlipidemicrabbit，WHHL”，WHHL的的LDL受体受体先天性缺陷，从出生先天性缺陷，从出生时表现为高胆固醇血症，幼龄时自发形成动脉硬化、心肌时表现为高胆固醇血症，幼龄时自发形成动脉硬化、心肌梗塞、黄色瘤，其症状与梗塞、黄色瘤，其症状与FH患者极其相似。患者极其相似。WHHL是作是作为脂质代谢、动脉硬化不可多得的模型，已被世界各地广为脂质代谢、动脉硬化不可多得的模型，已被世界各地广泛应用于研究。泛应用于研究。WHHL的高胆固醇血症，动脉硬化，黄色的高胆固醇血症，动脉硬化，黄色瘤等症状同瘤等症状同FH患者症状十分相似。患者症状十分相似。u缺点：在缺点：在WHHL高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，WHHL的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。人与兔种系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。6.1自发动脉粥样硬化模型LDL受体先天性缺陷兔：1974年2929资料仅供参考,不当之处，请联系改正。5.2 5.2 诱发型动脉粥样硬化模型诱发型动脉粥样硬化模型 5.2.15.2.1食饵性动脉粥样硬化食饵性动脉粥样硬化u家兔：家兔：优优点点：家家兔兔对对高高脂脂膳膳食食敏敏感感性性高高，对对外外源源性性胆胆固固醇醇吸吸收收率率高高，对对高高脂脂血血症症清清除除率率低低,家家兔兔在在高高脂脂血血症症一一个个月月后后可可造造成动脉内皮损伤，成动脉内皮损伤，2-32-3个月后可有个月后可有ASAS斑块。斑块。缺缺点点:家家兔兔是是草草食食动动物物,其其脂脂代代谢谢与与人人有有很很大大不不同同，病病变变主主要要分分布布在在胸胸主主动动脉脉、冠冠状状动动脉脉小小分分支支；而而冠冠状状动动脉脉大大分分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。5.2 诱发型动脉粥样硬化模型 5.2.1食饵性动脉粥样硬3030资料仅供参考,不当之处，请联系改正。u小型猪小型猪用用含含1-2%Ch1-2%Ch饲饲养养，6 6个个月月即即可可形形成成ASAS病病灶灶，其其病病变变特特点点及及分分布布都都与与人人类类相相似似,特特别别是是在在冠冠状状动脉可出现动脉可出现ASAS病灶。病灶。猪猪与与人人类类在在解解剖剖、生生理理和和代代谢谢方方面面有有许许多多共共同同之之处处，猪猪血血浆浆脂脂蛋蛋白白和和载载脂脂蛋蛋白白结结构构和和生生化化代代谢也与人类似。谢也与人类似。缺点：缺点：考考虑分分组和数量，和数量，费用大。用大。u大鼠、多数小鼠和狗大鼠、多数小鼠和狗只只出出高高脂脂血血症症和和动动脉脉内内皮皮细细胞胞功功能能和和形形态态学学损损伤，难以出典型的伤，难以出典型的ASAS病灶，甚至脂纹难以出现。病灶，甚至脂纹难以出现。小型猪3131资料仅供参考,不当之处，请联系改正。5.2.2 5.2.2 损伤动脉内膜引起损伤动脉内膜引起ASAS病灶形成病灶形成u1.机械损伤：机械损伤：导管法导管法、空气干燥法、空气干燥法u2.化学损伤：化学损伤：静注同型半胱氨酸静注同型半胱氨酸u3.免疫损伤：免疫损伤：喂高胆固醇膳食同时，注射牛血喂高胆固醇膳食同时，注射牛血清白蛋白，清白蛋白，u4.钙超载钙超载：VD2灌胃灌胃4天天+1.5%胆固醇胆固醇+0.5%胆胆酸酸+0.2%丙基硫氧嘧啶，丙基硫氧嘧啶，u5.感染：感染：感染肺炎衣原体或巨细胞病毒或疱疹感染肺炎衣原体或巨细胞病毒或疱疹病毒。病毒。5.2.2 损伤动脉内膜引起AS病灶形成3232资料仅供参考,不当之处，请联系改正。5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型基因工程高脂蛋白血症动物模型u5.3.1转转apoE-Leiden基因小鼠基因小鼠荷兰有一个荷兰有一个型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人人CH和和TG都增高，早发冠心病。在都增高，早发冠心病。在ApoE基因编码第基因编码第120126氨基酸的基因缺失，称氨基酸的基因缺失，称ApoE3-Leiden。