循环系统药物课件(同名970)

第四章第四章 循循环环系系统药统药物物 Circulatory system agents1 1精选精选pptppt心血管活心血管活动动的的调节调节n n神神经经系系统统（释释放化学放化学递质递质作用于相作用于相应应受体）受体）n n内源性内源性调节调节因子因子n n酶酶n n离子通道（心肌离子通道（心肌细细胞膜上的一胞膜上的一类类糖蛋白）糖蛋白）2 2精选精选pptppt作用靶点作用靶点n n受体：受体：、AngAng等等n n离子通道：离子通道：钙钙、钠钠、钾钾、氯氯等等n n酶酶：PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还还原原酶酶、血栓、血栓素合成素合成酶酶及凝血及凝血酶酶等等3 3精选精选pptppt特点特点n n种种类类繁多且更替快繁多且更替快n n作用机制复作用机制复杂杂n n作用靶点多作用靶点多n n新型作用机制新型作用机制药药物不断出物不断出现现n n涉及化学、生物学、涉及化学、生物学、药药理学，理学，较较复复杂杂4 4精选精选pptppt按按药药效分效分类类n n抗心抗心绞绞痛痛药药n n抗高血抗高血压药压药n n抗心律失常抗心律失常药药n n强强心心药药n n抗血栓抗血栓药药n n调调血脂血脂药药n n止血止血药药n n 5 5精选精选pptppt按作用机制分按作用机制分类类n n作用于受体（作用于受体（、AngAng等等）药药物物n n作用于离子通道（作用于离子通道（钙钙、钠钠、钾钾、氯氯 等）等）药药物物n n酶酶抑制抑制剂剂（PDEPDE、ACEACE、HMG-CoAHMG-CoA还还原原酶酶、血栓素合成血栓素合成酶酶及凝血及凝血酶酶等）等）6 6精选精选pptppt按按药药效和作用机制分效和作用机制分类类第一第一节节 受体阻断受体阻断剂剂（高血高血压压、心、心绞绞痛、心律失常痛、心律失常）第二第二节 钙通道阻滞通道阻滞剂（高血高血压压、心、心绞绞痛、心律失常痛、心律失常）第三第三节节 钠钠、钾钾通道阻滞通道阻滞剂剂（心律失常心律失常）第四第四节节 血管血管紧张紧张素素转转化化酶酶抑制抑制剂剂及血管及血管紧张紧张素素受受 体拮抗体拮抗剂剂（高血高血压压、心衰、心衰）第五第五节节 NO供体供体药药物（物（心心绞绞痛、心衰痛、心衰）第六第六节节 强强心心药药第七第七节节 调调血脂血脂药药第八第八节节 抗血栓抗血栓药药第九第九节节 其他心血管系其他心血管系统药统药物物7 7精选精选pptpptn n器官可同器官可同时时存在不同存在不同亚亚型型n n心房心房心房心房 1 1 1 1：2 2 2 2 为为为为5 5 5 5：1 1 1 1n n人的肺人的肺人的肺人的肺组织组织组织组织 1 1 1 1：2 2 2 2 为为为为3 3 3 3：7 7 7 7n n-受体的受体的分布分布n n1 1 1 1 心心心心脏脏脏脏 收收收收缩缩缩缩 n n2 2 2 2 血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌血管和支气管平滑肌 舒舒舒舒张张张张第一第一节节 -受体阻滞受体阻滞剂剂-adrenergic block agents n n应应用：抗心律失常、抗高血用：抗心律失常、抗高血压压、抗心、抗心绞绞痛痛8 8精选精选pptppt -受体阻滞受体阻滞剂剂分分类类非非选选择择性性-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对 1和和 2-受受体体产产生生相相似似幅幅度度的的拮拮抗抗作作用用，如如普普萘萘洛洛尔尔，纳纳多洛多洛尔尔，吲哚吲哚洛洛尔尔及艾多洛及艾多洛尔尔选选择择性性 1受受体体阻阻滞滞剂剂：如如普普拉拉洛洛尔尔，美美托托洛洛尔尔和阿替洛和阿替洛尔尔非非典典型型的的 受受体体阻阻滞滞剂剂：对对、都都有有阻阻滞滞作作用如拉用如拉贝贝洛洛尔尔，卡，卡维维地洛地洛9 9精选精选pptppt一、非一、非选择选择性性-受体阻滞受体阻滞剂剂n n特点：同一特点：同一特点：同一特点：同一剂剂剂剂量量量量对对对对 1 1和和和和 2 2-受体受体受体受体产产产产生相似幅度的生相似幅度的生相似幅度的生相似幅度的拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用n n代表代表代表代表药药药药物：物：物：物：盐盐盐盐酸普酸普酸普酸普萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔1010精选精选pptppt发现过发现过程程n n1948194819481948年年年年AhlquistAhlquistAhlquistAhlquist首次提出首次提出首次提出首次提出肾肾肾肾上腺素受体有上腺素受体有上腺素受体有上腺素受体有和和和和两种两种两种两种亚亚亚亚型型型型n n20202020世世世世纪纪纪纪50505050年代中期年代中期年代中期年代中期BlackBlackBlackBlack提出提出提出提出对对对对冠心病治冠心病治冠心病治冠心病治疗疗疗疗新思路新思路新思路新思路n n19561956195619561957195719571957年年年年BlackBlackBlackBlack开始开始开始开始寻寻寻寻找和研究找和研究找和研究找和研究受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞剂剂剂剂n n3,4-3,4-3,4-3,4-二二二二氯氯氯氯异丙异丙异丙异丙肾肾肾肾上腺素（上腺素（上腺素（上腺素（DCIDCIDCIDCI），），），），拟拟拟拟交感活性交感活性交感活性交感活性较较较较强强强强1111精选精选pptpptn n1962196219621962年年年年发现发现发现发现用碳用碳用碳用碳桥桥桥桥代替两个代替两个代替两个代替两个氯氯氯氯原子得芳氧乙醇胺原子得芳氧乙醇胺原子得芳氧乙醇胺原子得芳氧乙醇胺类药类药类药类药物丙物丙物丙物丙萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔。无内在。无内在。无内在。