乙肝指南解读课件

乙肝防治指南解读乙肝防治指南解读1 1乙肝防治指南解读1主要更新主要更新主要更新主要更新术语术语标准化标准化 国际化国际化病原学、流行病病原学、流行病学和预防学和预防HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB患者的比例有所上升；患者的比例有所上升；20142014年中国年中国CDCCDC报告，报告，1-41-4岁、岁、5-145-14和和15-2915-29岁人群岁人群HBsAgHBsAg检出率分别为检出率分别为0.32%0.32%、0.94%0.94%和和4 4。38%38%(推荐意见推荐意见1-41-4）自然史、病理和自然史、病理和发病机制发病机制钠离子钠离子-牛磺胆酸牛磺胆酸-协同转运蛋白协同转运蛋白（NTCPNTCP）是）是HBVHBV感染所需的细胞膜感染所需的细胞膜受体受体实验室诊断和临实验室诊断和临床诊断床诊断 cccDNAcccDNA：HBsAgHBsAg消失后，仍可在肝脏检测到消失后，仍可在肝脏检测到 代偿性肝硬化失代偿年发生率：代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%-5%3%-5%失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化5 5年生存率：年生存率：14-35%14-35%基线抗基线抗HBcHBc抗体抗体定量预测治疗疗效定量预测治疗疗效 血清血清HBsAgHBsAg定量定量预测疾病进展、疗效及预后预测疾病进展、疗效及预后 无创诊断技术无创诊断技术乙肝防治指南主要更新和推荐意见乙肝防治指南主要更新和推荐意见慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）2 2主要更新术语标准化 国际化HBeAg阴性CHB患者的比例乙肝防治指南主要更新和推荐意见乙肝防治指南主要更新和推荐意见主要更新主要更新主要更新主要更新治疗原则、适应证治疗原则、适应证临床治愈概念（特定人群）临床治愈概念（特定人群）治疗药物和方案选治疗药物和方案选择以及检测择以及检测明确一线治疗干扰素（普通和长效）、恩替卡韦和明确一线治疗干扰素（普通和长效）、恩替卡韦和替诺福韦替诺福韦（推荐意见（推荐意见5-115-11）特殊人群管理特殊人群管理植根临床、服务临床、针对热点问题篇幅大幅度增植根临床、服务临床、针对热点问题篇幅大幅度增加、如母婴传播和小儿治疗加、如母婴传播和小儿治疗（推荐意见（推荐意见12-2212-22）待解决问题待解决问题特别强调解决中国实际临床问题特别强调解决中国实际临床问题3 3乙肝防治指南主要更新和推荐意见主要更新治疗原则、适应证临床治流流 行行 病病 学学全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV 感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功衰竭、肝硬化和HCC2014年中国CDC报告，1-4岁、5-14和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%2015年版全球约20亿人曾感染HBV，其中3.5亿人为慢性HBV 感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功衰竭、肝硬化和HCC2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅0.96%2010年版4 4流 行 病 学2015年版全球约20亿人曾感染HBV，其中2预防推荐意见预防推荐意见乙型肝炎疫苗1.HBsAg阳性母亲新生儿，出生后24h内尽早（最好出生后12h）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组乙肝疫苗，在1个月和6个月分别接种第2和3针乙肝疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）2.新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20gCHO重组乙肝疫苗（A1）3.新生儿在出生12h内注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）4.免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后1-2个月检测血清中抗HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙肝疫苗（A1)5 5预防推荐意见乙型肝炎疫苗1.HBsAg阳性母亲新生儿，出生自自 然然 史史2015年版CHB患者肝硬化年发生率2%-10%，危险因素包括宿主（大龄、男性、HBeAg血清学转换时40岁、ALT持续升高）、病毒（HBV DNA2000IU/ml)、HBeAg持续阳性、C基因型、合并HCV、HDV或HIV感染以及环境（酒精和肥胖）非肝硬化HBV感染者HCC年发生率为0.5%-1%。