1993年报告：从先证者切下年报告：从先证者切下apoE基因和在肝细胞内所基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成有必须的调节元件），克隆后制成DNA溶液，原核注溶液，原核注射获得的转基因小鼠，常规食物就有高射获得的转基因小鼠，常规食物就有高CH和和TG，但无，但无病灶。喂高病灶。喂高CH和高和高FAT，CH可达可达4060mmol/L,整个整个主动脉树主动脉树AS病灶从泡沫细胞组成的脂肪条纹到纤维斑病灶从泡沫细胞组成的脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。块、钙化病灶都有。5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型5.3.1 转apoE-L3333资料仅供参考,不当之处，请联系改正。u5.3.2apoE基因敲除基因敲除小鼠小鼠u非高脂喂养亦出病灶非高脂喂养亦出病灶u易发部位：整个血管树易发部位：整个血管树8周：最早发现有泡沫细周：最早发现有泡沫细胞；胞；15周：有纤维斑块；周：有纤维斑块；20周周:有典型斑块有典型斑块(纤维纤维粥样斑块粥样斑块).u小鼠无自发性粥样动脉小鼠无自发性粥样动脉硬化，即使是易感的硬化，即使是易感的C57小鼠也需要高剂量小鼠也需要高剂量的高脂食物，而这样的的高脂食物，而这样的食物常使小鼠死亡。食物常使小鼠死亡。u2000年年KnowlesJW等等发现发现apoE基因敲除后基因敲除后C57小鼠比小鼠比FVB小鼠发小鼠发生动脉粥样硬化的倾向生动脉粥样硬化的倾向更明显；更明显；(PlumpAS,1992).PiedrahitaJA,19925.3.2 apoE基因敲除小鼠(Plump AS,1993434资料仅供参考,不当之处，请联系改正。5.3.3LDL-受体基因敲除小鼠受体基因敲除小鼠低低脂脂饮饮食食胆胆固固醇醇为为正正常常二二倍倍，多多在在IDL和和LDL，不足以引起病灶。，不足以引起病灶。高高脂脂喂喂养养，胆胆固固醇醇达达1500mg%,有有巨巨大大的的脂脂肪肪条条纹纹病病灶灶，还还有有病病灶灶有有细细胞胞外外脂脂质质核核，纤维斑块。纤维斑块。uIshibashiS,19935.3.3 LDL-受体基因敲除小鼠低脂饮食胆固醇为正常二倍3535资料仅供参考,不当之处，请联系改正。6、动物模型的设计原则、动物模型的设计原则u可比性可比性u可重复性可重复性u可靠性可靠性u适用性和可控性适用性和可控性u易行性和经济性易行性和经济性6、动物模型的设计原则可比性 3636资料仅供参考,不当之处，请联系改正。7、疾病动物模型的注意事项、疾病动物模型的注意事项u没有一种动物模型能完全复制人类疾病，没有一种动物模型能完全复制人类疾病，模型实验模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。到验证。u尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中；中；u动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接近于人的程度；不能盲目使用近交系动物；近于人的程度；不能盲目使用近交系动物；u查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是否可否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力缺乏科学依据的盲动所造成人力物力的浪费；物力的浪费；7、疾病动物模型的注意事项没有一种动物模型能完全复制人类疾病3737资料仅供参考,不当之处，请联系改正。学习重点学习重点u疾病动物模型的种类疾病动物模型的种类u疾病动物模型的注意事项疾病动物模型的注意事项学习重点疾病动物模型的种类3838资料仅供参考,不当之处，请联系改正。best wishes！best wishes！3939资料仅供参考,不当之处，请联系改正。.（.）成立于2004年，专注于企业管理培训。提供60万企业管理资料下载，详情查看：提供5万集管理视频课程下载，详情查看：提供2万GB高清管理视频课程硬盘拷贝，详情查看：2万GB高清管理视频课程目录下载：高清课程可提供免费体验，如有需要请于我们联系。咨询电话：020-.值班手机：.网站网址：在线文档：.（.）成立于2004年，专注于企业管理培训。4040