无内在拟拟拟拟交感活性，但有致癌交感活性，但有致癌交感活性，但有致癌交感活性，但有致癌倾倾倾倾向向向向n n进进进进一步在丙一步在丙一步在丙一步在丙萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔中引入一个氧中引入一个氧中引入一个氧中引入一个氧亚亚亚亚甲基得芳氧丙醇胺甲基得芳氧丙醇胺甲基得芳氧丙醇胺甲基得芳氧丙醇胺类药类药类药类药物普物普物普物普萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔。无内在。无内在。无内在。无内在拟拟拟拟交感活性，也无致癌交感活性，也无致癌交感活性，也无致癌交感活性，也无致癌倾倾倾倾向向向向n n1964196419641964年正式用于年正式用于年正式用于年正式用于临临临临床床床床1212精选精选pptppt结结构改造得超短效构改造得超短效药药物物n n优优优优点：能克服用于抗心律失常点：能克服用于抗心律失常点：能克服用于抗心律失常点：能克服用于抗心律失常时时时时抑制心抑制心抑制心抑制心脏脏脏脏和和和和诱发诱发诱发诱发哮喘哮喘哮喘哮喘的副作用的副作用的副作用的副作用n n艾司洛艾司洛艾司洛艾司洛尔尔尔尔（Esmolol):Esmolol):Esmolol):Esmolol):血血血血浆浆浆浆半衰期半衰期半衰期半衰期8min8min，用于室性心，用于室性心，用于室性心，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血律失常，急性心肌局部缺血n n氟司洛氟司洛氟司洛氟司洛尔尔尔尔，半衰期，半衰期，半衰期，半衰期7min7min7min7min，作用，作用，作用，作用强强强强于艾司洛于艾司洛于艾司洛于艾司洛尔尔尔尔1010101050505050倍倍倍倍引入易水解基引入易水解基团团软药软药1313精选精选pptppt结结构改造得构改造得长长效效药药物（降物（降压药压药）吲哚吲哚洛洛尔尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波波吲吲洛洛尔尔opindolol可可产产生生96h作用作用纳纳多洛多洛尔尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普普萘萘洛洛尔尔的的羟肟羟肟衍生物，先衍生物，先水解成水解成酮酮，再，再还还原成醇。用原成醇。用于青光眼于青光眼前前药药化化前前药药化化1414精选精选pptppt非非选择选择性性受体阻滞受体阻滞剂剂的缺点的缺点n n用于心律失常和高血用于心律失常和高血压时压时，可，可发发生支气管生支气管痉挛痉挛n n会延会延缓缓使用胰使用胰岛岛素后低血糖的恢复素后低血糖的恢复n n使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制1515精选精选pptppt二、二、选择选择性性1 1受体阻滞受体阻滞剂剂4-酰酰氨基取代苯氧丙氨基取代苯氧丙醇胺醇胺类类化合物化合物主要主要为为4-取代苯氧丙醇胺取代苯氧丙醇胺类类化合物化合物4-醚醚取代取代阿替洛阿替洛尔尔美托洛美托洛尔尔1616精选精选pptppt三、非典型三、非典型 受体阻滞受体阻滞剂剂n n单纯单纯-受体阻滞受体阻滞剂剂因血液因血液动动力学效力学效应应使外使外周血管阻力增高，致使周血管阻力增高，致使肢端循肢端循环发环发生障碍生障碍及及 在治在治疗疗高血高血压时产压时产生相互拮抗生相互拮抗 n n同同时时具具1 1和和受体阻滞作用受体阻滞作用药药物物对对降降压压有有协协同作用同作用n n设计设计了使同一分子兼具了使同一分子兼具1 1和和受体阻滞作用受体阻滞作用的的药药物物n n用于重症高血用于重症高血压压和充血性心衰和充血性心衰n n代表代表药药：拉：拉贝贝洛洛尔尔，塞利洛，塞利洛尔尔1717精选精选pptppt拉拉贝贝洛洛尔尔结结构特点构特点水水杨酰杨酰胺衍胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为侧链为取代丙胺取代丙胺1818精选精选pptppt拉拉贝贝洛洛尔尔光活体与光活体与药药理作用理作用n nR R体：有体：有阻滞作用阻滞作用 n n称称为为地来洛地来洛尔尔（Dilevalol）,有旋光性，有旋光性，-30.6 n nS R体：有体：有1 1阻滞作用阻滞作用n nS S异构体和异构体和R S异构体无活性异构体无活性 n n药药用用（）1919精选精选pptppt 受体阻滞受体阻滞剂剂的构效关系的构效关系芳基氧丙醇胺芳基氧丙醇胺类类和和芳基乙醇胺芳基乙醇胺类类的基本的基本结结构构2020精选精选pptppt盐盐酸普酸普萘萘洛洛尔尔 Propranolol HydrochloridePropranolol Hydrochloride1-1-异丙氨基异丙氨基异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘萘萘萘氧基）氧基）氧基）氧基）-2-2-丙醇丙醇丙醇丙醇盐盐盐盐酸酸酸酸盐盐盐盐,S,SR R药药药药用用用用为为为为外消旋体外消旋体外消旋体外消旋体S构型（左旋体）2121精选精选pptppt理化性理化性质质n n对热稳对热稳对热稳对热稳定，定，定，定，对对对对光、酸不光、酸不光、酸不光、酸不稳稳稳稳定定定定n n在酸性溶液中，在酸性溶液中，在酸性溶液中，在酸性溶液中，侧链侧链侧链侧链氧化分解氧化分解氧化分解氧化分解n n水溶液与硅水溶液与硅水溶液与硅水溶液与硅钨钨钨钨酸酸酸酸试试试试液反液反液反液反应应应应呈淡呈淡呈淡呈淡红红红红色沉淀色沉淀色沉淀色沉淀2222精选精选pptppt体内代体内代谢谢n n体内代体内代体内代体内代谢谢谢谢生成生成生成生成a-a-a-a-萘萘萘萘酚，再成葡萄糖酚，再成葡萄糖酚，再成葡萄糖酚，再成葡萄糖醛醛醛醛酸酸酸酸甙甙甙甙排出排出排出排出n n亦能亦能亦能亦能经侧链经侧链经侧链经侧链氧化生成氧化生成氧化生成氧化生成a-a-a-a-羟羟羟羟基基基基-3-3-3-3-（1-1-1-1-萘萘萘萘氧基）氧基）氧基）氧基）-丙酸丙酸丙酸丙酸2323精选精选pptppt合成路合成路线线2525精选精选pptppt内容小内容小结结n