肝硬化患者HCC年发生率3%-6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平（1000IU/ml）与HCC的发生风险呈正相关2010年版肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HCV或HIV感染等非肝硬化患者较少发生HCC。肝硬化患者中HCC年发生率为3%-6%。HBeAg阳性和HBV DNA2000IU/ml是肝硬化和HCC发生的显著危险因素6 6自 然 史2015年版CHB患者肝硬化年发生率2%-10%，主主 要要 内内 容容q实验室检查实验室检查q肝纤维化非侵袭性诊断肝纤维化非侵袭性诊断q治疗目标和治疗终点治疗目标和治疗终点7 7主 要 内 容实验室检查7实验室检查实验室检查20102010年版年版年版年版20152015年版年版年版年版HBVHBV血清学检查血清学检查血清标志物包括血清标志物包括HBsAgHBsAg、抗、抗HBsHBs、HBeAgHBeAg、抗、抗HBeHBe、抗、抗HBcHBc和抗和抗HBc-IgMHBc-IgM血清标志物包括血清标志物包括HBsAgHBsAg、抗、抗HBsHBs、HBeAgHBeAg、抗、抗HBeHBe、抗、抗HBcHBc和抗和抗HBc-IgMHBc-IgM。HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB患者中，患者中，基线抗基线抗-HBc-HBc定量对定量对Peg-IFNPeg-IFN和和NAsNAs治治疗疗效有一定的预测价值。血清疗疗效有一定的预测价值。血清HBsAgHBsAg定量检定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后HBV DNAHBV DNA、基因型、基因型和变异检查和变异检查HBV DNAHBV DNA定量检测和定量检测和HBV HBV 基因分型和耐药突变株检测基因分型和耐药突变株检测HBV DNAHBV DNA定量检测和定量检测和HBV HBV 基因分型和耐药突基因分型和耐药突变株检测变株检测生物化学检查生物化学检查血清血清ALTALT和和ASTAST、血清胆红素、血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间血清白蛋白、凝血酶原时间及凝血酶原活动度、及凝血酶原活动度、胆碱胆碱酯酯酶酶、甲胎蛋白、甲胎蛋白、血清血清ALTALT和和ASTAST、血清胆红素、血清白蛋白和、血清胆红素、血清白蛋白和球蛋白、凝血酶原时间及凝血酶原活动度、球蛋白、凝血酶原时间及凝血酶原活动度、-谷氨谷氨酰转肽酶酰转肽酶、血清碱性磷酸、血清碱性磷酸酶酶（借助其（借助其动态动态观观察来判断病情察来判断病情发发展，展，预预后和后和临临床床疗疗效）效）、总总胆汁酸、胆汁酸、胆碱胆碱酯酶酯酶、甲胎蛋白、甲胎蛋白、维维生素生素K K缺乏缺乏或拮抗或拮抗剂剂-诱导诱导蛋白蛋白（诊诊断断HCCHCC的另一个重要的另一个重要指指标标，可与，可与AFPAFP互互为补为补充）充）8 8实验室检查2010年版2015年版HBV血清学检查血清标志物肝纤维化非侵袭性诊断肝纤维化非侵袭性诊断1APRI评分：天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指数可用于肝硬化的评估。成人APRI评分2分，预示患者已发生肝硬化。计算公式AST(ULN)100/PLT（109/L)2FIB-4指数：可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄AST）/（血小板ALT的平方根）3瞬时弹性成像（TE）：识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，由于胆红素异常对TE诊断显著影响，应考虑在胆红素正常情况下进行检查。9 9肝纤维化非侵袭性诊断1APRI评分：天冬氨酸转氨酶（AST）慢性乙型肝炎治疗目标慢性乙型肝炎治疗目标 最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间 此外，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善1010慢性乙型肝炎治疗目标 最大限度地长期抑制HBV复慢性乙型肝炎治疗终点慢性乙型肝炎治疗终点理想终点HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换满意终点HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常基本终点如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）1111慢性乙型肝炎治疗终点理想终点HBeAg阳性与HBeAg阴性患主主 要要 内内 容容q抗病毒治疗适应证及更新要点抗病毒治疗适应证及更新要点q普通普通IFN-IFN-和和PegIFN-PegIFN-治疗治疗qNAsNAs治疗和监测治疗和监测1212主 要 内 容抗病毒治疗适应证及更新要点12治疗适应证治疗适应证HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV DNA20000IU/ml；HBeAg阴性患者，HBV