n临临临临床床床床应应应应用（抗高血用（抗高血用（抗高血用（抗高血压压压压、抗心律失常、抗心、抗心律失常、抗心、抗心律失常、抗心、抗心律失常、抗心绞绞绞绞痛）痛）痛）痛）n n分分分分类类类类及代表及代表及代表及代表药药药药n n各各各各类药类药类药类药物物物物结结结结构特点及作用特点构特点及作用特点构特点及作用特点构特点及作用特点n n简单简单简单简单构效关系：基本构效关系：基本构效关系：基本构效关系：基本结结结结构构构构类类类类型、构型型、构型型、构型型、构型n n重点重点重点重点药药药药物：物：物：物：盐盐盐盐酸普酸普酸普酸普萘萘萘萘洛洛洛洛尔尔尔尔（结结结结构、命名、合成）构、命名、合成）构、命名、合成）构、命名、合成）2626精选精选pptppt第二第二节节 钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂Calcium Channel Blockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经经等等细细胞，都是通胞，都是通过过电电活活动动形式来形式来实现实现其其兴奋兴奋性的性的发发生和生和传传播播许许多化合物、金属离子、多化合物、金属离子、动动植物毒素等都可作用于离植物毒素等都可作用于离子通道，影响可子通道，影响可兴奋细兴奋细胞膜上冲胞膜上冲动动的的产产生和生和传导传导出出现现异常，就会异常，就会产产生生许许多疾病，尤其是心血管系多疾病，尤其是心血管系统统疾疾病病成成为药为药物尤其是心血管物尤其是心血管药药物物设计设计的靶的靶标标2727精选精选pptppt离子通道（离子通道（Ion Channel)Ion Channel)的生物学特性的生物学特性n n是一是一是一是一类类类类跨膜糖蛋白，能在跨膜糖蛋白，能在跨膜糖蛋白，能在跨膜糖蛋白，能在细细细细胞膜上形成胞膜上形成胞膜上形成胞膜上形成亲亲亲亲水性孔水性孔水性孔水性孔道，以道，以道，以道，以转转转转运运运运带电带电带电带电离子离子离子离子n n通道蛋白通常是由多个通道蛋白通常是由多个通道蛋白通常是由多个通道蛋白通常是由多个亚亚亚亚基构成的复合体基构成的复合体基构成的复合体基构成的复合体n n通通通通过过过过其开放或关其开放或关其开放或关其开放或关闭闭闭闭，来控制膜内外各种，来控制膜内外各种，来控制膜内外各种，来控制膜内外各种带电带电带电带电离子离子离子离子的流向和流量，从而改的流向和流量，从而改的流向和流量，从而改的流向和流量，从而改变变变变膜内外膜内外膜内外膜内外电电电电位差（位差（位差（位差（门门门门控作控作控作控作用），以用），以用），以用），以实现实现实现实现其其其其产产产产生和生和生和生和传导电传导电传导电传导电信号的生理功能。信号的生理功能。信号的生理功能。信号的生理功能。2828精选精选pptppt离子通道示意离子通道示意图图2929精选精选pptppt离子通道的种离子通道的种类类及其研究及其研究现现状状n n钙钙离子通道离子通道n n钠钠离子通道离子通道n n钾钾离子通道离子通道n n氯氯离子通道离子通道n nn n钙钙通道及其有关通道及其有关药药物研究得最成熟物研究得最成熟3030精选精选pptppt钙钙离子与离子与钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂n nCaCaCaCa+是心肌和血管平滑肌是心肌和血管平滑肌是心肌和血管平滑肌是心肌和血管平滑肌兴奋兴奋兴奋兴奋收收收收缩缩缩缩偶偶偶偶联联联联中的关中的关中的关中的关键键键键物物物物质质质质n n胞内胞内胞内胞内CaCaCaCa+浓浓浓浓度高，心肌及血管平滑肌收度高，心肌及血管平滑肌收度高，心肌及血管平滑肌收度高，心肌及血管平滑肌收缩缩缩缩就增就增就增就增强强强强n n钙钙钙钙通道阻滞通道阻滞通道阻滞通道阻滞剂剂剂剂能在通道水平上阻滞能在通道水平上阻滞能在通道水平上阻滞能在通道水平上阻滞CaCaCaCa+由膜外由膜外由膜外由膜外进进进进入入入入膜内，降低膜内，降低膜内，降低膜内，降低细细细细胞内胞内胞内胞内CaCaCaCa+浓浓浓浓度。度。度。度。n n存在多种存在多种存在多种存在多种亚亚亚亚型，且在型，且在型，且在型，且在组织组织组织组织器官的分布及其生理特器官的分布及其生理特器官的分布及其生理特器官的分布及其生理特性不同有关性不同有关性不同有关性不同有关n nL-L-L-L-亚亚亚亚型型型型钙钙钙钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是是是是细细细细胞胞胞胞兴奋时钙兴奋时钙兴奋时钙兴奋时钙内流的主要途径内流的主要途径内流的主要途径内流的主要途径3131精选精选pptppt钙钙通道阻滞通道阻滞剂类药剂类药物的分物的分类类1.1.选择选择性性钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂 二二氢氢吡吡啶类啶类:硝苯地平硝苯地平 苯苯烷烷胺胺类类:维维拉帕米拉帕米 苯并硫氮卓苯并硫氮卓类类:地地尔尔硫卓硫卓2.2.非非选择选择性性钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂 氟桂利氟桂利嗪类嗪类:桂利桂利嗪嗪 普尼拉明普尼拉明类类:普尼拉明普尼拉明3232精选精选pptppt一、硝苯地平一、硝苯地平 nifedipine二二氢氢吡吡啶啶类类化合物化合物3333精选精选pptppt化学名化学名n n1 1，4-4-二二氢氢-2-2，6-6-二甲基二甲基-4-4-（2-2-硝基苯基）硝基苯基）-吡吡啶啶-3-3，5-5-二二羧羧酸二甲酸二甲酯酯n n1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester3434精选精选pptppt理化性理化性质质n n光光照照和和氧氧化化剂剂存存在在下下分分别别生生成成两两种种降降解解氧氧化化产产物物3535精选精选pptppt体内代体内代谢谢n n口服口服经经胃胃肠肠道吸收完全，道吸收完全，1 12h2h内达到血内达到血药药浓浓度最大峰度最大峰值值n n有效作用有效作用时间时间持持续续12h12hn n经经肝代肝代谢谢，80%80%由由肾肾排泄，代排泄，代谢谢物均无活性物均无活性3636精选精选pptppt代代谢谢途径途径3737精选精选pptppt临临床用途床用途n n扩扩扩扩血管作用血管作用血管作用血管作用强强强强，不抑制心，不抑制心，不抑制心，不抑制心脏脏脏脏n n适用于冠脉适用于冠脉适用于冠脉适用于冠脉痉挛痉挛痉挛痉挛（变变变变异型心异型心异型心异型心绞绞绞绞痛）痛）痛）痛）n n也用于重症高血也用于重症高血也用于重症高血也用于重症高血压压压压n n心肌梗死、心心肌梗死、心心肌梗死、心心肌梗死、心动过缓动过缓动过缓动过缓及心力衰竭等及心力衰竭等及心力衰竭等及心力衰竭等n n可可可可与与与与-受受受受体体体体阻阻阻阻滞滞滞滞剂剂剂剂、强强强强心心心心甙甙甙甙合合合合用用用用。本本本本品品品品无无无无抗抗抗抗心心心心律律律律失常作用。失常作用。失常作用。失常作用。3838精选精选pptppt合成合成对对称称结结构构Hantzsch反反应应3939精选精选pptppt同同类药类药物物n n尼莫地平（尼莫地平（尼莫地平（尼莫地平（NimodipineNimodipine):):):):脑脑脑脑血管血管血管血管扩张药扩张药扩张药扩张药，用于蛛网，用于蛛网，用于蛛网，用于蛛网膜下出血症膜下出血症膜下出血症膜下出血症n n尼群地平（尼群地平（尼群地平（尼群地平（NitrendipineNitrendipine):):):):血管血管血管血管扩张扩张扩张扩张型抗高血型抗高血型抗高血型抗高血压药压药压药压药4040精选精选pptppt二二氢氢吡吡啶类药啶类药物立体物立体结结构构n nX-X-射射线线晶体学研究晶体学研究显显示，苯示，苯环环与吡与吡啶环啶环几乎几乎相互垂直相互垂直n n吡吡啶环啶环上上3,5-3,5-取代基若不同，取代基若不同，则则C C4 4为为手性碳手性碳4141精选精选pptppt二二氢氢吡吡啶类钙啶类钙拮抗拮抗剂剂构效关系构效关系4242精选精选pptppt二二氢氢吡吡啶类药啶类药物的研究方向物的研究方向n n更高的血管更高的血管选择选择性性 n n针对针对某些特定部位的血管系某些特定部位的血管系统统，增加血流量，增加血流量n n如冠状血管，如冠状血管，如冠状血管，如冠状血管，脑脑脑脑血管血管血管血管 n n减少迅速降减少迅速降压压和交感激活的副作用和交感激活的副作用 n n改善增改善增强强其抗其抗动动脉粥脉粥样样硬化作用硬化作用4343精选精选pptppt进进展：展：激活开放激活开放钙钙通道的二通道的二氢氢吡吡啶类啶类化合物化合物n nBayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP28392等化合物有等化合物有稳稳定开放定开放钙钙通道的作用通道的作用 n n诱发钙诱发钙离子流离子流动动，增加心，增加心脏脏收收缩缩力力4444精选精选pptppt光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同n nBayK8644BayK8644和和PN202791PN202791n nS-S-体体 钙钙通道的激活通道的激活剂剂 n nR-R-体体 阻滞阻滞剂剂 n n其它其它结结构构类类型的型的钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂无此无此现现象象 n n如苯如苯烷烷胺胺类类、苯并硫氮卓、苯并硫氮卓类类4545精选精选pptpptn n属属属属苯苯苯苯烷烷烷烷胺胺胺胺类类类类化合物化合物化合物化合物n n通通通通过过过过N N N N原子原子原子原子连连连连接两个接两个接两个接两个烷烷烷烷基而成，有一手性碳，右旋体基而成，有一手性碳，右旋体基而成，有一手性碳，右旋体基而成，有一手性碳，右旋体活性大，活性大，活性大，活性大，药药药药用品用品用品用品为为为为消旋体。消旋体。消旋体。消旋体。碱性的氮原子碱性的氮原子二个二个烷烷基基手性碳原子手性碳原子盐盐酸酸维维拉帕米拉帕米 verapamil Hydrochloride4646精选精选pptppt化学名化学名n n-3-2-3-2-（3 3，4-4-二二甲甲氧氧基基苯苯基基）乙乙基基 甲甲氨氨基基 丙丙基基-3-3，4-4-二二甲甲氧氧基基-异异丙丙基苯乙基苯乙腈盐腈盐酸酸盐盐4747精选精选pptppt理化性理化性质质n n化化学学稳稳定定性性良良好好，不不管管在在加加热热、光光化化学学降降解条件，解条件，还还是酸、碱水溶液中，均能不是酸、碱水溶液中，均能不变变n n其甲醇溶液其甲醇溶液经经紫外紫外线线照射照射2h则则降解降解50%4848精选精选pptppt体内代体内代谢谢n n口服吸收后，口服吸收后，经经肝代肝代谢谢，生物利用度，生物利用度为为20%n n主要代主要代谢产谢产物：物：N-去去烷烷基基，以以及及N-去去甲甲基基生生成成仲仲胺胺、伯伯胺胺化化合合物物，称称为为降降Verapamil，只只有有原原药药20%的的活性活性 O-去甲基成去甲基成为为无活性代无活性代谢谢物物 半衰期半衰期为为48h。n n人体内代人体内代谢谢物与物与动动物体内代物体内代谢谢物相似。物相似。4949精选精选pptppt应应用特点用特点n n阵发阵发性室上性心性室上性心动过动过速病人的首速病人的首选药选药。n n能抑制心肌收能抑制心肌收缩缩，减少心肌耗氧量，用于，减少心肌耗氧量，用于心心绞绞痛及心梗的痛及心梗的预预防防n n抑制非血管平滑肌如胃抑制非血管平滑肌如胃肠肠道平滑肌，可引道平滑肌，可引起便秘等副作用起便秘等副作用5151精选精选pptppt二、二、盐盐酸地酸地尔尔硫卓硫卓 Diltiazem HydrochlorideDiltiazem Hydrochloriden n苯并硫氮卓苯并硫氮卓类类n n手性手性药药物，用其物，用其顺顺式式-（）异构体（）异构体n n高高选择选择性性钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂，用于包括，用于包括变变异型心异型心绞绞痛在内的多种缺血性心痛在内的多种缺血性心脏脏病病5252精选精选pptppt非非选择选择性性钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂n n氟桂利氟桂利嗪类嗪类 