DNA2000IU/mlALT水平：持续升高2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，总胆红素应2ULN接受抗病毒治疗人群需同时满足以下条件2015年版更新要点年版更新要点治疗前，强调动态评估，对于HBeAg阳性、ALT升高患者，先观察3-6个月再决定是否治疗持续HBV阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗抗病毒治疗适应证及更新要点抗病毒治疗适应证及更新要点持续HBV DNA阳性，达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于30岁1313治疗适应证HBV DNA水平：HBeAg阳性患者，HBV D普通普通IFN-和和PegIFN-治疗方治疗方案及疗效案及疗效vv长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的HBeAgHBeAg血血清转换率、清转换率、HBV DNAHBV DNA抑制及生化学应答抑制及生化学应答vv有研究显示延长有研究显示延长PegIFN-PegIFN-疗程至疗程至2 2年可提高治疗应答年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）1414普通IFN-和PegIFN-治疗方案及疗效长效干扰素相对PegIFN-与与NAs联合联合或序贯治疗或序贯治疗qq同步同步PegIFN-PegIFN-与与NAsNAs联合治疗对疗效的提高仍不确联合治疗对疗效的提高仍不确切，未能显著改善停药后的持久应答切，未能显著改善停药后的持久应答qq使用使用NAsNAs降低病毒载量后联合或序贯降低病毒载量后联合或序贯PegIFNPegIFN，较，较NAsNAs单药在单药在HBeAgHBeAg血清学转换及血清学转换及HBsAgHBsAg下降方面有下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步考虑一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步考虑1515PegIFN-与NAs联合或序贯治疗同步PegIFN-与PegIFN抗病毒疗效的抗病毒疗效的预测因素预测因素HBV DNA2108IU/ml高ALT水平基因型为A或B型基线低HBsAg水平肝组织炎症坏死G2以上HBeAg阳性阳性CHB患者患者治疗前的预测因素治疗前的预测因素HBeAg阳性CHB患者：若24周HBsAg20000IU/ml,建议停止PegIFN治疗，改用NAs治疗HBeAg阴性CHB患者 经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降2Log10IU/ml,应考虑停止PegIFN治疗HBeAg阳性阳性CHB患者患者治疗过程中的预测因素治疗过程中的预测因素1616PegIFN抗病毒疗效的预测因素HBV DNA300copies/ml300copies/ml，改用，改用TDFTDF或加用或加用ADVADV治治疗疗（A1A1）推荐疗程推荐疗程推荐疗程推荐疗程推荐意见推荐意见推荐意见推荐意见6 6：NAsNAs的总疗程建议至少的总疗程建议至少4 4年，年，在达到在达到HBV DNA HBV DNA 低于检测下线、低于检测下线、ALTALT复常、复常、HBeAgHBeAg血清学转换后，血清学转换后，在巩固治疗至少在巩固治疗至少3 3年年（每隔（每隔6 6个月复查个月复查1 1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1B1）推荐意见推荐意见推荐意见推荐意见7 7：IFN-IFN-和和PegIFNPegIFN 的的推荐推荐疗疗程程为为1 1年年，若，若经过经过2424周治周治疗疗HBsAgHBsAg定量仍定量仍20000IU/ml20000IU/ml，建，建议议停止治停止治疗疗（B1B1）药物选择药物选择NAsNAs治疗，在达到治疗，在达到HBV DNA HBV DNA 低于检测下限、低于检测下限、ALTALT复常、复常、HBeAgHBeAg血清学转血清学转换后，在巩固至少换后，在巩固至少1 1年（经过至少年（经过至少2 2次复查，每次间隔次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变、个月）仍保持不变、且总疗程至少已达且总疗程至少已达2 2年者，可考虑停药（年者，可考虑停药（），但延长疗程可减少复发），但延长疗程可减少复发201520202010抗病毒治疗推荐意见-HBeAg阳性患者推荐疗程推抗病毒治疗推荐意见抗病毒治疗推荐意见-HBeAg阴性患者阴性患者药物选择药物选择药物选择药物选择推荐意见推荐意见推荐意见推荐意见8 8：对初治患者优先推荐选用对初治患者优先推荐选用ETVETV、TDFTDF或或PegIFNPegIFN（A1)A1)。对于。对于已经开始服用已经开始服用LAMLAM、LdTLdT或或ADVADV治疗的患者：如果治疗治疗的患者：如果治疗2424周后病毒定量周后病毒定量300copies/ml300copies/ml，改用，改用TDFTDF或加用或加用ADVADV治治疗疗（A1A1）推荐疗程推荐疗程推荐疗程推荐疗程推荐意见推荐意见推荐意见推荐意见9 9：NAsNAs治疗建议达到治疗建议达到HBsAgHBsAg消失且消失且HBV DNAHBV DNA检测不到，再巩检测不到，再巩固治疗固治疗1 1年半年半（经过至少（经过至少3 3次复查，每次间隔次复查，每次间隔6 6个月）仍保持不变时，可个月）仍保持不变时，可考虑停药（考虑停药（B1B1）推荐意见推荐意见推荐意见推荐意见1010：IFNIFN 和和PegIFNPegIFN 的推荐的推荐疗疗程程为为1 1年年。