选择选择选择选择性作用于性作用于性作用于性作用于脑脑脑脑血管，用于血管，用于血管，用于血管，用于脑脑脑脑血栓、血栓、血栓、血栓、脑脑脑脑中中中中风风风风等等等等n n普尼拉明普尼拉明类类 扩扩扩扩外周及冠脉血管，用于心外周及冠脉血管，用于心外周及冠脉血管，用于心外周及冠脉血管，用于心绞绞绞绞痛及心梗等痛及心梗等痛及心梗等痛及心梗等n n表表4-34-35353精选精选pptppt内容小内容小结结n n钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂的作用的作用n n钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂的分的分类类及代表及代表药药n n二二氢氢吡吡啶类啶类的的结结构特点、构效关系构特点、构效关系n n重点重点药药物：硝苯地平，物：硝苯地平，盐盐酸地酸地尔尔硫卓硫卓5454精选精选pptppt第三第三节节 钠钠，钾钾通道阻滞通道阻滞剂剂Sodium and Potassium Channels Blockers 5555精选精选pptppt一、一、钠钠通道阻滞通道阻滞剂剂n n抑制抑制NaNa+内流内流,作用：作用：1 1）提高膜）提高膜兴奋兴奋的的阈值阈值 2 2）延）延长长不不应应期期n又称膜又称膜稳稳定定剂剂（Membrane-Depressen Drugs）n主要用于抗心律失常主要用于抗心律失常n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常抗心律失常药药分分类类中的中的 类类抗心律失常抗心律失常药药5656精选精选pptppt5757精选精选pptppt钠钠通道阻滞通道阻滞剂剂分分类类 n nI I I Ia a a a类类类类：除抑制：除抑制：除抑制：除抑制钠钠钠钠离子内流外，离子内流外，离子内流外，离子内流外，还还还还能抑制能抑制能抑制能抑制钾钾钾钾通道，延通道，延通道，延通道，延长长长长所有心肌所有心肌所有心肌所有心肌细细细细胞的有效不胞的有效不胞的有效不胞的有效不应应应应期，期，期，期，为为为为广广广广谱谱谱谱抗心律失常抗心律失常抗心律失常抗心律失常药药药药。如。如。如。如奎尼丁奎尼丁奎尼丁奎尼丁，普，普，普，普鲁鲁鲁鲁卡因胺卡因胺卡因胺卡因胺n nI I I Ib b b b类类类类：对钠对钠对钠对钠离子内流抑制作用离子内流抑制作用离子内流抑制作用离子内流抑制作用较较较较弱，只是弱，只是弱，只是弱，只是对对对对浦肯野浦肯野浦肯野浦肯野纤维纤维纤维纤维起作用，属窄起作用，属窄起作用，属窄起作用，属窄谱药谱药谱药谱药，只用于室性心律失常。如，只用于室性心律失常。如，只用于室性心律失常。如，只用于室性心律失常。如利多卡因，利多卡因，利多卡因，利多卡因，美西律美西律美西律美西律n nI I I Ic c c c类类类类：抑制：抑制：抑制：抑制钠钠钠钠通道能力最通道能力最通道能力最通道能力最强强强强，能有效地抑制心肌的，能有效地抑制心肌的，能有效地抑制心肌的，能有效地抑制心肌的自律性、自律性、自律性、自律性、传导传导传导传导性，延性，延性，延性，延长长长长有效不有效不有效不有效不应应应应期，在消除折返期，在消除折返期，在消除折返期，在消除折返传传传传导导导导和冲和冲和冲和冲动动动动形成异常方面均有作用，亦属广形成异常方面均有作用，亦属广形成异常方面均有作用，亦属广形成异常方面均有作用，亦属广谱谱谱谱抗心律抗心律抗心律抗心律失常失常失常失常药药药药。如。如。如。如普普普普罗罗罗罗帕帕帕帕酮酮酮酮，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼，醋酸氟卡尼 5858精选精选pptppt（一）（一）硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate从金从金鸡钠树鸡钠树皮中提取出来的生物碱皮中提取出来的生物碱5959精选精选pptppt结结构特点构特点n n喹喹喹喹啉啉啉啉环环环环和奎核碱两部分和奎核碱两部分和奎核碱两部分和奎核碱两部分组组组组成成成成n n通通通通过羟过羟过羟过羟甲基相甲基相甲基相甲基相连连连连n n两个取代基两个取代基两个取代基两个取代基n n4 4 4 4个手性碳（个手性碳（个手性碳（个手性碳（3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),3R,4S,8R,9S),药药药药用品用品用品用品为为为为右旋体右旋体右旋体右旋体6060精选精选pptpptn n非非非非对对对对映异构体映异构体映异构体映异构体n n差向异构体差向异构体差向异构体差向异构体n n旋光方向相反旋光方向相反旋光方向相反旋光方向相反n n光学异构体光学异构体光学异构体光学异构体n n几何异构体几何异构体几何异构体几何异构体n n同分异构体同分异构体同分异构体同分异构体6161精选精选pptppt理化性理化性质质n n碱性：二元碱，碱性：二元碱，碱性：二元碱，碱性：二元碱，NN1 1N1n n绿绿绿绿奎宁反奎宁反奎宁反奎宁反应应应应n n本品水溶液本品水溶液本品水溶液本品水溶液 翠翠翠翠绿绿绿绿色色色色n n灵敏，灵敏，灵敏，灵敏，1 12000020000 的稀溶液仍呈的稀溶液仍呈的稀溶液仍呈的稀溶液仍呈显显显显著的著的著的著的绿绿绿绿色色色色 n n呈不同的呈不同的呈不同的呈不同的盐盐盐盐n n硫酸硫酸硫酸硫酸盐盐盐盐（片（片（片（片剂剂剂剂）、二）、二）、二）、二盐盐盐盐酸酸酸酸盐盐盐盐（注射（注射（注射（注射剂剂剂剂、缺点）、葡萄、缺点）、葡萄、缺点）、葡萄、缺点）、葡萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸盐盐盐盐（注射（注射（注射（注射剂剂剂剂、优优优优点）点）点）点）n n含氧酸含氧酸含氧酸含氧酸盐盐盐盐水溶液有水溶液有水溶液有水溶液有荧荧荧荧光，如硫酸光，如硫酸光，如硫酸光，如硫酸盐盐盐盐水溶液水溶液水溶液水溶液蓝蓝蓝蓝色色色色荧荧荧荧光光光光Br2水水氨水氨水6262精选精选pptppt体内代体内代谢谢6363精选精选pptppt临临床床应应用用n n心房心房纤颤纤颤n n阵发阵发性心性心动过动过速速n n心房扑心房扑动动6464精选精选pptppt同同类药类药物物6565精选精选pptppt（二）（二）盐盐酸美西律酸美西律 Mexiletine HydrochlorideMexiletine Hydrochloriden n原原原原是是是是局局局局麻麻麻麻药药药药和和和和抗抗抗抗惊惊惊惊厥厥厥厥药药药药，72727272年年年年才才才才发发发发现现现现其其其其有有有有抗抗抗抗心心心心律律律律失常作用失常作用失常作用失常作用n n用用用用于于于于各各各各种种种种室室室室性性性性心心心心律律律律失失失失常常常常（如如如如早早早早搏搏搏搏、心心心心动动动动过过过过速速速速，或或或或洋地黄中毒、心梗、心洋地黄中毒、心梗、心洋地黄中毒、心梗、心洋地黄中毒、心梗、心脏脏脏脏手手手手术术术术所引起者）所引起者）所引起者）所引起者）6666精选精选pptppt（三）（三）盐盐酸普酸普罗罗帕帕酮酮 Propafenone HydrochloridePropafenone Hydrochloriden n7777年在德国用于年在德国用于临临床，床，7979年我国年我国试试制成功制成功n n膜膜稳稳定作用定作用类类广广谱谱抗心律失常抗心律失常药药1，3二苯基取代二苯基取代的丙的丙酮酮衍生物衍生物6767精选精选pptppt二、二、钾钾通道阻滞通道阻滞剂剂n n广泛存在广泛存在且且最最为为复复杂杂的一大的一大类类离子通道种离子通道种类类多，有几十种多，有几十种亚亚型型n n钾钾通道抑制通道抑制剂剂很多很多 n n无机物无机物CsCs+（铯铯）、）、BaBa+阻滞阻滞钾钾通道后，能通道后，能致人死亡致人死亡 n n动动物毒素有物毒素有强强大的大的钾钾通道抑制作用通道抑制作用n n如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒6868精选精选pptppt心肌心肌细细胞膜上胞膜上钾钾通道作用通道作用n n属属电压电压敏感性敏感性钾钾通道通道n n心肌心肌细细胞复极化期需大量胞复极化期需大量K K+外流外流,才能形成新才能形成新的静息的静息电电位位n n被阻滞被阻滞时时，K K+外流减慢，外流减慢，动动作作电电位位时时程延程延长长6969精选精选pptppt钾钾通道阻滞通道阻滞剂剂的作用的作用n n延延长动长动作作电电位位时时程程药药（复极化抑制（复极化抑制药药）n n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常抗心律失常药药分分类类中的中的类类抗心律失常抗心律失常药药代表代表药药物物n盐盐酸胺碘酸胺碘酮酮、胺碘达隆、乙胺碘、胺碘达隆、乙胺碘呋酮呋酮7070精选精选pptpptn n1960s1960s，临临床上用于治床上用于治疗疗心心绞绞痛痛n n发现发现它它对钾对钾通道有阻滞作用通道有阻滞作用 n n对钠对钠、钙钙通道有一定阻滞作用通道有一定阻滞作用n n对对、受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用 n n1970s1970s作作为为抗心律失常抗心律失常药药正式用于正式用于临临床床n n具有广具有广谱谱抗心律失常作用抗心律失常作用n n可用于其它可用于其它药药物治物治疗疗无效的无效的严严重心律失常重心律失常（一）（一）盐盐酸胺碘酸胺碘酮酮7171精选精选pptpptn n（2-2-丁基丁基丁基丁基-3-3-苯并苯并苯并苯并呋呋呋呋喃基）喃基）喃基）喃基）4-2-4-2-（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧（二乙氨基）乙氧基基基基-3-3，5-5-二碘苯基二碘苯基二碘苯基二碘苯基 甲甲甲甲酮盐酮盐酮盐酮盐酸酸酸酸盐盐盐盐化学命名化学命名7272精选精选pptppt理化性理化性质质n n稳稳定性定性 其固体避光保存，其固体避光保存，3年不会分解年不会分解 其其水水溶溶液液可可发发生生不不同同程程度度的的降降解解，在在有有机机溶溶剂剂中中稳稳定性比在水溶液中好定性比在水溶液中好n n碘分解碘分解n n加硫酸微加硫酸微加硫酸微加硫酸微热热热热、分解、氧化、分解、氧化、分解、氧化、分解、氧化产产产产生紫色的碘蒸气生紫色的碘蒸气生紫色的碘蒸气生紫色的碘蒸气 7373精选精选pptpptn n羰羰基基鉴别鉴别反反应应加加加加2,4-2,4-二二二二硝硝硝硝基基基基苯苯苯苯肼肼肼肼成成成成黄黄黄黄色色色色的的的的胺胺胺胺碘碘碘碘酮酮酮酮2 2，4-4-二二二二硝硝硝硝基基基基苯苯苯苯腙腙腙腙沉淀沉淀沉淀沉淀7474精选精选pptppt吸收与代吸收与代谢谢特点特点n n口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效口服吸收慢，一周左右才起效n n半衰期半衰期半衰期半衰期长长长长达达达达9.33449.3344天天天天n n分布广泛，可蓄分布广泛，可蓄分布广泛，可蓄分布广泛，可蓄积积积积在多种器官和在多种器官和在多种器官和在多种器官和组织组织组织组织内内内内n n主主主主要要要要代代代代谢谢谢谢物物物物为为为为氮氮氮氮上上上上去去去去乙乙乙乙基基基基产产产产物物物物，该该该该代代代代谢谢谢谢物物物物亦亦亦亦具具具具有有有有相相相相似似似似药药药药理活性。理活性。理活性。理活性。（DeethylamiodaroneDeethylamiodarone）。）。）。）。7575精选精选pptppt临临床用途及主要副作用床用途及主要副作用n n广广谱谱抗抗心心律律失失常常药药，用用于于其其它它药药物物无无效效的的严严重心律失常。重心律失常。n n久久用用可可引引起起皮皮肤肤色色素素沉沉淀淀、甲甲状状腺腺功功能能紊紊乱等副作用。乱等副作用。