若。若经过经过1212周治周治疗疗未未发发生生HBsAgHBsAg定量的下降，且定量的下降，且HBV DNAHBV DNA较较基基线线下降下降2Log20000IU/mlHBeAg阴性患者：HBV DNA2000IU/ml否持续监测ALTALT持续正常但同时存在：肝硬化、肝癌家族史年龄大于30岁1-2ULN2ULN排除ALT升高的其他原因2持续波动（1-2ULN）3个月以上持续3个月 ALT2ULN以上 应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝 功能失代偿，应立 即启动抗病毒治疗应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断存在明显的炎症或纤维化 时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测对于所有HBsAg/HBV DNA阳性患者，应每6个月筛查肝细胞肝癌：B超AFP1.肝硬化：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等2.ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等2525慢性HBV感染者管理流程图HBsAg阳性HBV DNA阴性每特殊人群管理推荐意见特殊人群管理推荐意见无应答及应答不佳者经过规范的普通IFN-或PegIFN-治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物（A1）2626特殊人群管理推荐意见无应答及应答不佳者经过规范的普通IFN-HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞500L时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）的方案（A1）HBV和HIV合并感染患者的治疗HBV DNA低于检测下线，HCV RNA可检出者参照抗HCV治疗方案（A1）。HBV DNA和HCV RNA均可检出，先用PR治疗3个月，如HBV DNA下降2106IU/ml，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）妊娠相关情况处理3030特殊人群管理推荐意见妊娠期间乙肝发作患者，ALT轻度升高可密特殊人群管理推荐意见特殊人群管理推荐意见儿童患者儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗（A1）儿童各年龄段可使用药物：2-11岁：IFN、LAM或ETV12-17岁：IFN、LAM、ETV、TDF或ADVIFN不能用于1岁以下儿童治疗3131特殊人群管理推荐意见儿童患者儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及待解决的问题待解决的问题1.1.生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用2.2.肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用3.NAs3.NAs和和和和IFN-IFN-联联合合合合/序序序序贯贯方案的方案的方案的方案的疗疗效确效确效确效确认认及成本效果分析及成本效果分析及成本效果分析及成本效果分析4.4.寻找预测寻找预测寻找预测寻找预测NAsNAs停药的临床标准及生物学标志停药的临床标准及生物学标志停药的临床标准及生物学标志停药的临床标准及生物学标志5.5.长期长期长期长期NAsNAs治疗对肝硬化逆转、治疗对肝硬化逆转、治疗对肝硬化逆转、治疗对肝硬化逆转、HCCHCC发生率的影响发生率的影响发生率的影响发生率的影响6.6.长期长期长期长期NAsNAs治疗的安全性以及妊娠期治疗的安全性以及妊娠期治疗的安全性以及妊娠期治疗的安全性以及妊娠期NANA治疗对母婴长期安全性的影响治疗对母婴长期安全性的影响治疗对母婴长期安全性的影响治疗对母婴长期安全性的影响7.7.基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究8.8.探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性9.9.开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径10.10.探索清除探索清除探索清除探索清除HBsAgHBsAg的新疗法及的新疗法及的新疗法及的新疗法及HBsAgHBsAg清除后的长期临床转归清除后的长期临床转归清除后的长期临床转归清除后的长期临床转归3232待解决的问题生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及谢 谢3333谢 谢33