7676精选精选pptppt抗心率失常抗心率失常药药的分的分类类n nvaughan williams 对对抗心律失常抗心律失常药药的分的分类类I I类类：钠钠通道阻滞通道阻滞剂剂，I Ia a，I Ib b，I Ic cIIII类类：-受体拮抗受体拮抗剂剂IIIIII类类：延：延长动长动作作电电位位时时程程药药物物IVIV类类：钙钙拮抗拮抗剂剂7777精选精选pptpptn 钠钠通道阻断通道阻断剂剂n 钾钾通道阻断通道阻断剂剂n 钙钙通道阻断通道阻断剂剂作用于离子通道的作用于离子通道的药药物物7878精选精选pptppt学学习习要求要求n n重点重点药药物：硫酸奎尼丁，物：硫酸奎尼丁，盐盐酸胺碘酸胺碘酮酮n n各各类钠类钠通道阻滞通道阻滞剂剂的的结结构特点及作用特点构特点及作用特点7979精选精选pptppt第四第四节节 血管血管紧张紧张素素转转化化酶酶抑制抑制剂剂与血管与血管紧张紧张素素IIII受体拮抗受体拮抗剂剂Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI)And And Angiotensin II(Ang II)Receptor AntagonistsAngiotensin II(Ang II)Receptor Antagonists 8080精选精选pptppt调调控血控血压压的两大系的两大系统统n肾肾素素-血管血管紧张紧张素素-醛醛固固酮酮系系统统n交感神交感神经经系系统统8181精选精选pptppt抗高血抗高血压药压药物的作用部位和机理物的作用部位和机理紧张紧张脑脑神神经节经节肾脏肾脏心心输输出量增加出量增加血流量增加血流量增加血管收血管收缩缩肾肾素素血管血管紧张紧张素素I血管血管紧张紧张素素II醛醛固固酮酮增大血容增大血容积积高血高血压压外周阻力增加外周阻力增加8282精选精选pptppt血管血管紧张紧张素素转转化化酶酶（ACEACE）n n促促进缓进缓激激肽肽降解降解n n促促进进AngAng酶酶解解 为为AngAng肝脏分泌453个氨基酸十肽八肽8383精选精选pptppt血管血管紧张紧张素素II(Ang)(Ang)及其生理作用及其生理作用n n8 8 8 8肽肽肽肽化合物：天化合物：天化合物：天化合物：天-精精精精-缬缬缬缬-酪酪酪酪-异异异异-组组组组-脯脯脯脯-苯苯苯苯n n强强强强烈收烈收烈收烈收缩缩缩缩外周小外周小外周小外周小动动动动脉脉脉脉n n促促促促进肾进肾进肾进肾上腺皮上腺皮上腺皮上腺皮质质质质分泌分泌分泌分泌醛醛醛醛固固固固酮酮酮酮增大血容量增大血容量增大血容量增大血容量n n升升升升压压压压作用很作用很作用很作用很强强强强 n n升升升升压压压压效力比效力比效力比效力比NANANANA强强强强4040404050505050倍倍倍倍 n n在在在在10101010-7-7-7-7的稀的稀的稀的稀释释释释液中仍有收液中仍有收液中仍有收液中仍有收缩缩缩缩血管作用血管作用血管作用血管作用8484精选精选pptppt一、血管一、血管紧张紧张素素转转化化酶酶抑制抑制剂剂代表代表药药：卡托普利：卡托普利n发现过发现过程程n化学命名化学命名n理化性理化性质质n合成路合成路线线n同同类药类药物物8585精选精选pptppt卡托普利的卡托普利的发现发现n n19711971年从巴西毒蛇的蛇毒年从巴西毒蛇的蛇毒n n分离分离分离分离纯纯纯纯化出九化出九化出九化出九肽肽肽肽替普替普替普替普罗肽罗肽罗肽罗肽n n(Teprotide(Teprotide(Teprotide(Teprotide，SQ 20881)SQ 20881)SQ 20881)SQ 20881)n n 谷谷谷谷-色色色色-脯脯脯脯-精精精精-脯脯脯脯-谷谷谷谷-亮亮亮亮-脯脯脯脯-脯脯脯脯 n n可抑制可抑制可抑制可抑制ACE ACE ACE ACE n n替普替普替普替普罗肽罗肽罗肽罗肽口服无效口服无效口服无效口服无效8686精选精选pptppt有抑有抑酶酶活性的多活性的多肽类肽类似物中似物中C末端的末端的二二肽结肽结构特点构特点n n谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯n n 亮亮-脯脯-脯脯n n 色色-丙丙-脯脯n n 苯丙苯丙-丙丙-脯脯n n 8787精选精选pptppt受受羧肽羧肽酶酶抑制抑制剂剂研究启研究启发发19731973底，底，发发表表羧肽羧肽酶酶抑制抑制剂剂研究研究结结果果n n活性中心含有活性中心含有活性中心含有活性中心含有ZnZnZnZn2+2+2+2+，附近有一正附近有一正附近有一正附近有一正电电电电荷荷荷荷n n将多将多将多将多肽链肽链肽链肽链的的的的C-C-端氨端氨端氨端氨基酸水解切去基酸水解切去基酸水解切去基酸水解切去 n nL-L-苄苄苄苄基琥珀酸基琥珀酸基琥珀酸基琥珀酸为为为为酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂8888精选精选pptppt合成琥珀合成琥珀酰酰脯氨酸脯氨酸n n对对ACE有特异性抑制作用有特异性抑制作用n n作用很弱作用很弱8989精选精选pptppt研究琥珀研究琥珀酰酰脯氨酸构效关系脯氨酸构效关系n n合成其系列衍生物合成其系列衍生物n n高抑高抑酶酶活性的都是模活性的都是模拟拟C C末端二末端二肽结肽结构构n nD-D-甲基琥珀甲基琥珀酰酰脯氨酸活性增脯氨酸活性增强强了了15-2015-20倍倍9090精选精选pptppt底底/产产物与物与ACEACE假想的假想的结合方式合方式9191精选精选pptppt进进一步一步结结构改造构改造-巯巯基的引入基的引入n n该该酶酶有有ZnZn2+2+n n用用对对ZnZn2+2+亲亲和力更大的和力更大的-SH-SH取代取代-COOH-COOH n n巯巯基基烷酰烷酰基脯氨酸抑基脯氨酸抑酶酶活性增大活性增大10001000倍倍n nD-3-D-3-巯巯基基-2-2-甲基丙甲基丙酰酰-L-L-脯氨酸（卡托普利）脯氨酸（卡托普利）n n活性超活性超活性超活性超过过过过替普替普替普替普罗肽罗肽罗肽罗肽 9292精选精选pptppt卡托普利卡托普利 Captopriln n开博通开博通n n巯巯甲丙脯酸甲丙脯酸9393精选精选pptppt化学名化学名n n1-1-（2S2S）-2-2-甲基甲基甲基甲基-3-3-巯巯巯巯基基基基-1-1-氧代丙基氧代丙基氧代丙基氧代丙基-L-L-脯氨酸脯氨酸脯氨酸脯氨酸9494精选精选pptppt与与ACEACE相互作用相互作用羧羧基阳离子基阳离子对结对结合合酶酶起重要作用起重要作用吡咯吡咯环环与与S2结结合合2-甲基丙甲基丙酰酰基与基与S1结结合。合。巯巯基与基与Zn2+结结合合酰酰胺的胺的羰羰基基则则可和受体形成可和受体形成氢键氢键9595精选精选pptppt理化性理化性质质n n为为 手手 性性 药药 物物，有有 旋旋 光光 性性。25D-25D-127.8127.8（无水乙醇）（无水乙醇）n n具具有有酸酸性性。其其羧羧酸酸pKapKa1 13.73.7，巯巯基基pKapKa2 29.89.8，巯巯基基酸酸性性不不能能通通过过经经典典的的方方法法测测示示，而而是是通通过过不不同同pHpH值值时时，巯巯基基紫紫外外吸吸收收向向高高波波长长移移动值动值来确定的来确定的9696精选精选pptppt化学化学稳稳定性定性n n结结晶固体晶固体稳稳稳稳定性高定性高定性高定性高n n在在在在5555、33333333、50505050下下下下贮贮贮贮存存存存6 6 6 6个个个个月月月月或或或或暴暴暴暴露露露露在在在在光光光光照照照照下下下下30303030天，未天，未天，未天，未发现发现发现发现有有有有显显显显著分解著分解著分解著分解n n水水溶溶液液则则发发生生氧氧化化反反应应,通通过过巯巯基基双双分分子子键键合合成成为为二硫化物二硫化物n n在在强强烈条件下，烈条件下，酰酰胺也可水解胺也可水解n n氧化受氧化受氧化受氧化受pHpHpHpH值值值值、金属离子、本身、金属离子、本身、金属离子、本身、金属离子、本身浓浓浓浓度的影响度的影响度的影响度的影响n n当当当当pHpHpHpH3.53.53.53.5、浓浓浓浓度度度度较较较较高高高高时时时时，其水溶液，其水溶液，其水溶液，其水溶液较为稳较为稳较为稳较为稳定定定定n n过过过过渡渡渡渡金金金金属属属属离离离离子子子子如如如如铜铜铜铜、铁铁铁铁离离离离子子子子的的的的催催催催化化化化作作作作用用用用很很很很强强强强，1ppm1ppm1ppm1ppm的的的的CuCuCuCu2+2+2+2+就会就会就会就会产产产产生生生生这这这这种催化作用种催化作用种催化作用种催化作用9797精选精选pptppt体内代体内代谢谢n n口服后口服后约约5050以原型以原型药经肾药经肾排出排出n n代代谢谢失活失活 小部分在肝小部分在肝进进行甲基化行甲基化 大部分在血中氧化大部分在血中氧化为为二硫化物二硫化物n n次二硫化物可在次二硫化物可在组织组织中再中再还还原原为为活性状活性状态态 在在肾肾、肺血管等部位抑制局部、肺血管等部位抑制局部ACEACE，这这可解可解释释肾肾、肺中的、肺中的ACEACE受卡托普利抑制受卡托普利抑制时间远时间远比血比血浆浆中中长长的的现现象，也可解象，也可解释释其降其降压时间远较压时间远较其血其血浆浆半衰期半衰期长长的原因的原因9898精选精选pptppt临临床用途及不良反床用途及不良反应应n n第一个口服有效的第一个口服有效的ACEI,1981ACEI,1981年在美国上市年在美国上市n n用于高血用于高血压压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等不全等n n-SH-SH引起的不良反引起的不良反应应 用用用用药药药药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒后有干咳、皮疹、嗜酸性粒后有干咳、皮疹、嗜酸性粒后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细细细细胞增高胞增高胞增高胞增高 味味味味觉丧觉丧觉丧觉丧失、蛋白尿的副作失、蛋白尿的副作失、蛋白尿的副作失、蛋白尿的副作用用9999精选精选pptppt合成合成100100精选精选pptppt同同类药类药物依那普利物依那普利Enalapriln n用用-羧羧基苯丙胺代替基苯丙胺代替巯巯基基n n引入第二个引入第二个羧羧基后再制成基后再制成单单乙乙酯酯，改善吸收，改善吸收，可可进进入中枢入中枢n n成成为为前前药药，为长为长效抗高血效抗高血压药压药n n药药用用为为其其马马来酸来酸盐盐，8484年在美国上市年在美国上市马来酸依那普利101101精选精选pptppt同同类药类药物福辛普利物福辛普利FosinprilFosinpriln n引入次引入次膦膦酸基，也能与酸基，也能与ACEACE的的ZnZn+结结合合 n n体内可体内可经经肝或肝或肾肾所所谓谓双通道代双通道代谢谢而排泄而排泄 102102精选精选pptppt二、血管二、血管紧张紧张素素IIII受体拮抗受体拮抗剂剂n n氯氯沙坦沙坦 Losartan Losartan103103精选精选pptppt发现发现n n1970s1970s初得到初得到 沙拉新（沙拉新（8 8肽肽）n n对对对对受体受体受体受体选择选择选择选择性差性差性差性差n n有部分激有部分激有部分激有部分激动动动动作用作用作用作用n n未能用于未能用于临临床床 天天-精精-缬缬-酪酪-异异-组组-脯脯-苯苯Sar-精精-缬缬-酪酪-缬缬-组组-脯脯-丙丙SaralasinAng104104精选精选pptpptn n19761976发现发现1-1-苄苄基咪基咪唑唑-5-5-乙酸衍生物乙酸衍生物n n在体外能拮抗血管在体外能拮抗血管紧张紧张素素IIII的受体的受体 n n作用很弱作用很弱作用很弱作用很弱n n有有有有较较较较好的好的好的好的选择选择选择选择性性性性 105105精选精选pptpptn n88888888年年年年WongWongWongWong首先首先首先首先发现经发现经发现经发现经上述先上述先上述先上述先导结导结导结导结构改造而成的构改造而成的构改造而成的构改造而成的联联联联苯苯苯苯四四四四唑类唑类唑类唑类化合物，能特异性地阻断化合物，能特异性地阻断化合物，能特异性地阻断化合物，能特异性地阻断ATATATAT1 1 1 1受体受体受体受体n n合成系列合成系列合成系列合成系列该类该类该类该类化合物供化合物供化合物供化合物供筛选筛选筛选筛选n n找到可口服找到可口服找到可口服找到可口服选择选择选择选择性高的性高的性高的性高的氯氯氯氯沙坦沙坦沙坦沙坦n n氯氯氯氯沙坦沙坦沙坦沙坦钾钾钾钾95959595年首次在美国上市年首次在美国上市年首次在美国上市年首次在美国上市106106精选精选pptppt洛沙坦洛沙坦结结构特征构特征107107精选精选pptppt化学名化学名n n2-2-丁丁基基-4-4-氯氯-1